清潔驗證方案

1、清潔驗證方案1. 設(shè)備的評估設(shè)備的分類，按照設(shè)備接觸產(chǎn)品的情況，設(shè)備可分三類。 直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備系指在生產(chǎn)工藝中和產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備，如溶液罐、儲存桶和原輔料罐。對于直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備的無效清潔可能造成產(chǎn)品間的交叉污染。非接觸產(chǎn)品的設(shè)備系指在生產(chǎn)工藝中涉及， 但是沒有和產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備，如封閉設(shè)備是外表面。 對于非接觸產(chǎn)品的設(shè)備的無效清潔一般不會造成產(chǎn)品間的交叉污染。非直接或偶然接觸產(chǎn)品的設(shè)備系指在生產(chǎn)工藝中涉及，單沒有和產(chǎn)品直接接觸但有肯能污染產(chǎn)品的設(shè)備，如冷凍干燥儀或盤式干燥儀的內(nèi)表面、機械監(jiān)護裝置的內(nèi)部，還有某些情況下地面、墻面和天花板。對于非直接產(chǎn)品接觸的設(shè)備的無效清潔有可能造成產(chǎn)

2、品間的交叉污染。通常清潔驗證包括產(chǎn)品接觸的設(shè)備，不包括非產(chǎn)品接觸的設(shè)備，非直接產(chǎn)品接觸的設(shè)備是否包括在內(nèi)依實際情況而定。一次性使用的部件（如硅膠管）可不包括在清潔驗證中。設(shè)備表面積的確定 應(yīng)測定每個設(shè)備的產(chǎn)品接觸面積，以計算殘留限度的接受標(biāo)準(zhǔn)。 產(chǎn)品接觸面積測定的準(zhǔn)確度應(yīng)具有實際意義，不必絕對地精確。可將復(fù)雜設(shè)備轉(zhuǎn)化成基本幾何圖形以便于計算和測量。 測量的原始記錄和計算應(yīng)作為原始數(shù)據(jù)進行保存。2. 清潔參照物的選擇和殘留限度的計算清潔參照物的選擇 物料的毒性以及溶解度。 物料是否會妨礙清潔過程，如油性物料會阻礙表明的濕潤。 芳香劑和色料等特殊物料。 物料的特性，如有些物料對設(shè)備材質(zhì)有一定的附著

3、力。殘留限度的確定：目前普遍接受的限度標(biāo)準(zhǔn)基于以下原則制定。 殘留物濃度限度： 10×10-6 。 生物活性的限度 - 最低日治療劑量的 1/1000 。 目視潔凈。a 擦拭法 : 用白布或黑布擦拭清潔過的表面，然后檢查布上的殘留物。B 熒光法：對于在紫外線照射下可發(fā)出熒光的物質(zhì)，還可以采用紫外線輔助檢測其殘留物。對于產(chǎn)品專用設(shè)備和非產(chǎn)品接觸的設(shè)備和表面建議采用目視潔凈。微生物污染控制標(biāo)準(zhǔn)：微生物污染水平的制定應(yīng)滿足生產(chǎn)和質(zhì)量控制的要求。如果設(shè)備清潔后立即投入下批生產(chǎn)， 則設(shè)備中的微生物污染水平必須足夠低， 以免產(chǎn)品配置完成后微生物項目超標(biāo)。 微生物的特點是在一定環(huán)境條件下會迅速繁殖

4、，數(shù)量急劇增加。而且空氣中存在的微生物能通過各種途徑污染已清潔的設(shè)備。設(shè)備清洗后存放的時間越長， 被微生物污染的幾率越大。 因此企業(yè)應(yīng)綜合考慮其生產(chǎn)實際情況和需求， 自行制定微生物污染水平應(yīng)控制的限度及清洗后到下次生產(chǎn)的最長貯存期限。3 清潔分析方法驗證清潔分析方案驗證通常包括取樣方法驗證和檢驗方法驗證。取樣方法通常采用最終淋洗水取樣于擦拭法取樣。最終淋洗水取樣： 對淋洗水樣一般檢查殘留物濃度和微生物污染水平。如生產(chǎn)有澄明度與不溶性微粒要求的制劑，通常要求淋洗水符合相關(guān)劑型不溶性微粒和澄明度的標(biāo)準(zhǔn)。擦拭取樣 擦拭工具的選取原則。a. 能被擦拭溶劑良好的濕潤。b. 有一定的機械強度和韌性，足以對

5、設(shè)備表明施加一定的壓力和摩擦力，并不易脫落纖維。c. 能同擦拭和萃取溶劑相兼容，不對檢測生產(chǎn)干擾。 擦拭溶劑的選取原則：a. 溶劑不得在設(shè)備上遺留有毒物質(zhì)。b. 應(yīng)使擦拭取樣有較高的回收率。c. 不得對隨后的檢測產(chǎn)生干擾。檢驗方法驗證：方法驗證還包括檢測限度，精密度，線性范圍，回收率試驗。對用于清潔驗證的檢驗方法的定量要求不必像成品質(zhì)量檢驗?zāi)菢訃栏?。一般要求線性范圍應(yīng)達到殘留物限度的 50%-150%。代表精密度的 RSD小于 10%即可。方法的回收率可與取樣的回收率結(jié)合進行。取樣方法驗證： 取樣方法需經(jīng)過驗證， 通過回收率試驗驗證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。通常取樣回收率和檢驗方法回收率結(jié)合進

6、行。例如，一般要求總回收率不低于70%，企業(yè)可以根據(jù)實際情況確定。取樣過程的驗證實際上是對取樣棉簽、 溶劑的選擇、 取樣人員操作、 殘留物轉(zhuǎn)移到取樣棉簽、樣品溶出（萃?。┻^程的全面考察。3. 取樣方法和取樣點的確認清潔驗證中如何確定合適取樣方法和取樣點是驗證方法的關(guān)鍵內(nèi)容之一， 必須由合適的理由來確認取樣點，此取樣點應(yīng)能夠代表設(shè)備的“最差點” 。取樣方法：通常設(shè)備的取樣方法分為棉簽直接表面擦拭和淋洗液沖洗。 擦拭取樣適用于易于直接接觸設(shè)備表面的取樣； 淋洗取樣適用于取樣面積大， 不便拆卸的設(shè)備。必須由經(jīng)過培訓(xùn)的人員進行取樣，并且必須按照批準(zhǔn)的測試方法進行。執(zhí)行取樣的人員同執(zhí)行清潔操作的人員不能為同一人。取樣點：通常不可能擦拭設(shè)備的全部表面， 因此應(yīng)該選擇設(shè)備的最差區(qū)域作為取樣點。這些區(qū)域應(yīng)在清潔難度和殘留水平方面代表著對清潔規(guī)程最大程度的挑戰(zhàn)，如料斗的底部或