非布索坦片藥品說(shuō)明書

1、精選文檔非布索坦片藥品說(shuō)明書【藥品名稱】 通用名稱：非布索坦片 英文名稱：Febuxostat Tablets 漢語(yǔ)拼音名：Feibusuotan Pian 【成份】本品主要成份為非布索坦。化學(xué)名稱為2-(3-氰基-4-異丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸。 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： N S O NC OHCH3 O 分子式：C16H16N2O3S 分子量：316.37 【性狀】應(yīng)為白色片劑。 【適應(yīng)癥】用于慢性尿酸過(guò)高癥（痛風(fēng)）的治療 【規(guī)格】40mg/片；80mg/片 【用法用量】非布索坦的起始劑量可為40mg/天和80mg/天，其中80mg劑量對(duì)于重癥患者更為有效。40mg/天服用2周后血清尿

2、酸水平仍高于6 mg/dL者可服用80mg/天。 【不良反應(yīng)】在已開(kāi)展的臨床試驗(yàn)中，痛風(fēng)和高尿酸血癥患者對(duì)非布索坦具有良好的耐受性。本品最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為：上呼吸道感染、骨骼肌及結(jié)締組織的體征和癥狀、腹瀉。非布索坦相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率不隨給藥時(shí)間延長(zhǎng)而增加。 【禁忌癥】 服用硫唑嘌呤、巰基嘌呤、膽茶堿等患者禁用本品。 【留意事項(xiàng)】 本品服藥初期由于血清尿酸濃度快速下降，可促使組織中沉積的尿酸被動(dòng)員，因此可消滅類似痛風(fēng)發(fā)作癥狀，此種狀況可接受非甾體類抗炎藥或者秋水仙堿進(jìn)行預(yù)防給藥。此外本品治療過(guò)程中對(duì)部分患者需進(jìn)行心肌梗死和肝臟損傷相關(guān)的癥狀監(jiān)測(cè)。 【兒童用藥】尚不明確。 【老年患者用藥】臨床試

3、驗(yàn)顯示，老年患者對(duì)本品的反應(yīng)性與年輕人相像，不需進(jìn)行劑量調(diào)整。 【孕婦及哺乳期婦女用藥】本品可經(jīng)大鼠乳汁分泌，但尚不清楚人體是否存在乳汁分泌，因此懷孕和哺乳期慎用本品。 【藥物過(guò)量】沒(méi)有藥劑過(guò)量使用的案件報(bào)告。 【藥物相互作用】通過(guò)與血漿蛋白結(jié)合與非布索坦發(fā)生藥物相互作用的可能性較小。在體外蛋白結(jié)合試驗(yàn)中，華法林、地高辛、布洛芬、卡托普利、苯扎貝特、維拉帕米和尼群地公平藥物對(duì)非布索坦與人血漿蛋白的結(jié)合無(wú)影響。體外人肝藥酶誘導(dǎo)試驗(yàn)顯示，非布索坦對(duì)肝臟CYP450亞型1A1/2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4/5無(wú)誘導(dǎo)作用。臨床試驗(yàn)表明，秋水仙堿、吲哚美辛、甲氧萘丙酸、氫氯噻嗪等

4、對(duì)非布索坦的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程無(wú)明顯影響，因此與這些藥物合用時(shí)不需進(jìn)行非布索坦的劑量調(diào)整。同時(shí)，合用時(shí)非布索坦對(duì)秋水仙堿、吲哚美辛、甲氧萘丙酸等的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程也無(wú)明顯影響，因此這些藥物與非布索坦合用時(shí)不需進(jìn)行劑量調(diào)整。此外，藥物相互作用爭(zhēng)辯顯示非布索坦對(duì)地昔帕明的作用無(wú)抑制作用，后者是CYP2D6的底物，提示非布索坦與CYP2D6底物類的藥物合用時(shí)不需進(jìn)行劑量調(diào)整。 【藥理毒理】藥理作用：非布索坦是一種選擇性黃嘌呤氧化酶(XO)/黃嘌呤脫氫酶抑制劑。 體外試驗(yàn)顯示，對(duì)于牛乳黃嘌呤氧化酶及大鼠和人肝臟中黃嘌呤氧化酶，非布索坦具有復(fù)合型的抑制作用，IC50、Ki和Ki'等均在nM范圍

