類風濕關(guān)節(jié)炎診治進展

1、McInnes IB & Schett G Nature Reviews Imm. 2007免疫介導的功能紊亂免疫介導的功能紊亂RA 一種慢性疾病一種慢性疾病Prevalence of RA 0.41%無應答人群無應答人群 n = 4,086風濕病的患者風濕病的患者n = 119實際調(diào)查人群實際調(diào)查人群 n = 10,556目標人群目標人群 (16 歲歲)n = 14,642BDSScAOSDPM/DMSLEGoutRA (n=43)PsAFM2009年的一項流行病學研究年的一項流行病學研究國內(nèi)RA流行病學的研究P=0.840目前我國有近500萬的RA患者RA患病率在0.28%0.45%之間

2、導致肢體殘疾的主要疾病構(gòu)成導致肢體殘疾的主要疾病構(gòu)成 第二次全國殘疾人抽樣調(diào)查（第二次全國殘疾人抽樣調(diào)查（20062006年）年）1. 腦性癱瘓，腦性癱瘓，2. 發(fā)育畸形，發(fā)育畸形，3. 侏儒癥，侏儒癥，4. 先天性疾病，先天性疾病，5. 脊髓灰質(zhì)炎，脊髓灰質(zhì)炎，6. 腦血管疾病，腦血管疾病，7. 周圍血周圍血管病管病，8. 腫瘤，腫瘤，9. 關(guān)節(jié)病關(guān)節(jié)病，10. 地方病，地方病，11. 脊髓疾病，脊髓疾病，12. 工傷，工傷，13. 交通事故，交通事故，14. 脊髓損傷，脊髓損傷，15. 腦外傷，腦外傷， 16. 其他外傷，其他外傷，17. 結(jié)核性感染，結(jié)核性感染，18. 化膿性感染，化膿性

3、感染，19. 中毒，中毒，20. 其他，其他，21. 原因不明原因不明類風濕關(guān)節(jié)炎類風濕關(guān)節(jié)炎致殘致殘 79.4%百分率百分率%5全國三十一個省，全國三十一個省，覆蓋覆蓋13億人口億人口，抽出，抽出734個縣個縣(市、區(qū)市、區(qū))，設(shè)計樣本量，設(shè)計樣本量260萬萬，全國人口的，全國人口的2腦血管病腦血管病晚期晚期RA早期RA基因風險基因風險期期臨床前期臨床前期分類診斷標準分類診斷標準治療的新進展治療的新進展分類診斷標準分類診斷標準RA患者首次就診科室及確診科室患者首次就診科室及確診科室2007年5-8月2009年7-12月劉栩等. 中華風濕病學雜志. 2008: 12(9): 637-639王秀

4、茹等. 中華風濕病學雜志，2010; 14(6): 368-37218.6%8.5%患者從就診到明確診斷時間 確診時間的中位數(shù)是1月（四分位數(shù)為0-8月） 王秀茹等. 中華風濕病學雜志. 2010;14(6):368-372確診時間的中位數(shù)為6月（四分位間距2-15.8月） 劉栩等.中華風濕病學雜志. 2008; 12(9): 637-639 縮短5個月 1987年修訂的年修訂的RA分類標準分類標準1、晨僵晨僵: 至少至少1小時小時 (6周周)。2、多關(guān)節(jié)炎、多關(guān)節(jié)炎: 14個個關(guān)節(jié)區(qū)關(guān)節(jié)區(qū)中中3個同時腫脹或積液個同時腫脹或積液 (6周周) .3、手關(guān)節(jié)炎、手關(guān)節(jié)炎: 腕關(guān)節(jié)或掌指關(guān)節(jié)或近端指

