恩拉霉素市場(chǎng)與技術(shù)發(fā)展?fàn)顩r

1、恩拉霉素市場(chǎng)與技術(shù)發(fā)展?fàn)顩r一、概況恩拉霉素(Enramycin)是由土壤中分離出來的放線菌StreptomycesfungicidiousNO.B5477發(fā)酵產(chǎn)生的一種由不飽和脂肪酸和十幾種氨基酸結(jié)合成的多肽類抗生素。該藥于1966年由日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社研發(fā)，1974年在日本正式注冊(cè)，其后在許多國(guó)家被注冊(cè)和廣泛使用。1993年，我國(guó)農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)該藥在我國(guó)注冊(cè)。2005年，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)與美國(guó)先靈葆雅動(dòng)物保健品有限公司(ScheringPloughAnimalHealthCorp.)開始合作生產(chǎn)恩拉霉素預(yù)混劑。它對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有很強(qiáng)的抑制作用，長(zhǎng)期使用后不易產(chǎn)生抗藥性。它能改變腸道內(nèi)的細(xì)菌群落

2、分布，有利于飼料營(yíng)養(yǎng)成份的消化吸收，促進(jìn)動(dòng)物增重和提高飼料利用率，因此被世界上許多國(guó)家推薦作為抗生素促生長(zhǎng)劑。恩拉霉素不易被吸收，故殘留畜禽體內(nèi)較少。建議肉雞飼料每噸添加1-10克(效價(jià))，仔豬料添加2.5-20克/噸。產(chǎn)蛋期禁用，無停藥期的規(guī)定。恩拉霉素為多肽類抗生素，其抗菌作用機(jī)理是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。恩拉霉素對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有很強(qiáng)的活性，特別是對(duì)腸道內(nèi)的有害梭菌有很強(qiáng)的抑殺作用，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的最小抑菌濃度(MIC)為0.33.12g/ml。恩拉霉素還可通過抑制腸道中有害細(xì)菌的生長(zhǎng)和繁殖來改變腸道內(nèi)的菌群平衡，飼料中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收和利用增加。長(zhǎng)期使用恩拉霉素，細(xì)菌對(duì)其也不易產(chǎn)生耐藥性，恩

3、拉霉素與其他抗生素之間也不產(chǎn)生明顯交叉耐藥二、恩拉霉素的特點(diǎn)2.1 恩拉霉素多由30多個(gè)氨基酸片段組成，不同來源多肽的氨基酸序列具有較強(qiáng)的保守性且具有以下共同特點(diǎn)：N端由堿性氨基酸片段組成；C端均酰胺化；(3)絕大多數(shù)多肽在第2位均為Trp,它對(duì)殺菌活性至關(guān)重要；(4)它們具有較廣的殺菌譜2.2 作用機(jī)制：恩拉霉素的作用機(jī)制與傳統(tǒng)抗生素有很大的不同。目前，關(guān)于恩拉霉素的作用機(jī)制主要包括以下幾種：(1)離子通道的形成；(2)抑制細(xì)胞呼吸；(3)抑制細(xì)胞外膜蛋白的合成；(4)抑制細(xì)胞壁的形成。其中大多數(shù)學(xué)者贊成第1種作用機(jī)制。2.3 離子通道的形成恩拉霉素分子的構(gòu)成氨基酸中大多數(shù)為帶正電荷的氨基酸

4、，分子通過正電荷與細(xì)菌胞漿磷脂分子上的負(fù)電荷形成靜電吸附而結(jié)合在脂質(zhì)膜上，繼之，恩拉霉素分子中的疏水端借助分子鏈的柔性插入到質(zhì)膜中，進(jìn)而牽引整個(gè)分子進(jìn)人質(zhì)膜，擾亂質(zhì)膜上蛋白質(zhì)和脂質(zhì)原有排列秩序，再通過恩拉霉素分子間的相互位移而聚合形成跨膜離子通道。關(guān)于離子通道形成的具體過程，不同研究者提出了幾種不同模式。但離子通道的形成在抗菌活性中具有重要作用。2.4 應(yīng)用研究恩拉霉素具有廣譜殺菌作用，相對(duì)分子量較小。熱穩(wěn)定、水溶性好等優(yōu)點(diǎn)，更為重要的是恩拉霉素對(duì)真核細(xì)胞幾乎沒有作用，僅僅作用于原核細(xì)胞和發(fā)生病變的真核細(xì)胞。在目前不少病原菌對(duì)原有抗生素逐步產(chǎn)生耐藥性，尤其是肉用動(dòng)物長(zhǎng)期使用抗生素受到嚴(yán)格檢查和