5、以下。非布索坦的代謝物也參與了非布索坦的藥效作用。 在體內(nèi)試驗(yàn)中，單劑量的非布索坦可以削減正常大鼠尿酸和尿囊素的排泄，同時(shí)劑量依靠性的增加黃嘌呤的尿液排泄。 在大鼠高尿酸血癥模型中，接受氧嗪酸鹽抑制尿酸酶6天，非布索坦可劑量依靠性地抑制黃嘌呤氧化酶和降低血清尿酸濃度(非布索坦 的ED50為1.6mg/kg，而別嘌醇為9.1mg/kg)，可見(jiàn)非布索坦的作用強(qiáng)度為別嘌醇的5-6倍。在另一項(xiàng)大鼠高尿酸血癥模型爭(zhēng)辯中，接受氧嗪酸鹽抑制尿酸酶1小時(shí)，非布索坦和別嘌醇降低血清尿酸濃度的ED50值分別為1.5mg/kg和5.0mg/kg。非布索坦和別嘌醇同時(shí)降低血清尿酸和尿囊素濃度的ED50值分別為2.1m

6、g/kg和6.9mg/kg，提示非布索坦的作用強(qiáng)度約是別嘌醇的3倍。 在黑猩猩試驗(yàn)中，通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶，非布索坦2、5和12.5mg/kg口服給藥可劑量依靠性的降低血清尿酸水平。一般毒理爭(zhēng)辯：急性毒性試驗(yàn)顯示，非布索坦對(duì)大鼠的口服近似致死量低于300和600mg/kg。非布索坦對(duì)大鼠的口服最高非致死劑量為300 mg/kg。動(dòng)物死亡消滅在給藥后的6小時(shí)至4天。Beagle犬單次口服非布索坦最高2000mg/kg劑量下未消滅動(dòng)物死亡，因此口服最高非致死劑量為2000 mg/kg。 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)顯示，非布索坦主要毒性靶器官為腎臟、膀胱、甲狀腺、肝臟和造血系統(tǒng)。非布索坦對(duì)小鼠、大鼠和犬具有劑量、

7、時(shí)間依靠性的腎臟和膀胱效應(yīng)。生化指標(biāo)和組織學(xué)檢查結(jié)果均顯示了給藥后引起的腎臟損傷、腎臟結(jié)石以及膀胱結(jié)石、粘膜上皮增生。腎臟和膀胱的病理轉(zhuǎn)變可推斷為黃嘌呤結(jié)晶沉積引起，是由本品主要藥效作用所致，因而是可以接受的。 特殊毒理爭(zhēng)辯：依據(jù)常規(guī)的方法進(jìn)行了對(duì)非布索坦進(jìn)行了一系列的體內(nèi)/體外致突變作用考察，其中包括5項(xiàng)體外試驗(yàn)(Ames試驗(yàn)和大腸桿菌試驗(yàn)，小鼠淋巴瘤細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)，中國(guó)倉(cāng)鼠肺成纖維細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)，人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn))，3項(xiàng)體內(nèi)試驗(yàn)（BDF1小鼠和Wistar大鼠骨髓微核試驗(yàn)，F(xiàn)344大鼠肝細(xì)胞期外DNA合成試驗(yàn)）。結(jié)果顯示非布索坦的致突變作用試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 非布索坦設(shè)

8、3、12和48 mg/kg 3個(gè)劑量組，在大鼠和兔中進(jìn)行生殖毒性爭(zhēng)辯。大鼠和兔均未見(jiàn)胚胎毒性。非布索坦對(duì)2種動(dòng)物均未見(jiàn)致畸作用。在大鼠生前發(fā)育和誕生后發(fā)育毒性試驗(yàn)中，非布索坦48mg/kg劑量組F1代消滅毒性反應(yīng)，提示非布索坦不宜哺乳期用藥。 在B6C3F1小鼠給藥104周致癌性試驗(yàn)和F344大鼠給藥104周致癌性試驗(yàn)中，均可見(jiàn)本品相關(guān)膀胱腫瘤的發(fā)生率增加，綜合分析表明雌性小鼠和雄性大鼠膀胱腫瘤發(fā)生率的增加可能繼發(fā)于黃嘌呤結(jié)石對(duì)膀胱上皮長(zhǎng)期持續(xù)的刺激。 【藥代動(dòng)力學(xué)】非布索坦口服后>80%可快速且廣泛的吸取，tmax約為1.01.8小時(shí)。非布索坦每天口服單劑量多次給藥后體內(nèi)無(wú)蓄積。多次服用非布索坦80 mg降低血清尿酸濃度的作用不受食物的影響，因此非布索坦臨床服藥可以不考慮食物因素。非布索坦口服10 mg300 mg后穩(wěn)態(tài)表觀分布容積(Vss/F)為2975 L。非布索坦的血漿蛋白結(jié)合率約為99.2%（主要是白蛋白）?？诜?4C-非布索坦4小時(shí)后，血漿原形藥物占總放射活性的84%-96%。非布索坦的血漿半衰期為58小時(shí)，每天服藥1次將在1周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。非布索坦主要通過(guò)被肝臟代謝為葡萄糖醛酸結(jié)合物而從血中消退，另有較少部分在肝臟中經(jīng)CYP4