二維混合機清潔驗證方案

1、范文范例指導參考EYH-1500 混合機清潔驗證方案文件編號 ：JB-YZ-078-A方案制定部門簽名日期方案審核部門簽名日期方案批準批準人批準日期word 資料 整理分享煙臺中洲制藥有限公司GMP文件煙臺中洲制藥有限公司EYH-1500 混合機清潔驗證方案目錄1.概述2.驗證目的3.驗證范圍4.驗證小組成員組成及職責5.風險分析6. 驗證內容6.1總混系統(tǒng)清潔驗證程序的確認6.2清潔方法6.3確定設備最難清潔部位6.4 原理7 取樣條件及方法8 分析方法9 接受標準10. 時間進度11. 驗證項目及評價2/21煙臺中洲制藥有限公司GMP文件12 再驗證周期 ：3/21煙臺中洲制藥有限公司GM

2、P文件1、概述：1.1 生產廠家 ：常州市創(chuàng)干微波干燥設備有限公司1.2 型號 ： EYH-15001.3 出廠編號 ：1.4 安裝位置 ：制劑車間總混間1.5 主要參數 ：料筒容積1500L 最大裝料容積750L 轉動數 8.3rpm搖動數 4.7spm 電機總功率4.4kw 外形尺寸 3800*1880*2270總重量 1900kg設備內表面積：直徑 1000mm 、長 1500mm 、進口直徑400mm 、斜長 600mm設備內表面積 =7.35 2、驗證目的 ：通過實驗結果證明所制定的清潔程序能使設備的清潔效果達到潔凈要求，避免產品被殘留物料和微生物污染。二維運動混合機清潔規(guī)程文件編號

3、 GB-WS-085-A3 驗證范圍 ：3.1 EYH-1500型總混機3.2 驗證清洗好后，最長停運時間分別于第3 ， 7 ， 9 天取樣進行微生物檢測。4. 驗證小組成員組成及職責4/21煙臺中洲制藥有限公司GMP文件成員姓名職務職責負責本次驗證工作的組織落實。組長趙偉質管部負責驗證方案的起草及驗證報告起草。成員崔建英質檢主任負責對驗證過程的檢驗 、測試及結果報告 。成員鄭凱元質量管理員負責對驗證全過程實行監(jiān)控及取樣。成員邱美霞質量管理員負責對驗證全過程實行監(jiān)控及取樣。成員程曉霞車間主任負責本次驗證方案的具體實施。成員楊忠利車間工藝員負責實施設備清潔 。5 風險分析5.1 質量風險評估的目

4、的2010 版 GMP 第七章 “確認與驗證 ”的第一百四十三條規(guī)定：“清潔方法應經過驗證，證實其清潔的效果 ，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應綜合考慮設備使用情況，所使用的清潔劑和消毒劑 ，取樣方法和位置，殘留物的性質和限度，殘留物檢驗方法”本報告的目的，就是運用風險管理的工具，全面評估公司心車間的清潔驗證，通過質量風險管理方法評估后確認清潔驗證中的風險及相應CAPA 措施 ，以確保經過清潔驗證證明的清潔方法具有有效性，能夠保證不會產生污染與交叉污染。5.2 范圍評估包括生產系統(tǒng)需要清潔所涉及的工藝設備及管道，物料 ，控制系統(tǒng) ，關鍵設施 ，環(huán)境控制和人員操作。據此，范圍主要是 ：

5、83;生產系統(tǒng)需要清潔的所有工藝設備及管道。·物料 ：包括活性成分，中間體 ，試劑，輔料 ，清潔劑等 。·清潔操作時相關的控制系統(tǒng)，關鍵設施 ，環(huán)境控制 ：其他輔助設備，公用工程系統(tǒng) （如空調 ，5/21煙臺中洲制藥有限公司GMP文件制水 ，壓縮空氣 ，純蒸汽系統(tǒng) ）等。·該崗位操作人員的規(guī)范操作及培訓。5.3 評估方法進行風險評估所用的方法遵循FMEA 技術 （失效模式與影響分析 ）， 其中 FMEA 技術包括以下幾點 。5.3.1風險確認 ：可能影響產品質量 、產量 、工藝操作或數據完整性的風險。5.3.2風險判定 ：包括評估先前確認風險的后果，其基礎建立在嚴