5、腕關(guān)節(jié)或掌指關(guān)節(jié)或近端指 間關(guān)節(jié)腫脹間關(guān)節(jié)腫脹(6周周)。4、對稱性關(guān)節(jié)炎、對稱性關(guān)節(jié)炎(6周周)。5、皮下結(jié)節(jié)、皮下結(jié)節(jié)6、 X線線: 手和腕關(guān)節(jié)的手和腕關(guān)節(jié)的X線改變。線改變。7、類風濕因子、類風濕因子: 類風濕因子類風濕因子陽性陽性(該滴度在正常人該滴度在正常人 的陽性率的陽性率 10個關(guān)節(jié)（至少一個小關(guān)節(jié)小關(guān)節(jié)受累）5 CRP和ESR正常 0 10個關(guān)節(jié)（至少一個小關(guān)節(jié)小關(guān)節(jié)受累）5 CRP和ESR正常 0 10個關(guān)節(jié)（至少一個小關(guān)節(jié)小關(guān)節(jié)受累）5 CRP和ESR正常 0 10個關(guān)節(jié)（至少一個小關(guān)節(jié)小關(guān)節(jié)受累）5 CRP和ESR正常 0 10個關(guān)節(jié)（至少一個小關(guān)節(jié)小關(guān)節(jié)受累）5 CRP

6、和ESR正常 0 6周 0 CRP或或ESR異常異常 1 6周 1 新標準的應用Vivian P BykerkThe Revised 2010 ACR/EULAR Diagnostic Criteria for Rheumatoid Arthritis Identify Many More Patients Eligible for Treatment and for Clinical TrialsJason R. Kolfenbach Application of the New ACR/EULAR Classification Criteria for Rheumatoid Arthrit

7、isto At-Risk Populations May Identify RA Prior to Clinical PresentationACR 2010, Abstract 658ACR 2010, Abstract 659ACR/EULAR2010年新的診斷標準，可以界定出診斷UA的早期RA滿足1987年ACR分類標準的RA患者大部分滿足此2010年的新標準。ACR/EULAR2010新的診斷標準使早期RA患者可以納入臨床研究還需要進行前瞻性研究，實驗室與影像學檢查實驗室與影像學檢查綜合評估綜合評估！檢查檢查血清學血清學超聲超聲APCA抗抗RA33抗抗MCVMRI Mc Queen F

8、教授研究：教授研究： 對象：對象：RA 38例，例， 正常對照正常對照 22例例 采用新的采用新的MRI評分系統(tǒng)：評分系統(tǒng)： 以以Sharp評分為基礎(chǔ)評分為基礎(chǔ) 三個放射科醫(yī)生綜合評估三個放射科醫(yī)生綜合評估 參數(shù)：參數(shù)：8個腕部小關(guān)節(jié)個腕部小關(guān)節(jié)15個點記分法評估軟骨丟失個點記分法評估軟骨丟失情況情況 （滑膜炎、骨水腫、侵蝕情況）（滑膜炎、骨水腫、侵蝕情況） Ann Rheum Dis 2010;69:1971-1975 是是RA早期征象早期征象最有效最有效的影像學檢查的影像學檢查 骨髓水腫骨髓水腫（非滑膜炎）可作為侵蝕（非滑膜炎）可作為侵蝕 前病灶的預測因素前病灶的預測因素 新的新的MRI評

9、分系統(tǒng)可評估評分系統(tǒng)可評估RA腕關(guān)節(jié)軟骨腕關(guān)節(jié)軟骨丟失丟失 超聲超聲目的：比較不同影像學工具對目的：比較不同影像學工具對RA患者早期患者早期骨侵蝕檢測骨侵蝕檢測 的敏感性及特異性的敏感性及特異性對象：對象：12例例RA患者患者 120個個MCP 96個個PIP方法：方法：X線、超聲、線、超聲、MRI評估評估Clin Rheumatol. 2010 Aug;29(8):883-91.1.超聲與超聲與MRI在檢測早期在檢測早期RA患者骨侵蝕方面患者骨侵蝕方面一致性一致性好。好。2. X線與線與MRI的一致性不如的一致性不如超聲與超聲與MRI的一致性的一致性l初步的研究結(jié)果表明新標準能有效地診斷更多

10、的初步的研究結(jié)果表明新標準能有效地診斷更多的RAl積分積分 6的患者將會發(fā)展成持續(xù)和關(guān)節(jié)破壞性病變的患者將會發(fā)展成持續(xù)和關(guān)節(jié)破壞性病變 l新標準提供了早期診斷和治療的可能新標準提供了早期診斷和治療的可能1. 2010新的分類標準局限性：血清陰性、對稱性新的分類標準局限性：血清陰性、對稱性少關(guān)節(jié)受累的患者不易得到早期診斷少關(guān)節(jié)受累的患者不易得到早期診斷2. 診斷診斷RA的主要依據(jù)仍然是患者的臨床表現(xiàn)的主要依據(jù)仍然是患者的臨床表現(xiàn)結(jié)結(jié) 論論1987年年ACR診斷診斷分類標準分類標準2010年年ACR/EULAR 診診斷分類標準斷分類標準適合中國適合中國人的人的RA分分類標準？類標準？2011治療的

