抗結(jié)核藥物肝毒性的研究進(jìn)展ppt課件(1)

1、抗結(jié)核藥物肝毒性的研究進(jìn)展抗結(jié)核藥物肝毒性的研究進(jìn)展 文文獻(xiàn)閱讀報(bào)告獻(xiàn)閱讀報(bào)告12意義意義 結(jié)核病是目前全球性的公共衛(wèi)生問題。我國結(jié)核病臨床治療中結(jié)核病是目前全球性的公共衛(wèi)生問題。我國結(jié)核病臨床治療中使用的抗結(jié)核藥物均能引起不同程度的不良反應(yīng)，直接影響結(jié)使用的抗結(jié)核藥物均能引起不同程度的不良反應(yīng)，直接影響結(jié)核病的防治。核病的防治。 深入研究抗結(jié)核藥物誘導(dǎo)的肝毒性（深入研究抗結(jié)核藥物誘導(dǎo)的肝毒性（ATDH）的作用機(jī)制、危）的作用機(jī)制、危險(xiǎn)因素、臨床判斷、防治措施，對(duì)防治抗結(jié)核藥物的肝毒性作險(xiǎn)因素、臨床判斷、防治措施，對(duì)防治抗結(jié)核藥物的肝毒性作用、促進(jìn)其在臨床的安全應(yīng)用有重要意義。用、促進(jìn)其在臨床

2、的安全應(yīng)用有重要意義。34一、抗結(jié)核藥物肝毒性的機(jī)一、抗結(jié)核藥物肝毒性的機(jī)制制 抗結(jié)核藥物引起肝損害的原因尚不完全明確，可能與代謝產(chǎn)物的直接損害、免疫介導(dǎo)反應(yīng)影響肝細(xì)胞及膽管上皮細(xì)胞或肝血管有關(guān)。主要主要藥物藥物異煙肼異煙肼吡嗪酰吡嗪酰胺胺氟喹諾氟喹諾酮類酮類利福平利福平5異煙肼（異煙肼（INH）肝毒性機(jī)制）肝毒性機(jī)制 INH 單乙酰肼（單乙酰肼（MAH） + 雙乙酰肼（無毒）雙乙酰肼（無毒） + 次要代謝產(chǎn)物次要代謝產(chǎn)物 NAT-2 乙酰乙?；闻K肝臟快乙酰化快乙?；阴；阴；?0%的藥物乙?；乃幬镆阴；宄宄齅AH迅速迅速轉(zhuǎn)氨酶升高轉(zhuǎn)氨酶升高11%67%的藥物乙酰化的藥物乙?；?/p>

3、積累更多的積累更多的MAH轉(zhuǎn)氨酶升高轉(zhuǎn)氨酶升高26%6利福平（利福平（RIF）肝毒性機(jī)制）肝毒性機(jī)制影響其他藥物代謝影響其他藥物代謝誘導(dǎo)細(xì)胞色素誘導(dǎo)細(xì)胞色素干擾尿苷二磷干擾尿苷二磷酸轉(zhuǎn)移酸轉(zhuǎn)移干擾糖干擾糖蛋白的運(yùn)輸?shù)鞍椎倪\(yùn)輸單用單用干擾膽紅素吸干擾膽紅素吸收收例例1 1：用：用聯(lián)合米諾環(huán)素治療布魯菌病聯(lián)合米諾環(huán)素治療布魯菌病患者患者的研究發(fā)現(xiàn)，的研究發(fā)現(xiàn)，約的約的患患者轉(zhuǎn)氨酶增加者轉(zhuǎn)氨酶增加至少至少250250。例例2 2：可干擾可干擾 代謝代謝，與合用導(dǎo)致肝損害的發(fā)生，與合用導(dǎo)致肝損害的發(fā)生率約率約.55.55，比單用，比單用或與其他藥合用都或與其他藥合用都高。高。7吡嗪酰胺（吡嗪酰胺（PZ

4、A）肝毒性機(jī)制）肝毒性機(jī)制 比其他任何抗結(jié)核藥物半衰期長，約，比其他任何抗結(jié)核藥物半衰期長，約，在原發(fā)肝損害的患者可達(dá)。在原發(fā)肝損害的患者可達(dá)。 在大鼠實(shí)驗(yàn)中，可改變煙乙酰脫氫酶水平，導(dǎo)在大鼠實(shí)驗(yàn)中，可改變煙乙酰脫氫酶水平，導(dǎo)致自由基的產(chǎn)生，還可誘發(fā)過敏反應(yīng)、嗜酸粒細(xì)胞浸致自由基的產(chǎn)生，還可誘發(fā)過敏反應(yīng)、嗜酸粒細(xì)胞浸潤、肝損傷或肉芽腫性肝炎。潤、肝損傷或肉芽腫性肝炎。8氟喹諾酮類藥物肝毒性機(jī)制氟喹諾酮類藥物肝毒性機(jī)制 氟喹諾酮作為一類新型抗結(jié)核藥物正處于研究中，曲氟喹諾酮作為一類新型抗結(jié)核藥物正處于研究中，曲伐沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、依諾沙星、伐沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、