6、重程度、可能性及可探測性上。5.3.3判定標準 ：根據醫(yī)藥生產的特點和便于確切的評定等級，本次評估將嚴重程度、發(fā)生的可能性和可探測性的評定等級均分為三級。5.3.3.1 嚴重程度的評定等級表（ S）分值嚴重程度等級由于清潔不徹底導致發(fā)生輕微污染及交叉污染，但對產品質量影響不1明顯，可以忽略 。低由于清潔不徹底導致發(fā)生輕微污染及交叉污染，但可能使產品質量受2到一定影響 ，導致患者由于成品質量缺陷或藥品不良反應以及副作用中而感到不滿意 。由于清潔不徹底導致發(fā)生嚴重污染及交叉污染，影響藥品質量問題而3使患者健康受到損害 ，甚至可能導致死亡 。高發(fā)生的可能性的評定等級表（P）分值發(fā)生的可能性1 發(fā)生可

7、能性極低 ，如：標準設備進行的自動化操作失敗。2偶爾發(fā)生 ，如：簡單手工操作中因習慣造成的人為失誤。3極易發(fā)生 ，如：復雜手工操作中的人為失誤 。等級低中高6/21煙臺中洲制藥有限公司GMP文件5.3.3.3 可探測性的評定等級表 （ D）分值發(fā)生的可能性等級1潛在的缺陷在抵達下一個過程前肯定可以被發(fā)現或被防止低2潛在缺陷在抵達下一個過程前可能由過程控制發(fā)現或防止中3潛在缺陷在抵達下一個過程前被發(fā)現的可能性非常小高風險優(yōu)先數量等級判定RPN 是事件發(fā)生的可能性、嚴重程度和可探測性三者乘積，用來衡量可能的工藝缺陷，以便采取可能的預防措施。RPN = Severity(嚴重程度 )×Po

8、ssibility( 發(fā)生的可能性)×Detection( 可探測性 )RPN（ max ） =27 ，RPN（中） =8 ；根據 R 值及出現的概率，可規(guī)定RPN 8 時為低風險 ，可改進 ； 8RPN12 時為中風險 ，可在一定時期內采取CAPA； 12 時為高風險 。風險優(yōu)先數量等級評定表測量范圍RPN：風險優(yōu)先數量等級判定 8低嚴重性 ×發(fā)生的可能性 ×可探測性8 RPN12中 12高對影響清潔驗證效果的工藝參數FMEA 分析評估見下表 。清潔和清潔驗證風險評估表序項可能導致的后果SPDRPN 值風險潛在的失效模式現有的控制措施號目等級操作人員未經培訓或培

9、訓清潔效果達不到要加強操作人員的3216低不到位 。求，造成污染或交培訓和考核，實人操作人員不按 SOP清叉污染 。行現場監(jiān)督檢13216低員潔。查。取樣人員不按 SOP取驗證結果不能真實2214低樣。反映按清潔 SOP 執(zhí)7/21煙臺中洲制藥有限公司GMP文件234檢驗人員不按SOP檢驗。設備選型不合適，結構復雜，死角多 。設接觸輔料的設備表面不光備滑，有吸附性 ，材質不符合要求 。活性成分難清潔。輔料難清潔物料清潔劑選用不合適設備清潔后存放時間太長。清潔部件拆卸不規(guī)范。方設備清潔后未干燥法與標行后的清潔效果 。2214低不易清潔 、清潔效前期介入了設備3216低果達不到要求，造選型工作 ，