11、新進展治療的新進展MTXTCMGoldHCQSASPLEF1990-2007年年DMARDs應用的變化趨勢應用的變化趨勢D-pen劉栩等, 中華風濕病學雜志. 2008年,12(9):637-639DMARDs使用情況使用情況 例數(shù)例數(shù) 構(gòu)成比構(gòu)成比%規(guī)范用過規(guī)范用過DMARDs 35 43.8 一種DMARD 21 26.3 6個月 1 1.3 6個月 20 25.0 兩種DMARDs 14 17.5 6個月 1 1.3 6個月 13 16.3未規(guī)范用過未規(guī)范用過DMARDs 14 17.5未用過未用過DMARDs 31 38.8RA患者規(guī)范化用藥情況分析患者規(guī)范化用藥情況分析56.3%劉栩

12、等.中華風濕病學雜志. 2008; 12(9): 637-639 RA治療藥物應用現(xiàn)狀王秀茹等. 中華風濕病學雜志. 2010;14(6):368-372LEFMTXHCQSASPAZAAuraD-PenRemicadeEtanerceptDMARDs 的用藥分析的用藥分析%王秀茹等. 中華風濕病學雜志. 2010; 14(6): 368-372RA的治療目標美國FDA指南中的定義 完全緩解完全緩解： ACR緩解標準+放射學停滯放射學停滯,并且連續(xù)停藥維持6個月美國ACR(2002)治療指南中指出，RA治療的最終目標應是完全緩解完全緩解Pinals RS, et al. Arthritis R

13、heum. 1981;24:1308-15.FDA. February 1999. /cber/gdlns/rheumcln.htm.Arthritis Rheum 2002;46:328美國風濕病學會(ACR)制訂的的臨床緩解臨床緩解標準（1981年）1.無疲勞感2.無關(guān)節(jié)痛3.無關(guān)節(jié)壓痛或關(guān)節(jié)活動痛4.無關(guān)節(jié)腫脹或腱鞘腫脹5.晨僵15分鐘6.血沉正常(魏氏法,女性30mm/h, 男性20mm/h)需滿足6項中的5項, 并連續(xù)維持2個月改良改良ACR標準標準：省略了以上第1項；5項中需滿足4項RA的治療目標“對于任何對于任何RA患者，均應將患者，均應將達到緩

14、解或達到緩解或低疾病活動度低疾病活動度作為治療目標作為治療目標”。Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2010;69(6):964-975. 2010年6月，EULAR在其發(fā)布的RA治療推薦中明確指出：Nature Reviews Rheumatology, 2010,6 :69Department of Rheumatology, Leiden Universityl ACR remissionl EULAR remissionl DAS28 remission(2.6)Remission =No inflammation2010年年ACR/EULARACR/E

15、ULAR關(guān)于關(guān)于RA緩解的新標準緩解的新標準1. Boolean 定義： 任何時間點，患者需滿足下列要求： 1. 疼痛關(guān)節(jié)數(shù)1 2. 腫脹關(guān)節(jié)數(shù)1 3. CRP 1mg/dl 4. 患者評估1（0-10標尺）2. 指數(shù)定義： 任何時間點，SDAI3.3Josef S. Smolen Applying Remission Criteria to Clinical PracticeDavid T. Felson The ACR/EULAR Definition of Rheumatoid Arthritis Remission: How was it Developed and How Will

16、it Work?Maarten Boers Why do we need a new remission definition in rheumatoid arthritis?ACR 2010, Abstract 660ACR 2010, Abstract 678ACR 2010, Abstract 678新“緩解定義”嚴格且易于應用 1. RA的治療目標的治療目標 3. 實現(xiàn)目標的策略實現(xiàn)目標的策略 2. 實現(xiàn)目標的具體方法實現(xiàn)目標的具體方法實現(xiàn)目標的具體方法實現(xiàn)目標的具體方法Nat Rev Rheum 2010藥物藥物起效時間起效時間( (月月) )常用劑量常用劑量(mg)給藥給藥途徑途徑

