直徑小于10mm的GGO診斷與治療進(jìn)展

1、? 綜述 ?直徑小于10m的GG診斷與治療進(jìn)展于冬怡 陳曉峰GG發(fā)病情況與診療意義肺癌是最常見勺惡性腫瘤，自 2004年我國已經(jīng)成為世界第一肺癌大國1 ，自1 988年至2005年，我國肺癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢, 年平均增長 1.63%, 但年齡調(diào)整后每年降低0.55%2 ，研究表明今后 20年內(nèi)我國肺癌發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)還將持續(xù)上升，發(fā)病數(shù)超過死亡數(shù)3 。對于大多數(shù)肺癌患者由于缺乏早期癥狀以及健康意識(shí)，就診時(shí)已屬于中晚期，失去了手 術(shù)機(jī)會(huì)，術(shù)后總體五年生存率只有15%4 。但隨著人們生活水平勺提高，人們勺健康意識(shí)也逐漸提高，同時(shí)胸部CT特別是胸部薄層高分辨率 CT勺廣泛應(yīng)用，使得越來越多早期肺

2、癌被篩 查出來，其中不乏很多10mn以下的微小病灶或磨玻璃樣病灶(ground-glass opacity , GGO。所謂磨玻璃病灶指計(jì)算機(jī)斷層掃描( computered tomography, CT )圖像上表現(xiàn)為密度 輕度增加， 呈局灶性云霧狀密度陰影， 其內(nèi)勺支氣管及血管紋理仍可顯示。 臨床上我們將肺 磨玻璃樣病灶分為兩類，一類為單純磨玻璃樣病灶( pure ground-glass opacity ， pGGO)， 一類為混合性磨玻璃樣病灶( mixed ground-glass opacity , mGGO。有報(bào)道稱，對于以 GGO 為表現(xiàn)的肺部結(jié)節(jié)，惡性率(34%高于實(shí)性結(jié)節(jié)(

3、7%，混合型GGQ部分實(shí)性結(jié)節(jié))和單 純GG(的 (非實(shí)性結(jié)節(jié))惡性率分別為 64強(qiáng)口 18%5。同時(shí)，以GG為表現(xiàn)的早期肺癌術(shù)后五年 生存率達(dá)100%6。高惡變率和早期治療后的高生存率使得GG的診治日益受到廣泛關(guān)注。GG(的診斷方法與發(fā)展方向GG作為一種非特異表現(xiàn)，可以是彌漫性的如非典型肺炎、肺挫傷、肺間質(zhì)纖維化等， 也可以是局限性的， 如局灶性肺出血、 肺曲菌病、 非典型腺瘤樣增生 (atypical adenomotous hyperplasia , AAH和支氣管肺泡癌(bro nchioto-alveolar carci noma , BAC)。pGGO大 多數(shù) 無外侵性生長，其病理

4、類型多為非典型腺瘤樣增生 (atypical adenomotous hyperplasia ， AAH)和支氣管肺泡癌(bronchioto-alveolar carcinoma, BAC),。AAH在 2004年世界衛(wèi)生組織肺癌組織學(xué)分類中被認(rèn)為是肺腺癌的癌前病變， 病理學(xué)表現(xiàn)為單層立方肺泡上皮的灶性輕 至中度非典型增生，病灶通常不超過5mm且無間質(zhì)性炎癥反應(yīng)和纖維化變，BAC勺病理特點(diǎn)是Clara細(xì)胞和n型肺泡細(xì)胞沿著肺泡壁生長，不侵犯肺泡間隔，故BAC是種原位癌，而AAH是BAC勺癌前病變7。mGG病理類型多為腺癌或者 BAC mGG直徑多大于pGGO和pGG相比， mGG惡性程度高，

5、生長速度快，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高。局灶行肺部磨玻璃影(focal grou nd-glass opacity , fGGO)是早期肺癌，尤其是肺泡細(xì)胞癌的表現(xiàn)已基本達(dá)成共識(shí)，是胸外科醫(yī)生研究的重點(diǎn)。對于fGGO勺診斷，特別是直徑<10mm勺GG如何判斷其良惡性一直是胸外科的難題，盡管螺旋CT寸于篩查fGGO勺檢出率很高，但是目前尚無任何明確的術(shù)前診斷良惡性的方法。通常是結(jié)合患者的既往史和影像學(xué)特征進(jìn)行綜合分析。目前廣泛認(rèn)可的肺癌高危因素主要是年 齡>60歲，吸煙 >20支/天、 >30年、戒煙 <10年，既往惡性疾病史等 8 。對于非吸煙人群來說， 二手煙、煤煙、非腫瘤

