抗生素PKPD理論入門必讀PPT課件

1、PK/PD在合理使用抗生素中的意義 河北省涿州市醫(yī)院河北省涿州市醫(yī)院 張占強(qiáng)張占強(qiáng)應(yīng)應(yīng) 用用 背背 景景l(fā)來(lái)自細(xì)菌的挑戰(zhàn)耐藥不斷增加！來(lái)自細(xì)菌的挑戰(zhàn)耐藥不斷增加！l產(chǎn)生原因：產(chǎn)生原因： 1.1.發(fā)達(dá)國(guó)家無(wú)效抗生素的使用發(fā)達(dá)國(guó)家無(wú)效抗生素的使用 2.2.發(fā)展中國(guó)家小劑量的使用抗生素發(fā)展中國(guó)家小劑量的使用抗生素 l用藥指導(dǎo)的意義用藥指導(dǎo)的意義 經(jīng)驗(yàn)性用藥經(jīng)驗(yàn)性用藥 臨床針對(duì)性更強(qiáng)臨床針對(duì)性更強(qiáng) W H O WARNING Reuters Health InformationSept.12, 2001PK/PD的推廣意義的推廣意義l更準(zhǔn)確地反映抗菌藥物的作用時(shí)間過(guò)程；更準(zhǔn)確地反映抗菌藥物的作用時(shí)間過(guò)

2、程；l根據(jù)根據(jù)PK/PDPK/PD原理給藥，提高清除病原菌，改善原理給藥，提高清除病原菌，改善臨床治療效果；臨床治療效果；l減少細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。減少細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué)（Pharmacokinetic，PK）與藥效與藥效學(xué)學(xué)（Pharmacodynamic, PD）是藥理學(xué)與是藥理學(xué)與臨床藥理學(xué)中兩個(gè)重 要 組 成 部 分臨床藥理學(xué)中兩個(gè)重 要 組 成 部 分 。PK/PD結(jié)合模型是抗生素新藥開(kāi)發(fā)與臨結(jié)合模型是抗生素新藥開(kāi)發(fā)與臨床藥理學(xué)制訂最佳治療方案?jìng)涫荜P(guān)注的床藥理學(xué)制訂最佳治療方案?jìng)涫荜P(guān)注的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域之一。熱點(diǎn)研究領(lǐng)域之一。藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué)/ /藥效學(xué)（藥效學(xué)（PK/PDPK/P

3、D）理論）理論抗菌藥物、人體、和致病菌的關(guān)系抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點(diǎn)不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動(dòng)力學(xué)(PK) 與藥效動(dòng)力學(xué)(PD) 是決定三要素的重要依據(jù) PK/PD 是將藥動(dòng)學(xué)與體外藥效學(xué)的參數(shù)綜合，反映致病菌-人體-藥物三者之間的相互關(guān)系，現(xiàn)根據(jù)抗菌藥 物的PK/PD 制定抗菌藥物的臨床用藥，從而優(yōu)化藥物應(yīng)用方案，促進(jìn)抗菌藥物的合理使用PK/PD定義定義lpk,即即藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)。指體內(nèi)藥物濃。指體內(nèi)藥物濃度與時(shí)間的關(guān)系。度與時(shí)間的關(guān)系。l.pd即即藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)。指體內(nèi)藥物濃。指體內(nèi)藥

4、物濃度與作用效應(yīng)強(qiáng)度的關(guān)系度與作用效應(yīng)強(qiáng)度的關(guān)系 優(yōu)化抗菌治療的重要理論依據(jù)是藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)研究的成果以血濃度代表以血濃度代表臨床療效細(xì)菌清除耐藥性感染部位濃度感染部位濃度病原菌病原菌藥藥 物物結(jié)果結(jié)果藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué)（ADMEADME）藥效學(xué)體外藥效體外藥效MICPK/PD藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)(PK)lCmax(血藥峰濃度血藥峰濃度)lCmin(血藥谷濃度血藥谷濃度)lAUC24h(藥時(shí)曲線下面積藥時(shí)曲線下面積)lT1/2(半衰期半衰期 )lV(分布容積分布容積)lCL(清除率清除率)藥效學(xué)藥效學(xué)(PD)MIC(最低抑菌濃度最低抑菌濃度)MBC(最低殺菌濃度最低殺菌濃度)PAE(抗

5、生素后效應(yīng)抗生素后效應(yīng))MPC(防耐藥突變濃度防耐藥突變濃度)關(guān)于PK/PD參數(shù)0AUC:MICTMICCmax:MIC藥物濃度藥物濃度時(shí)間時(shí)間 (h)MIC時(shí)間依賴性時(shí)間依賴性%TMIC濃度依賴性濃度依賴性如何建立優(yōu)化治療的PK/PD目標(biāo)？1. Mouton JW, et al. Standardization of pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) terminology for anti-infective drugs: an update. J Antimicrob Chemother 2005;55:601-7.2. Asn-Prieto