10、做好成污染或交叉污設備與確認 。染。3216低殘留超標 ，微生物 3126低無污染。3126低無1 、清潔效果差 ，清潔 SOP 中規(guī)定不能有效清潔，殘了用工藝用水做留超標 。2、清潔清潔劑 。3139低劑殘留超標； 3 、清潔劑殘留無法檢測。二次污染 ，微生物清潔后在規(guī)定時超標。22312高間內使用 ，超出清潔有效期的則重新清潔 。不能確保清潔效果SOP 中規(guī)定設備32212低清潔時的拆卸要求。微生物限度超標 。SOP 中規(guī)定設備2214低清潔后 ，用潔凈壓縮空氣吹干 。1、不能有效清1、根據設備的準潔；結構特點選擇適2、不符合 GMP 要宜的清潔工具 ；清潔工具選擇不合適求，造成二次污32

11、212低2、使用材質符染。合 GMP 要求，清潔干凈的清潔工具。供試品未能代表取驗證現行的取樣取樣方法未經驗證 。樣部位所有殘留33327高方法。物，驗證結果不能8/21煙臺中洲制藥有限公司GMP文件真實反映按清潔SOP 執(zhí)行后的清潔效果。目測無殘留，但實殘留物檢驗方法及合格標際設備表面仍然有準不合理 。一定殘留物 。檢驗結果合格，但實際殘留超標；或微生物檢驗方法不合理。非人為因素造成的檢驗結果不合格，而實際合格 。空氣潔凈度不合格，微生物污染 。空調、空壓、純化水系統(tǒng)環(huán)5 未經驗證 ，日常監(jiān)控不到境位。設計合理的檢測2228低方法 ，制定合理的合格標準 。設計合理的微生物檢驗方法 。3332

12、7高1、對空調、空壓、純化水系統(tǒng)2 124已經驗證合格 ；低2、加強對以上系統(tǒng)的日常監(jiān)控。5.4 本次風險評估結論綜上所述影響清潔驗證的主要風險點存在于原輔料和方法標準兩方面，故在清潔驗證中將這兩方面作為驗證內容進行驗證。主要針對清潔效果，清潔有效期 ，加強人員培訓， 取樣方法 ，微生物檢驗這五方面進行驗證。6. 驗證內容總混系統(tǒng)清潔驗證程序的確認.驗證清洗好后，最長停運時間分別于第3， 7， 9 天取樣進行微生物檢測。選擇參照產品: 該總混機所用產品中，葉酸片產量最大，產品有效成分葉酸，含有一定的有色成分 。 所以選取葉酸為驗證品種（葉酸是B 族維生素的一種。微溶于水 ，對熱、光線 、酸性溶

13、液均不穩(wěn)定，）9/21煙臺中洲制藥有限公司GMP文件6.1.4 清潔程序 ：由里及外 ，自上而下 。6.2 清潔方法參見相應設備清潔標準操作規(guī)程。二維運動混合機清潔規(guī)程 文件編號 GB-WS-085-A6.3 確定設備最難清潔部位根據二維運動混合機形狀，確定最難清洗部位為直筒與斜筒交界處每個肩部取2點，共4 點。6.4 原理該驗證方法選擇最不利清潔情形，即最差條件 ，首先從考慮活性成分的無顯著影響值入手，計算最大允許殘留物濃度限度。然后對沖洗水樣及取樣棉簽樣品進行化學檢驗，對棉簽取樣樣品進行化學檢驗，將所得結果與可接受限度比較，若低于殘留物濃度限度，則可證實清洗程序的有效性和穩(wěn)定性。根據國外對

14、殘留物濃度限度規(guī)定為10mg/kg。從殘留物濃度限度可推導出設備內表面的單位面積殘留物限度（表面殘留物限度 ）， 單位為mg/cm 2。 計算前需假設殘留物均勻分布在設備內表面上 ，在下批生產時全部溶解在產品中。設下批產品的生產批量為B（ kg ）（葉酸片批量 288kg 每克含有效活性物質為 3.4mg ），因殘留物濃度為 10mg/kg則殘留物總量為Bkg ×10mg/kg=10Bmg 計算所得殘留總量為 2880mg單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以設備總內表面積設設備總內表面積為SA（cm 2）（設備總內表面積為 7.35 ）則表面殘留物限度L 為 10B/S A (mg/