17、毒性反應毒性反應甲氨蝶呤甲氨蝶呤1-27.5-15mg/w口服口服肌注肌注靜注靜注胃腸道癥狀、口腔炎、皮疹、脫發(fā)，骨髓抑制、胃腸道癥狀、口腔炎、皮疹、脫發(fā)，骨髓抑制、肝臟毒性，偶有肺間質(zhì)病變肝臟毒性，偶有肺間質(zhì)病變柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶1-2500-750mg，tid口服口服皮疹、胃腸道反應，偶有骨髓抑制。對磺胺過皮疹、胃腸道反應，偶有骨髓抑制。對磺胺過敏者不宜服用敏者不宜服用來氟米特來氟米特1-210-20mg, qd口服口服腹瀉、瘙癢、轉(zhuǎn)氨酶升高，脫發(fā)、皮疹腹瀉、瘙癢、轉(zhuǎn)氨酶升高，脫發(fā)、皮疹氯喹氯喹2-4250mg, qd口服口服頭暈、頭痛、皮疹、視網(wǎng)膜毒性、偶有心肌損頭暈、頭痛、皮疹、視網(wǎng)

18、膜毒性、偶有心肌損害，禁用于竇房結(jié)功能不全，傳導阻滯者害，禁用于竇房結(jié)功能不全，傳導阻滯者羥氯喹羥氯喹2-4200mg，bid口服口服偶有皮疹、腹瀉，罕有視網(wǎng)膜毒性偶有皮疹、腹瀉，罕有視網(wǎng)膜毒性 金諾芬金諾芬4-63mg, qd-bid口服口服口腔炎、皮疹、腹瀉、骨髓抑制、偶有蛋白尿口腔炎、皮疹、腹瀉、骨髓抑制、偶有蛋白尿 硫唑嘌呤硫唑嘌呤2-350-150mg, qd口服口服胃腸道癥狀、肝功能異常、骨髓抑制胃腸道癥狀、肝功能異常、骨髓抑制青霉胺青霉胺3-6250-750mg, qd口服口服皮疹、口腔炎、味覺障礙、蛋白尿等皮疹、口腔炎、味覺障礙、蛋白尿等環(huán)孢素環(huán)孢素A A2-413mg/kg/

19、d。口服口服胃腸道反應、高血壓、肝腎損害、齒齦增生及胃腸道反應、高血壓、肝腎損害、齒齦增生及多毛等多毛等環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺1-21-2mg/kg/d 口服口服400mg/2w 靜注靜注口服口服靜注靜注惡心、嘔吐、骨髓抑制、肝功損害、脫發(fā)、性惡心、嘔吐、骨髓抑制、肝功損害、脫發(fā)、性腺抑制等腺抑制等類風濕關(guān)節(jié)炎診治指南類風濕關(guān)節(jié)炎診治指南（2010）l對于單藥治療或聯(lián)合治療兩種藥物均對于單藥治療或聯(lián)合治療兩種藥物均為為 l是獲得緩解后維持治療的首選藥物是獲得緩解后維持治療的首選藥物&LEFMTXA/BA?l HCQ-推薦用于推薦用于沒有預后不良因素沒有預后不良因素, 疾病活疾病活動度低動度低, 病程

20、病程24個月的患者個月的患者l SSZ-推薦用于任何病程推薦用于任何病程,任何疾病活動度任何疾病活動度,但但沒有預后不良因素沒有預后不良因素的患者的患者. 病程較長病程較長,沒有預后不良沒有預后不良,疾病活動度中度疾病活動度中度&A suitable GC, like a glass of wine,may benefit may peopleA abusage of GC, like a bottle of wine is harmful to all Pincus T (Ann Intern Med, 2002)Ann Rheum Dis 2010;69:10101014.、電解質(zhì)、血壓、