6、 E, et al. Applications of the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) analysis of antimicrobial agents. J Infect Chemother. 2015;21(5):319-329. 3. 張波, 等. 蒙特卡羅模擬在抗生素藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)中的應(yīng)用. 中國(guó)藥學(xué)雜志. 2008; 43(4): 241-244.時(shí)間依賴性：殺菌活性與藥物濃度超過(guò)細(xì)菌MIC 時(shí)間的長(zhǎng)短有關(guān)濃度依賴性：藥物濃度愈高，殺菌作用愈強(qiáng)時(shí)間依賴性且抗生素后效應(yīng) (PAE) 較長(zhǎng)13PK/PD 指數(shù)指數(shù) (如如, AUC/M

7、IC )療效療效 2抗菌藥物PK/PD分類l當(dāng)血藥濃度當(dāng)血藥濃度 致病菌致病菌4-5 MIC4-5 MIC時(shí)，其殺菌效果便時(shí)，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。也不再增加。藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)l最小抑菌濃度（最小抑菌濃度（minimum inhibitory concentration,MICminimum inhibitory concentration,MIC）是指引起細(xì)是指引起細(xì)菌肉眼觀察下未見(jiàn)生長(zhǎng)的藥物最低濃度。菌肉眼觀察下未見(jiàn)生長(zhǎng)的藥物最低濃度。l最小殺菌濃度（最小殺菌濃度（minimum bacteric

8、idal concentration,MBCminimum bactericidal concentration,MBC）指能使活指能使活細(xì)菌減少到起始數(shù)量的細(xì)菌減少到起始數(shù)量的0.1%0.1%的藥物最低濃度，常作為描述藥物抗菌活性的藥物最低濃度，常作為描述藥物抗菌活性的主要定量指標(biāo)的主要定量指標(biāo)lMICMIC和和MBCMBC參數(shù)的參數(shù)的不足不足; ;反應(yīng)反應(yīng)體外體外抗菌活性，不能真實(shí)反應(yīng)抗菌活性，不能真實(shí)反應(yīng)體內(nèi)體內(nèi)的時(shí)間過(guò)程的時(shí)間過(guò)程血藥濃度與療效及毒性關(guān)系血藥濃度與療效及毒性關(guān)系血 藥 濃 度0時(shí) 間最高安全濃度最高安全濃度最小有效濃度最小有效濃度毒性作用毒性作用治療作用治療作用無(wú)效作用

9、無(wú)效作用抗生素后效應(yīng)抗生素后效應(yīng)( (Postantibiotic effect,PAE)Postantibiotic effect,PAE)l指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物濃度下降至低于MIC或清除后，細(xì)菌的生長(zhǎng)仍然受到 持續(xù)的抑制效應(yīng)。l即細(xì)菌暴露于抗菌藥物后，洗去抗菌藥物后，數(shù)量增加十倍（1log10單位）所需的時(shí)間與對(duì)照組的差值。l反應(yīng)抗菌藥物對(duì)細(xì)菌的持續(xù)作用，故而又稱持續(xù)效應(yīng)（persistent effect）抗生素后效應(yīng)抗生素后效應(yīng)( (Postantibiotic effect,PAE)Postantibiotic effect,PAE)l對(duì)G+菌，所有抗生素都有PAE.l對(duì)

10、G-菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有PAE。l故-內(nèi)酰胺類對(duì)該類菌無(wú)PAE或很短，但碳?xì)涿赶╊悓?duì)綠膿桿菌的PAE較長(zhǎng)抗菌素后白細(xì)胞活性增強(qiáng)效應(yīng)抗菌素后白細(xì)胞活性增強(qiáng)效應(yīng)（Postantibiotic leukocyte enhancement,PALEPostantibiotic leukocyte enhancement,PALE）l在一些抗菌藥物的作用后，白細(xì)胞吞噬活性或在一些抗菌藥物的作用后，白細(xì)胞吞噬活性或胞內(nèi)殺菌作用表現(xiàn)出明顯的增強(qiáng)，可看作另外胞內(nèi)殺菌作用表現(xiàn)出明顯的增強(qiáng)，可看作另外一種形式的一種形式的PAEPAE，表現(xiàn)為，表現(xiàn)為PAEPAE延長(zhǎng)（體內(nèi)和體延長(zhǎng)（體內(nèi)和體外）。外）。