15、 cm2)計算所得 0.03918 mg/ cm 2最大允許殘留每百平方厘米不得過3.918mg7 取樣條件及方法7.1 清洗設備及驗證取樣都必需在D 級的環(huán)境下進行。7.2 最終淋洗水取樣100ml 以電導率檢測。7.3 化學殘留取樣：用鑷子取棉簽在0.5% 的氨溶液25ml 中濕潤 ，擦拭設備內表面，每個棉簽取樣面積為25cm 2 ，共取 100cm 2 。將取樣后12 個棉簽放入25ml 氨溶液中用超聲波洗滌20 分鐘。7.4 微生物棉簽擦試法取樣：用鑷子取4 個棉簽在無菌生理鹽水中濕潤，擦拭設備內表面10/21煙臺中洲制藥有限公司GMP文件位置 ，每個棉簽取樣面積為25cm 2 ，共取

16、 100cm 2。 將取樣后4 個棉簽放入100ml 生理鹽水 。7.5 棉簽取樣驗證：假設表面有最大殘留約4mg/100 cm2 （一般取最大殘留的5 倍做驗證 ）取葉酸制成2mg/ml的溶液 100ml ，待測溶液 。涂抹平整光潔304L 不銹鋼板 ，涂抹面積100cm 2 ，涂抹 10ml ，涂抹 3 處，吹干 ，取25ml 0.5% 的氨溶液 ，待用 ，棉簽用此溶劑潤濕，擦拭 ，迅速放入100ml 的純化水中 ，超聲 20分鐘使溶解 ，濾過即得要求 ：回收率不低于50% ，吸光度應大于等于與對照溶液1mg/ml的溶液的吸光度用紫外分光光度計測量，以 1mg/ml的溶液為對照 ， 3 次

17、吸光度的值應大于對照溶液。對照溶液樣1樣2樣3吸光度8分析方法8.1 淋洗水化學檢驗采用紫外分光光度法分析，以純化水作為沖洗液和空白對照液。按2015 版中國藥典四部0401 紫外分光光度法中的對照品比較法進行檢測。8.2 棉簽法取樣 ：化學殘留檢測，按 2015 版中國藥典四部0401 紫外分光光度法中的對照品比較法進行檢測。8.3 棉簽法取樣 ：微生物限度檢測8.4 取樣 ： 化學取樣 ：最終淋洗水取樣100ml 化學殘留取樣：干燥后 ，用鑷子取棉簽0.5% 的氨溶液中濕潤，擦拭設備內表面，每 3個棉簽取樣面積為25cm 2，共取 100cm 2。 將取樣后12 個棉簽放入100ml 純化

18、水中用超聲波洗滌 20 分鐘。 微生物取樣 ：干燥后 ，取樣工具及溶劑 ：無菌藥簽 、鑷子 、無菌取樣瓶 ；無菌生理鹽水、用滅菌棉簽蘸少許無菌生理鹽水擦拭出料口，先縱向移動 ，翻轉棉簽后橫向移動，可采用之字形迂回擦拭（見圖1），擦拭面積為100 cm 2（ 25 cm 2/ 棉簽 ）， 將擦拭后的棉簽放入11/21煙臺中洲制藥有限公司GMP文件100ml 無菌生理鹽水中，振搖 1min 靜置 10min 后作為供試液 。圖 1：擦拭取樣示意圖 另取未取樣的棉簽為空白對照。8.5 取樣時間8.5.1化學取樣時間為清潔結束最后一次淋洗水取樣。8.5.2化學殘留取樣為設備干燥后取樣。8.5.3微生物