5、依諾沙星、左氧氟沙星、加替沙星在臨床上顯著的肝毒性均有報(bào)左氧氟沙星、加替沙星在臨床上顯著的肝毒性均有報(bào)道。道。 目前認(rèn)為氟喹諾酮的肝毒性是一種過敏性反應(yīng)，常表目前認(rèn)為氟喹諾酮的肝毒性是一種過敏性反應(yīng)，常表現(xiàn)為嗜酸粒細(xì)胞增多?，F(xiàn)為嗜酸粒細(xì)胞增多。9二、抗結(jié)核藥物肝毒性的危二、抗結(jié)核藥物肝毒性的危險(xiǎn)因素險(xiǎn)因素 研究發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥物所致肝損害的危險(xiǎn)性一般隨年齡研究發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥物所致肝損害的危險(xiǎn)性一般隨年齡增加（尤其歲以上）而增加。增加（尤其歲以上）而增加。 女性更易發(fā)生肝損害，可能與其活性高于女性更易發(fā)生肝損害，可能與其活性高于男性有關(guān)。男性有關(guān)。 女性（歲）在使用抗結(jié)核藥物時(shí)更要注意肝損女性（歲）在

6、使用抗結(jié)核藥物時(shí)更要注意肝損害。害。年齡年齡性別性別 慢性肝病患者肝細(xì)胞和肝組織有不同程度的損害，肝慢性肝病患者肝細(xì)胞和肝組織有不同程度的損害，肝血流灌注障礙、血流量減少、藥物清除變慢、半衰期血流灌注障礙、血流量減少、藥物清除變慢、半衰期延長，從而增加了肝損害的危險(xiǎn)性。延長，從而增加了肝損害的危險(xiǎn)性。 感染者肝損害是非感染者的感染者肝損害是非感染者的-倍。倍。肝炎肝炎HIV10 有研究表明肝毒性與劑量有關(guān)，當(dāng)劑量為有研究表明肝毒性與劑量有關(guān)，當(dāng)劑量為-（）時(shí)，肝損害并不明顯。）時(shí)，肝損害并不明顯。 和聯(lián)用個(gè)月的預(yù)防性治療可導(dǎo)致嚴(yán)重甚至致命和聯(lián)用個(gè)月的預(yù)防性治療可導(dǎo)致嚴(yán)重甚至致命的肝損害，同個(gè)月

7、的的肝損害，同個(gè)月的 單獨(dú)治療相比，其肝毒性可增加單獨(dú)治療相比，其肝毒性可增加-。 在使用抗結(jié)核藥物時(shí)應(yīng)盡量避免同時(shí)應(yīng)用其他肝毒性藥物。在使用抗結(jié)核藥物時(shí)應(yīng)盡量避免同時(shí)應(yīng)用其他肝毒性藥物。聯(lián)合聯(lián)合用藥用藥 基因差異：導(dǎo)致藥物代謝酶活性的差異，從而導(dǎo)致不同個(gè)體對(duì)基因差異：導(dǎo)致藥物代謝酶活性的差異，從而導(dǎo)致不同個(gè)體對(duì)相同藥物耐受性的不同。相同藥物耐受性的不同。 長期酗酒：血液中濃度過高的乙醇使肝臟解毒功能下降，可使長期酗酒：血液中濃度過高的乙醇使肝臟解毒功能下降，可使肝炎發(fā)生率升高倍以上。肝炎發(fā)生率升高倍以上。 營養(yǎng)不良：血漿蛋白濃度低，藥物與血漿蛋白結(jié)合減少，游離營養(yǎng)不良：血漿蛋白濃度低，藥物與