6、肺部疾病(主要指結(jié)核、肺炎、COPD及腫瘤家族史是主要的危險(xiǎn)因素9。根據(jù)一項(xiàng)長期的隨訪研究顯示，以GG為表現(xiàn)的危險(xiǎn)因素主要為：初始大小>10mm男性、年齡大于65歲、GG含有實(shí)性成分10。有趣的是，我們發(fā)現(xiàn)支氣管肺泡癌常見于不吸煙 女性，且常表現(xiàn)為多發(fā) pGGO日本一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)雌激素水平過高或過低都將增加BACg至腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)，初潮的年齡、絕經(jīng)過早和過晚都具有相關(guān)性 11。而pGG無毛刺和分葉等邊緣 征象、支氣管充氣征、含氣腔隙等其他影像學(xué)特征診斷價(jià)值有限，具備一定經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師在進(jìn)行經(jīng)皮肺穿刺活檢中，效果還是令人滿意的，診斷的準(zhǔn)確率可達(dá)到87.1%（病灶直徑 =10毫米）、90.0%（病

7、灶直徑 10毫米， =20毫米）和100.0%（病變 20毫米）12。目前研究提出 CYFRA21-對于表現(xiàn)為GG（的肺癌具有診斷意義問。有人提出以GG為表現(xiàn)的早期肺癌其CEA 可能升高，其診斷價(jià)值有待進(jìn)一步驗(yàn)證 14。另外，盡管PET已應(yīng)用于肺癌的診斷， 但GG是PET 檢查的盲區(qū)，存在著明顯的假陽性， 對于其良惡性的鑒別價(jià)值有限，定期動(dòng)態(tài)CT觀察有助于鑒別癌性GGO對于急性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的 GGO經(jīng)過2-4周的隨訪后病灶可消散或明顯縮?。?若隨訪觀察過程中GG內(nèi)出現(xiàn)高密度實(shí)性成分，我們認(rèn)為此過程可能或?yàn)槟[瘤侵犯致腫瘤內(nèi) 中心細(xì)胞支架結(jié)構(gòu)破壞、肺泡腔實(shí)變，或?yàn)榘┙Y(jié)節(jié)堆聚致軟組織成分增多，需首先

8、疑診早期肺癌，并進(jìn)行肺癌相關(guān)的化驗(yàn)檢測。目前較為統(tǒng)一的意見是，mGG患者應(yīng)積極接受肺組織活檢，若病灶周圍出現(xiàn)血管聚攏集中，支氣管充氣征消失，含氣腔隙減少，則高度提示惡性可能，應(yīng)爭取利用各種手段獲得病理診斷，進(jìn)行有創(chuàng)診斷包括支氣管鏡組織活檢，經(jīng)胸壁細(xì)針穿刺活檢、胸腔鏡或開胸手術(shù)肺活檢。對pGGQ可定期隨診，隨診時(shí)間 3個(gè)月以上，不能排除肺泡癌或AAH考慮手術(shù)探查。GG的治療及隨訪研究發(fā)現(xiàn)在 MDCT（Multi-detector spiral computed tomography）上表現(xiàn)為 GG的結(jié)節(jié)的平均倍增時(shí)間為 486.4± 368.6天（89.0-1583.0 天），AAHB

9、AC和AC分別是859.2 ± 428.9，421.2 ± 228.4 和202.1 ± 84.3 天，pGG和 mGG的倍增時(shí)間分別為 628.5 ± 404.2 和 276.9 ± 155.9天15。根據(jù)最新的美國胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ ACCP制定的肺部孤立性小結(jié)節(jié)的診療指 南，對臨床上無明顯癥狀、無高危因素的患者，如無明確的良性指證，根據(jù)其結(jié)節(jié)大小，我 們建議：對于小于5mm勺pGGQ不進(jìn)行進(jìn)一步評估；對于大于 5mr的 pGGQ隨訪至少三年，每 年進(jìn)行1次胸部薄層CT僉查。對于實(shí)性成分大于 50%的GGN如果直徑小于8mm于前大約3、 12

10、、24個(gè)月時(shí)進(jìn)行CT僉查，之后CT隨訪1到3年；如果直徑大于8mm建議于3月后復(fù)查CT,之 后進(jìn)一步行PET,非手術(shù)方法活檢或手術(shù)切除16。監(jiān)測中GG中生長出實(shí)行成分的經(jīng)常是惡性 的，需進(jìn)一步評估或考慮手術(shù)切除。雖然pGG惡性程度低、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但因pGG或?yàn)锽A（與AAH!以鑒別、存在高危因素、 隨訪過程中實(shí)性成分增加增大或隨著人們健康意識(shí)的提高強(qiáng)烈要求等原因，基于防止其進(jìn)展為癌的可能的考慮，亦有手術(shù)。對于mGG患者因其多為腺癌或者腺癌合并有肺泡癌成分宜早 期手術(shù)，對于實(shí)性成分少于 50%勺mGGQ少見有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管侵犯，預(yù)后較好，對于實(shí) 性成分超過50%則可能已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管侵犯