19、取樣為設備干燥后，第一次取樣 ，最后一批分別于第3， 7， 9 天分別取樣9 接受標準9.1 化學取樣可接受標準9.1.1生產結束后 ，按規(guī)定的清潔程序清洗設備，目檢無可見殘留物或殘留氣味。9.1.2最終淋洗水取樣 100ml ，與淋洗水對比測電導率一致 （±10% ）合格9.1.3最難清洗部位棉簽取樣， 清洗后 ，每個取樣棉簽最大允許殘留量，即單位為 g/cm2，計算方法如下：根據國外對殘留物濃度限度規(guī)定為10mg/kg。從殘留物濃度限度可推導出設備內表面的單位面積殘留物限度（表面殘留物限度）， 單位為 g/cm2。計算前需假設殘留物均勻分布在設備內表面上 ，在下批生產時全部溶解在

20、產品中。設下批產品的生產批量為B（ kg ）（葉酸片批量288kg 每克含有效活性物質為3.4mg ），因殘留物濃度為10mg/kg則殘留物總量為Bkg ×10mg/kg=10Bmg計算所得殘留總量為2880mg單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以設備總內表面積設設備總內表面積為SA（cm 2）（設備總內表面積為7.35 ）12/21煙臺中洲制藥有限公司GMP文件則表面殘留物限度L 為 10B/S A (mg/ cm 2)計算所得0.03918 mg/ cm2則 100 cm 2 取樣所得以回收率50% 計算為 1.959mg用 0.01mg/ml的葉酸溶液為對照，用紫外分光光度法檢

21、測3 批殘留取樣的吸光度應少于對照溶液對照溶液160541160542160601吸光度9.2 微生物擦試法取樣：棉簽擦試法棉簽最大允許微生物指標為50CFU/ 棉簽 。10. 時間進度根據生產計劃安排，這些設備也依計劃清洗，三次取樣時間如下：生產時間生產品種生產批量取樣時間檢驗結果驗證報告 （評價 ）評價人日期年月日13/21煙臺中洲制藥有限公司GMP文件11. 驗證項目及評價 （見附表 ）12 再驗證周期 ：12.1. 更換關鍵部件或大修后應重新進行驗證。12.2. 當產品 、設備 、清潔條件發(fā)生變更，且有可能影響清潔效果時，應重新進行驗證。13.附件化學檢測表1產品名稱葉酸片取樣日期產品

22、批號160541報告日期檢驗依據2015 版中國藥典項目檢驗方法取樣點編號標準檢驗結果1目檢目測、鼻嗅2無可見殘留物及殘留氣味34紫外分光光度法與純化水吸對照化淋洗水檢測學光度一致（±10%）樣品檢對照測與 0.01mg/ml 的葉酸溶化學殘留樣品液為對照結論質管部長復核人檢驗人14/21煙臺中洲制藥有限公司GMP文件化學檢測表2產品名稱葉酸片取樣日期產品批號160541報告日期檢驗依據2015 版中國藥典項目檢驗方法取樣點編號標準檢驗結果1目檢目測、鼻嗅2無可見殘留物及殘留氣味34紫外分光光度法與純化水吸對照化淋洗水檢測學光度一致（±10%）樣品檢對照測與 0.01mg/

23、ml 的葉酸溶化學殘留樣品液為對照結論質管部長復核人檢驗人15/21煙臺中洲制藥有限公司GMP文件化學檢測表3產品名稱葉酸片取樣日期產品批號160541報告日期檢驗依據2015 版中國藥典項目檢驗方法取樣點編號標準檢驗結果1目檢目測、鼻嗅2無可見殘留物及殘留氣味34紫外分光光度法與純化水吸對照化淋洗水檢測學光度一致（±10%）樣品檢對照測與 0.01mg/ml 的葉酸溶化學殘留液為對照樣品結論質管部長復核人檢驗人16/21煙臺中洲制藥有限公司GMP文件微生物檢測表1產品名稱取樣日期產品批號報告日期檢驗依據2015 版中國藥典項目取樣時間取樣點編號標準檢驗結果結論微生物第一天150CFU/ 棉簽 。月日檢測2結論質管部長復核人檢驗人17/21煙臺中洲制藥有限公司GMP文件微生物檢測表2產品名稱取樣日期產品