8、血漿蛋白結(jié)合減少，游離活性藥物濃度升高，更易產(chǎn)生毒性反應(yīng)?；钚运幬餄舛壬?，更易產(chǎn)生毒性反應(yīng)。 地區(qū)差異：亞洲、非洲、太平洋島嶼、東歐或亞馬遜地區(qū)發(fā)病地區(qū)差異：亞洲、非洲、太平洋島嶼、東歐或亞馬遜地區(qū)發(fā)病率高。率高。其他其他11三、抗結(jié)核藥物肝毒性的臨床診三、抗結(jié)核藥物肝毒性的臨床診斷斷 美國公共衛(wèi)生署（）研究發(fā)現(xiàn)約的肝損傷發(fā)生在治療的前個(gè)美國公共衛(wèi)生署（）研究發(fā)現(xiàn)約的肝損傷發(fā)生在治療的前個(gè)月，發(fā)生在前個(gè)月，因此早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)可防止嚴(yán)重不良反應(yīng)甚至死亡月，發(fā)生在前個(gè)月，因此早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)可防止嚴(yán)重不良反應(yīng)甚至死亡的發(fā)生。的發(fā)生。 藥源性肝損害目前仍無準(zhǔn)確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，就現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)分析歸納如下：藥源

9、性肝損害目前仍無準(zhǔn)確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，就現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)分析歸納如下： （）有明確用藥史及與該藥物相符的潛伏期，所用藥物有相關(guān)的肝損害報(bào)道。（）有明確用藥史及與該藥物相符的潛伏期，所用藥物有相關(guān)的肝損害報(bào)道。 （）臨床常見乏力、食欲不振、厭油膩、惡心、嘔吐、腹脹和腹瀉，其次為（）臨床常見乏力、食欲不振、厭油膩、惡心、嘔吐、腹脹和腹瀉，其次為黃疸、肝區(qū)不適或疼痛等，顯性黃疸、尿色變深、陶土色大便是病情惡化的表現(xiàn)，黃疸、肝區(qū)不適或疼痛等，顯性黃疸、尿色變深、陶土色大便是病情惡化的表現(xiàn)，凝血異常、低蛋白血癥、低血糖表示已危及生命。凝血異常、低蛋白血癥、低血糖表示已危及生命。 （）肝功檢測異常，主要包括、直接膽紅素

10、、（）肝功檢測異常，主要包括、直接膽紅素、等異常。需注意的是轉(zhuǎn)氨酶升高受一些藥物影響。等異常。需注意的是轉(zhuǎn)氨酶升高受一些藥物影響。 （）需排除病毒性肝病、自身免疫性肝病和酒精性肝病。（）需排除病毒性肝病、自身免疫性肝病和酒精性肝病。 （）停藥后癥狀顯著改善、肝功能明顯恢復(fù)。（）停藥后癥狀顯著改善、肝功能明顯恢復(fù)。 （）藥物激發(fā)實(shí)驗(yàn)（）。（）藥物激發(fā)實(shí)驗(yàn)（）。 （）肝組織活檢示肝小葉內(nèi)細(xì)胞腫脹、氣球樣，肝細(xì)胞及毛細(xì)膽管膽汁淤積，（）肝組織活檢示肝小葉內(nèi)細(xì)胞腫脹、氣球樣，肝細(xì)胞及毛細(xì)膽管膽汁淤積，肝小葉點(diǎn)灶狀壞死，匯管區(qū)混合性炎性細(xì)胞浸潤，可見嗜酸粒細(xì)胞浸潤。然而，肝小葉點(diǎn)灶狀壞死，匯管區(qū)混合性炎

11、性細(xì)胞浸潤，可見嗜酸粒細(xì)胞浸潤。然而，此診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未被廣泛采用。此診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未被廣泛采用。12四、抗結(jié)核藥物肝毒性的防四、抗結(jié)核藥物肝毒性的防治治 預(yù)防預(yù)防臨床上服用抗結(jié)核藥物應(yīng)加強(qiáng)肝功能檢測，尤其是高危人群，臨床上服用抗結(jié)核藥物應(yīng)加強(qiáng)肝功能檢測，尤其是高危人群，在使用抗結(jié)核藥物之前，肝功能及肝炎病毒檢測應(yīng)作為常規(guī)項(xiàng)在使用抗結(jié)核藥物之前，肝功能及肝炎病毒檢測應(yīng)作為常規(guī)項(xiàng)目，以提高肝損害的早期發(fā)現(xiàn)率，便于早期干預(yù)。目，以提高肝損害的早期發(fā)現(xiàn)率，便于早期干預(yù)。疾病控制中心認(rèn)為凡服用、疾病控制中心認(rèn)為凡服用、 的患者應(yīng)每周進(jìn)的患者應(yīng)每周進(jìn)行一次評(píng)估。也有專家建議，年齡歲予或行一次評(píng)估。也有專家建議，