11、17。因此，對于表現(xiàn)為fGGQt徑10mm高度懷疑惡性的患者，我們主張?jiān)诒M量獲取病理及影像學(xué)證據(jù)的前提下特別是高齡患者，宜早期手術(shù)切除，對于長期隨訪無法獲得病理的mGG Q手術(shù)更是一種確證手段。通過積極有效的治療，減少進(jìn)入II期可能。隨著VATS勺發(fā)展日益成熟，早期行胸腔鏡手術(shù)探查已成為處理fGGQ勺共識(shí)，輔助小切口或胸腔鏡輔助切口應(yīng)用手術(shù)觸摸病灶位置，文獻(xiàn)中報(bào)道的術(shù)中定位還包括CT引導(dǎo)穿刺留置Hook Wire定位針、亞甲藍(lán)注射、放射性示蹤劑注射、影像輔助導(dǎo)航定位、術(shù)中B超定位和胸內(nèi)超聲定位等。但目前還是以手指探查為主，依靠術(shù)者豐富的經(jīng)驗(yàn)定位。對于經(jīng)驗(yàn)不足者， 術(shù)前CT引導(dǎo)下的鋼絲定位技術(shù)具

12、有較高的準(zhǔn)確率，日本一項(xiàng)研究表明，對于VAT戒開胸手術(shù)中因結(jié)節(jié)太小術(shù)中很難發(fā)現(xiàn)的GG（患者，術(shù)前CT引導(dǎo)下定位+術(shù)中CT引導(dǎo)下注射美蘭或鋼絲引導(dǎo)輔助定位，術(shù)中找不到或遺漏病灶的可能性為05% 18。這尤其對于直徑小于10mr距臟層胸膜超過10mr的肺部小結(jié)節(jié)大有裨益。國內(nèi)有單位報(bào)道應(yīng)用鋼絲定位成功率達(dá)100%9。若能捫及病灶即行胸腔鏡下切除，若術(shù)前評估腔鏡切除困難，則選擇直接開胸手術(shù)。對于10mm以下、侵襲程度較低的pGGO行楔形切除或肺段切除無需淋巴結(jié)清掃是可行的20，且因其術(shù)后5年存活率高，臨床上不采用化療和放療。術(shù)后隨訪以兩年以上21。對于10mn以下mGG。手術(shù)方式存在較大爭議， 盡管

13、許多研究顯示局部切除擁有其可行性， 但因其樣本含量因素以 及病人復(fù)發(fā)時(shí)間可以超過 10年以上等因素，目前尚無統(tǒng)一治療方法。有研究發(fā)現(xiàn)曾患有 BAC 的復(fù)發(fā)患者， 76%-95%復(fù)發(fā)于初始的肺葉，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其他種類的非小細(xì)胞肺癌 20。存在的問題及展望如何第一時(shí)間明確診斷其良惡性，并給與科學(xué)的治療仍舊是未來最重要的課題。對于高風(fēng)險(xiǎn)人群如長期吸煙者應(yīng)定期進(jìn)行低劑量螺旋CT檢查，有助于早期肺癌的發(fā)現(xiàn)， 但吸煙者多發(fā)生鱗癌且常為中心型，篩查陽性率不高同時(shí)值得注意的是，對于以GG為表現(xiàn)的周邊型肺癌以女性、不吸煙者和 BAC占多數(shù)，同樣不可忽略22。對于較小GG手術(shù)切除方式肺段切除能否代替標(biāo)準(zhǔn)肺葉切除的爭議

14、，直徑小于10mmGGO患者行肺段切除和肺葉切除可取得一樣的遠(yuǎn)期生存率且均無復(fù)發(fā)20，但基于樣本含量等因素考慮此爭議一直存在， 目前美國國立癌癥中心對于此項(xiàng)研究的結(jié)果還沒有報(bào)道。日本臨床腫瘤學(xué)組織也在計(jì)劃進(jìn)行一項(xiàng)對于2cm以下早期腺癌局部切除的研究。術(shù)中冰凍技術(shù)日益成熟，其對于 1.11.5cm 的結(jié)節(jié)靈敏度達(dá) 94.1%，但報(bào)道稱其對于 5mm 以下的結(jié)節(jié)的準(zhǔn)確率并不十分令人滿意 23。對于GG表現(xiàn)的早期肺癌患者，淋巴結(jié)的清掃術(shù)后是否輔助治療尚無定論，需要大量樣 本及前瞻性研究作為客觀證據(jù)。盡管目前GG(的認(rèn)識(shí)及診斷有了很大提高，并取得了很大的臨床效果，但因各地技術(shù)水 平、醫(yī)療條件和國民健康

15、意識(shí)的參差， 我們與國際先進(jìn)水平還有一定差距。 因此我們需要深 化醫(yī)療體制改革，提升醫(yī)療人員及國民素質(zhì)， 普及醫(yī)學(xué)知識(shí)， 落實(shí)詢證醫(yī)學(xué)及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)。相 信未來我們對于GG的認(rèn)識(shí)將進(jìn)一步提高，早期肺癌患者的生存率將進(jìn)一步提高。參考文獻(xiàn)1 . 周脈耕， 王曉風(fēng)， 胡建平 ， 李光琳， 陳萬青， 張思維 ， et al. 2004-2005年中國主要惡性腫瘤死亡的地理分布特點(diǎn) J. 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志 . 2010，44(4):303-8.2 . 陳萬青， 張思維， 鄒小農(nóng) . 中國肺癌發(fā)病死亡的估計(jì)和流行趨勢研究 J. 中國肺癌雜志 . 2010，13(5):488-93.3 . 昌盛， 代敏， 任建

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