5、批評(píng)的今天，恩拉霉素功能的了解以及設(shè)計(jì)一種方法來調(diào)節(jié)動(dòng)物體內(nèi)的功能便顯得極為重要。添加和停用恩拉霉素對(duì)斷奶仔豬生長(zhǎng)性能，試驗(yàn)表明，日糧中添加520mg/kg的恩拉霉素對(duì)仔豬具有一定的促生長(zhǎng)作用；停用恩拉霉素并受到應(yīng)激的條件下會(huì)降低斷奶仔豬消化酶活性，損壞腸黏膜結(jié)構(gòu)，降低仔豬消化吸收功能。三、恩拉霉素預(yù)混劑優(yōu)點(diǎn)1、飼料內(nèi)微量添加恩拉霉素就可起到良好的促進(jìn)生長(zhǎng)和顯著提高飼料報(bào)酬的效果。2、無論在有氧和厭氧重要重要條件下，恩拉霉素都能對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌顯示良好的抗菌作用。恩拉霉素對(duì)產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌作用極強(qiáng)，該菌是引起豬雞生長(zhǎng)抑制和壞死性腸炎的主要病因。3、目前恩拉霉素尚無交叉耐藥性。4、恩拉霉素產(chǎn)生

6、耐藥性非常慢，目前尚未分離到對(duì)恩拉霉素耐藥的產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌。5、因?yàn)槎骼顾卦谀c道內(nèi)不吸收，所以不必?fù)?dān)心藥殘問題，也無停藥期。6、恩拉霉素在飼料內(nèi)性能穩(wěn)定，即定在加工顆粒料過程中仍保持活性。7、恩拉霉素可減少雞排稀糞的情況。8、恩拉霉素能抑制產(chǎn)氨微生物，因而可降低豬雞腸內(nèi)和血液內(nèi)氨的濃度，從而降低畜舍中的氯氣濃度。9、恩拉霉素可減輕球蟲病的臨床癥狀，可能是由于恩拉霉素對(duì)繼發(fā)感染的厭菌有極強(qiáng)的抑制作用.不曾阻碾S&物的嗜口性。.毒性趣低。.在嗣料中的安定性非常良好，由于口服不被腸管吸收，因而不會(huì)引起動(dòng)物性食品藥物殘留問題；正因?yàn)槿绱?，目前該產(chǎn)品在世界許多國(guó)家被推薦為抗生素促生長(zhǎng)劑用

7、；四、恩拉霉素發(fā)展進(jìn)程抗生素自首次以低濃度添加到動(dòng)物飼料中用于促生長(zhǎng)至今已有近60年的歷史。今天，抗生素飼料添加劑在發(fā)揮促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)和改善飼料利用率的同時(shí)，也產(chǎn)生了許多問題，特別是耐藥性的產(chǎn)生和動(dòng)物性食品中藥物殘留已引起社會(huì)廣泛關(guān)注。由于藥物殘留和耐藥性問題，許多傳統(tǒng)抗生素被限制使用。恩拉霉素作為一種新型肽類抗生素，具有廣譜、無殘留、不產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點(diǎn)，很可能成為新型抗生素的來源。作為專用的抗生素類飼料添加劑，恩拉霉素由于其良好促生長(zhǎng)效果，以及在公共方面的安全性，至使其在促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)方面的應(yīng)用正日益受到關(guān)注。恩拉霉素作為肽類抗生素即使在胃這樣低pH條件下也表現(xiàn)出很高的穩(wěn)定性，能抑制革蘭氏陽(yáng)性菌

8、的活性，而且具有抑制梭狀芽抱桿菌和桿菌類菌屬形成芽抱的能力?？咕囊话愣加泻芨叩臒岱€(wěn)定性，是動(dòng)物飼料理想的防腐劑替代品。飼用抗生素類生長(zhǎng)促進(jìn)劑早在20世紀(jì)50年代就開始使用，伴隨著抗生素類促生長(zhǎng)劑的廣泛使用，由此帶來的問題或爭(zhēng)論也越來越受到人們的關(guān)注，主要就是藥物殘留和耐藥性問題。也有人認(rèn)為動(dòng)物長(zhǎng)期使用低劑量的抗生素會(huì)對(duì)人類健康造成危害，但尚缺乏足夠的依據(jù)。歐盟仍迫于消費(fèi)者和醫(yī)學(xué)方面的壓力，最終采用了“預(yù)防原則”(precautionprin-cope),于1997年和1999年禁止在飼料中添加螺旋霉素、維吉尼亞霉素、桿菌肽鋅和泰樂菌素。只有動(dòng)物飼料專用的消化增強(qiáng)抗生素黃霉素、恩拉霉素、鹽霉素