12、年齡歲予或和同時(shí)治療者，應(yīng)每和同時(shí)治療者，應(yīng)每- -個(gè)月或在、個(gè)個(gè)月或在、個(gè)月時(shí)進(jìn)行檢測；對(duì)嚴(yán)重肝病患者，應(yīng)定期監(jiān)測凝血酶原時(shí)間和月時(shí)進(jìn)行檢測；對(duì)嚴(yán)重肝病患者，應(yīng)定期監(jiān)測凝血酶原時(shí)間和來評(píng)估肝臟合成功能。來評(píng)估肝臟合成功能。13 治療治療停藥指征：停藥指征： 1 1）對(duì)無肝損害癥狀者，即使血清轉(zhuǎn)氨酶升高也無需停止抗結(jié)核藥物治療，）對(duì)無肝損害癥狀者，即使血清轉(zhuǎn)氨酶升高也無需停止抗結(jié)核藥物治療， 2 2）而當(dāng)出現(xiàn)以下三種情況時(shí)，則應(yīng)立即停藥：）而當(dāng)出現(xiàn)以下三種情況時(shí)，則應(yīng)立即停藥： a. a.轉(zhuǎn)氨酶高于正常值倍；轉(zhuǎn)氨酶高于正常值倍； b. b.轉(zhuǎn)氨酶超出正常范圍同時(shí)伴有肝炎癥狀；轉(zhuǎn)氨酶超出正常范圍

13、同時(shí)伴有肝炎癥狀； c. c. 血清膽紅素超出正常范圍。血清膽紅素超出正常范圍。 3 3）如出現(xiàn)肝損害跡象（黃疸、全身乏力、惡心和嘔吐），均應(yīng)檢查肝功能。必要時(shí)中斷）如出現(xiàn)肝損害跡象（黃疸、全身乏力、惡心和嘔吐），均應(yīng)檢查肝功能。必要時(shí)中斷治療，待功能恢復(fù)后再逐漸恢復(fù)抗結(jié)核藥物治療。治療，待功能恢復(fù)后再逐漸恢復(fù)抗結(jié)核藥物治療。 4 4）對(duì)無條件行實(shí)驗(yàn)室檢查、需靠臨床癥狀診斷者，需在黃疸消退周后恢復(fù)抗結(jié)核藥物）對(duì)無條件行實(shí)驗(yàn)室檢查、需靠臨床癥狀診斷者，需在黃疸消退周后恢復(fù)抗結(jié)核藥物治療。治療。14恢復(fù)用藥恢復(fù)用藥 1) 1)早期研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者恢復(fù)抗結(jié)核藥物治療后無肝損害復(fù)發(fā)。早期研究發(fā)現(xiàn)，多

14、數(shù)患者恢復(fù)抗結(jié)核藥物治療后無肝損害復(fù)發(fā)。 2) 2)等等2 2研究名肝損害患者發(fā)現(xiàn)，待肝功恢復(fù)正常后，再研究名肝損害患者發(fā)現(xiàn)，待肝功恢復(fù)正常后，再恢復(fù)服用、，的患者肝功能仍可保持正常。但也有報(bào)道稱，恢復(fù)服用、，的患者肝功能仍可保持正常。但也有報(bào)道稱，恢復(fù)治療組，復(fù)發(fā)肝損害；而未恢復(fù)組無肝損害復(fù)發(fā)?；謴?fù)治療組，復(fù)發(fā)肝損害；而未恢復(fù)組無肝損害復(fù)發(fā)。 3) 3)因此應(yīng)慎重選擇恢復(fù)治療的抗結(jié)核藥物。對(duì)需抗結(jié)核藥物維系生命的患者，應(yīng)盡量使因此應(yīng)慎重選擇恢復(fù)治療的抗結(jié)核藥物。對(duì)需抗結(jié)核藥物維系生命的患者，應(yīng)盡量使用無肝毒性的治療方案，幾乎無肝毒性的藥物有鏈霉素、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素、用無肝毒性的治療

15、方案，幾乎無肝毒性的藥物有鏈霉素、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素、乙胺丁醇及環(huán)絲氨酸。乙胺丁醇及環(huán)絲氨酸。15保肝藥的選擇保肝藥的選擇 1 1）為降低肝損害發(fā)生率，美國胸協(xié)會(huì)、英國胸協(xié)會(huì)聯(lián)合結(jié)核病委員會(huì)、香港防癆協(xié)會(huì)）為降低肝損害發(fā)生率，美國胸協(xié)會(huì)、英國胸協(xié)會(huì)聯(lián)合結(jié)核病委員會(huì)、香港防癆協(xié)會(huì)等組織多次修改藥物的選擇標(biāo)準(zhǔn)，但至今仍未開發(fā)出任何有效藥物用于預(yù)防肝損害。目前等組織多次修改藥物的選擇標(biāo)準(zhǔn)，但至今仍未開發(fā)出任何有效藥物用于預(yù)防肝損害。目前預(yù)防肝損害最常用的方法是加用保肝藥。預(yù)防肝損害最常用的方法是加用保肝藥。 2 2）等）等6 6發(fā)現(xiàn)，在抗結(jié)核治療初期同時(shí)服用發(fā)現(xiàn)，在抗結(jié)核治療初期同時(shí)服用保肝