21、心急缺血、水腫心血管心血管 病史感染感染 消化性潰瘍消化性潰瘍胃腸道胃腸道 情緒激動、精神精神肥胖肥胖/ /脂肪重脂肪重新分布、激素分泌異常新分布、激素分泌異常內(nèi)分泌內(nèi)分泌/ /代謝性代謝性 萎縮、座瘡萎縮、座瘡/ /多毛、脫發(fā)多毛、脫發(fā)/ /瘀斑瘀斑皮膚皮膚 骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松、骨壞死、骨壞死 、肌病、肌病骨骼肌肉骨骼肌肉眼眼Ann Rheum Dis 2010;69:19131919.Ann Rheum Dis 2010;69:12751280.第二屆類風濕國際論壇第二屆類風濕國際論壇. . （CutoloCutolo教授教授) )北京北京依那西普、英夫利西單抗、阿達木單抗依那西普、英夫利西

22、單抗、阿達木單抗、賽妥珠單抗、戈利木單抗賽妥珠單抗、戈利木單抗T細胞共刺激阻斷劑：細胞共刺激阻斷劑：阿巴西普阿巴西普IL-1拮抗劑：拮抗劑：阿那白滯素阿那白滯素IL-6拮抗劑：拮抗劑：托珠單抗托珠單抗B細胞清除劑：細胞清除劑：利妥昔單抗利妥昔單抗PREMIER Study: 為期2年多中心DBRCT,799例早期RA(單用單用A & R 2004; 50: 55Boers等等隨機、多中心隨機、多中心 （COBRA）SSZ+MTX+pred vs SSZ三聯(lián)三聯(lián)單用單用Lancet 1997; 350: 309Marchesoi等等隨機、單盲隨機、單盲MTX+CsA vs MTX二聯(lián)二聯(lián)單用單用

23、Rheumatol 2003; 42: 1545Carmichael等等隨機隨機MTX+HCQ vs MTX二聯(lián)二聯(lián)單用單用J Rheumatol 2002; 29: 2077Gerards等等隨機、多中心、隨機、多中心、雙盲雙盲CsA+MTX vs MTX二聯(lián)二聯(lián)單用單用Ann Rheum Dis 2003; 62: 291ODell等等隨機、雙盲隨機、雙盲MTX+SSZ+HCQ vs MTX+SSZ vs MTX+HCQ三聯(lián)三聯(lián)二聯(lián)二聯(lián)A & R 2002; 46:1164Kremer等等隨機、雙盲隨機、雙盲MTX+Lef vs MTX二聯(lián)二聯(lián)單用單用J Rheumatol 2004; 3

24、1: 1521Ann Rheum Dis 2010;69:1789-1795Ann Rheum Dis 2010;69:222-225Ann Rheum Dis 2010;69:1298-1304生物制劑治療生物制劑治療RAn=2801隨機對照研究隨機對照研究N=460詳細的評估參詳細的評估參數(shù)數(shù)N=70最終納入最終納入N=7排除n=2431 非英文n=312 非人類研究n=24 非RCT研究n=2005排除n=390 未以緩解為終點的n=30 非ERA人群n=300 用其他DMARD n=60排除n=63 非ERA人群n=51 無對照研究n=7 非RCT研究n=1 重復發(fā)表 n=4Ann R

25、heum Dis 2010;69:1298-1304 MTX聯(lián)合生物制劑治療效果優(yōu)于單藥治療聯(lián)合生物制劑治療效果優(yōu)于單藥治療薈萃分析薈萃分析l在盡可能短時間內(nèi)達到疾病緩解或低疾病活動度在盡可能短時間內(nèi)達到疾病緩解或低疾病活動度l不斷調(diào)整治療方案、定期評估不斷調(diào)整治療方案、定期評估l最終實現(xiàn)持續(xù)最終實現(xiàn)持續(xù)維持緩解或低疾病活動度維持緩解或低疾病活動度Treating RA to target: recommendations of an international task force. JS Smolen, et al. ARD,2010, 69: 631-637-TICORA, BeSt, CAMERA, FinRACo哪一個方案更好？推薦建議推薦建議證據(jù)證據(jù)水平水平推薦推薦級別級別1 RA一經(jīng)診斷應使用傳統(tǒng)應使用傳統(tǒng)DMARD治療治療1aA2 RA治療目標治療目標： 盡可能在較短時間內(nèi)達到臨床緩解或地活動度 如未能達標，應每1-3月隨診一次，及時調(diào)整方案