9、和莫能霉素被保留下來繼續(xù)作為飼料添加劑使用，同時(shí)還嚴(yán)格限制了不同動(dòng)物不同生理階段的使用劑量。有人對(duì)多年來抗生素在豬飼料中的應(yīng)用效果分析表明：飼料中添加抗生素，豬的生長(zhǎng)速度平均提高4%,飼料消耗降低3.5%0如果從飼料中完全去除抗生素，可能會(huì)產(chǎn)生以下影響：動(dòng)物生產(chǎn)性能降低；飼料消耗增加；死亡率增加；防病、治病費(fèi)用增加；淘汰率增加；更多的質(zhì)量問題等。要解決這個(gè)問題，最有效的手段之一是研究抗生素新品種。目前研究證實(shí)，恩拉霉素通過一種特殊機(jī)制殺滅病原菌，具有廣譜、不產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點(diǎn)。對(duì)恩拉霉素的研究開發(fā)已成為世界上研究抗生素新產(chǎn)品的前沿性課題，隨著研究的深入，人們相繼發(fā)現(xiàn)這類多肽抗生素還具有抗寄生蟲、

10、病毒、癌細(xì)胞等功能，尤其是隨著這類多肽物質(zhì)在醫(yī)藥學(xué)上的應(yīng)用。五、恩拉霉素飼料添加劑應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)及前景抗生素肽類飼料添加劑-恩拉霉素是目前飼料添加劑中廣泛使用的抗生素種類之一，其分子結(jié)構(gòu)中基本組成單位是由多種氨基酸組成的肽鏈。大量研究資料表明，抗生素肽在沸水煮30min仍不變性失活，能耐受飼料制粒時(shí)的高溫作用；規(guī)?；l(fā)酵生產(chǎn)抗生素肽時(shí)經(jīng)高溫濃縮工序，可充分殺滅菌體而不導(dǎo)致抗生素肽失活，產(chǎn)品在應(yīng)用后不會(huì)出現(xiàn)工程菌的擴(kuò)散而導(dǎo)致環(huán)境生態(tài)問題；肽類抗生素作為飼料添加劑對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有強(qiáng)烈的抑制作用，對(duì)革蘭氏陰性菌的抑制作用較弱，能夠促進(jìn)畜禽生長(zhǎng)，提高飼料利用率，在腸道內(nèi)抗生素肽幾乎不被吸收，僅在消化道內(nèi)發(fā)

11、揮作用，動(dòng)物采食后在體內(nèi)一般無殘留，在飼料中長(zhǎng)期添加肽類抗生素，細(xì)菌不易獲得耐藥性，使用效果穩(wěn)定，屬無毒副作用、無錢留、無致細(xì)菌耐藥性的一類環(huán)保型飼料添加劑。試驗(yàn)研究表明，抗生素肽用作畜禽及水產(chǎn)飼料添加劑，代替抗生素預(yù)防及治療仔豬白痢及雛雞白痢有明顯效果，對(duì)豬大腸桿菌、門氏菌、金黃葡萄球菌、綠膿桿菌及白色含珠菌均有明顯殺菌作用。因此，抗生素肽新產(chǎn)品具有良好的社會(huì)效益和環(huán)境效益，很可能成為新型抗生素的來源。六、國(guó)內(nèi)生產(chǎn)情況目前國(guó)內(nèi)只有浙江海正藥業(yè)和山東勝利股份生產(chǎn)該品種。海正藥業(yè)公司從2007年開始生產(chǎn)恩拉霉素，該項(xiàng)目收入從4000萬元增長(zhǎng)至2009年的1.6億元，從2007年開始以年均40%勺增長(zhǎng)率給海正藥業(yè)帶來業(yè)績(jī)高額回報(bào)，2010年海正藥業(yè)繼續(xù)擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模，至I2010年6月達(dá)到月產(chǎn)50