16、藥，肝損害發(fā)生率明顯降低（，），保肝藥，肝損害發(fā)生率明顯降低（，），保肝藥可降低肝損害發(fā)生率，縮短其持續(xù)時(shí)間和痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間，改善預(yù)后，提高依從性。保肝藥可降低肝損害發(fā)生率，縮短其持續(xù)時(shí)間和痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間，改善預(yù)后，提高依從性。目前國內(nèi)常用保肝藥有硫普羅寧、硫辛酸、螺旋藻、甘草酸二銨、甘草甜素、聯(lián)苯雙酯、目前國內(nèi)常用保肝藥有硫普羅寧、硫辛酸、螺旋藻、甘草酸二銨、甘草甜素、聯(lián)苯雙酯、齊墩果酸、無酯膠囊、黃芪、丹參等，但效果不明顯。齊墩果酸、無酯膠囊、黃芪、丹參等，但效果不明顯。 3 3）在抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的肝損害中乙酰半胱氨酸、水飛薊素有很好的保肝效果。）在抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的肝損害中乙酰半胱氨酸、水

17、飛薊素有很好的保肝效果。16其他藥物治療方案其他藥物治療方案 1) 1)提高抗結(jié)核藥物的殺菌效果可減少治療時(shí)間，提高患者依從性和療效。提高抗結(jié)核藥物的殺菌效果可減少治療時(shí)間，提高患者依從性和療效。 2) 2)有研究表明新喹諾酮類藥物如莫西沙星、左氧氟沙星、加替沙星的早期殺有研究表明新喹諾酮類藥物如莫西沙星、左氧氟沙星、加替沙星的早期殺菌力在菌力在- -時(shí)強(qiáng)于，肝毒性較低。氟喹諾酮類藥物（除曲伐沙星外）時(shí)強(qiáng)于，肝毒性較低。氟喹諾酮類藥物（除曲伐沙星外）可致轉(zhuǎn)氨酶可逆性升高可致轉(zhuǎn)氨酶可逆性升高- -，而嚴(yán)重肝細(xì)胞損害和膽汁淤積發(fā)生率不足，而嚴(yán)重肝細(xì)胞損害和膽汁淤積發(fā)生率不足。 3) 3)專家建議：

18、伴肝硬化的患者，可予、專家建議：伴肝硬化的患者，可予、 聯(lián)合左氧氟沙星、莫聯(lián)合左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星或環(huán)絲氨酸治療西沙星、加替沙星或環(huán)絲氨酸治療- -個(gè)月；對(duì)于合并腦病及肝病的患個(gè)月；對(duì)于合并腦病及肝病的患者，可予乙胺丁醇聯(lián)合氟喹諾酮、環(huán)絲氨酸、卷曲霉素或氨基糖苷類治療者，可予乙胺丁醇聯(lián)合氟喹諾酮、環(huán)絲氨酸、卷曲霉素或氨基糖苷類治療- -個(gè)月。但這些方案仍未在臨床實(shí)施，有待于進(jìn)一步研究。個(gè)月。但這些方案仍未在臨床實(shí)施，有待于進(jìn)一步研究。1718結(jié)論結(jié)論 目前目前ATDHATDH的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，但藥物導(dǎo)致的直接或的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，但藥物導(dǎo)致的直接或間接肝損傷、毒性反應(yīng)、過敏反應(yīng)等使其可能的機(jī)制。間接肝損傷、毒性反應(yīng)、過敏反應(yīng)等使其可能的機(jī)制。 其危險(xiǎn)因素可能為高齡、女性、慢乙?；癄顟B(tài)、營養(yǎng)不良、其危險(xiǎn)因素可能為高齡、女性、慢乙?；癄顟B(tài)、營養(yǎng)不良、HIVHIV感染、肝疾病、酗酒、聯(lián)合用藥（利福平感染、肝疾病、酗酒、聯(lián)合用藥（利福平+ +吡嗪酰胺）吡嗪酰胺）等。