11、l有較長(zhǎng)有較長(zhǎng)PAEPAE的抗菌藥傾向于顯示最較的的抗菌藥傾向于顯示最較的PALEPALE，如如阿奇霉素，阿奇霉素，這是其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物不具備的，這是其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物不具備的，氨基糖甙類和喹諾酮類常氨基糖甙類和喹諾酮類?？墒箍墒筆AEPAE延長(zhǎng)一倍（對(duì)延長(zhǎng)一倍（對(duì)G-G-菌）菌）耐藥菌耐藥菌可能由于抗生素使用可能由于抗生素使用后敏感菌被抑制而出后敏感菌被抑制而出現(xiàn)現(xiàn) 既然敏感菌既然敏感菌( )能被某濃度（能被某濃度（MIC）抑制，而）抑制，而該濃度低于抑制耐藥菌該濃度低于抑制耐藥菌( )所必需的濃度所必需的濃度 那么我們是否能定義一個(gè)既能抑制敏感菌也能抑那么我們是否能定義一個(gè)既能抑制敏感菌

12、也能抑制耐藥菌的濃度？制耐藥菌的濃度？MPC (防突變濃度防突變濃度)- 既能抑制耐藥菌也能抑制敏感菌的濃度- 能防止突變發(fā)生的濃度- 耐藥菌的MIC 選擇窗選擇窗 ?Baquero & Negri. BioEssays 1997; 19: 731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press)Concentration (g/ml)Time post administration (h)CmaxMPCTmax MIC選擇窗選擇窗MICMPC(MIC

13、 of mutants)Resistant mutantSusceptible bacteria防突變濃度防突變濃度 (MPC)18-24h 培養(yǎng)培養(yǎng) (3 x 108 UFC/ml)離心濃縮離心濃縮1010 CFU/ml0.5 g/ml1 g/ml2 g/ml4 g/ml8 g/ml16 g/ml200 l0.5 g/ml1 g/ml2 g/ml4 g/ml8 g/ml16 g/ml24-48 h 35-37MPC藥物的防突變濃度藥物的防突變濃度selection index,SIselection index,SIlSI:即MPC/MIC，值越大，說(shuō)明抗菌藥物防突變能力越低；反之，越小，說(shuō)

14、明抗菌藥物防突變能力越強(qiáng)。l根據(jù)MPC和MSW理論，通過(guò)選擇SI值小的藥物、調(diào)整劑量方案、聯(lián)合用藥等可以縮小乃至關(guān)閉MSW,從而減少耐藥菌的產(chǎn)生。 藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué)/ /藥效學(xué)相關(guān)性模式圖藥效學(xué)相關(guān)性模式圖血 藥 濃 度0 0 12 24110CmaxCmax/MICAUC/MICMIC TMICSub-MIC PAE（mg/L）時(shí)間（時(shí)間（h）依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類時(shí)間依賴性時(shí)間依賴性與時(shí)間有關(guān)，但抗菌活性與時(shí)間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)對(duì)致病菌的殺菌作用對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度取決于峰濃度抗菌作用與抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)時(shí)間依賴且時(shí)間依賴

15、且PAEPAE或或T1/2T1/2較長(zhǎng)較長(zhǎng) 氨基糖苷類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素酮內(nèi)酯類、兩性霉素B B、 daptomycindaptomycin、甲硝唑、甲硝唑多數(shù)多數(shù)-內(nèi)酰胺類、內(nèi)酰胺類、林可霉素類林可霉素類惡唑烷酮類、氟胞嘧啶惡唑烷酮類、氟胞嘧啶 鏈陽(yáng)霉素、四環(huán)素、鏈陽(yáng)霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類、糖肽類、碳青霉烯類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥 主要參數(shù)主要參數(shù)AUCAUC0-240-24/MIC(AUIC)/MIC(AUIC)C Cmaxmax/MIC/MIC 主要參數(shù)主要參數(shù)T TMICMICAUCAUCMICMIC主要參數(shù)主

16、要參數(shù) T TMIC,MIC, PAE, PAET1/2 T1/2 AUC/MICAUC/MIC濃度依賴性濃度依賴性l這類抗生素的這類抗生素的PDPD參數(shù)為參數(shù)為TMICTMIC，其超越，其超越MICMIC或或MBCMBC的時(shí)程。的時(shí)程。l本類抗生素到達(dá)臨界濃度后，抗菌作用不再隨濃度增高而增強(qiáng)。本類抗生素到達(dá)臨界濃度后，抗菌作用不再隨濃度增高而增強(qiáng)。l多無(wú)多無(wú)PAEPAE，濃度降至，濃度降至MICMICTMIC時(shí)間至少是給藥間隙的時(shí)間至少是給藥間隙的4050%4050%或或606070%70%，最好是，最好是85%85%以上，可以上，可達(dá)臨床細(xì)菌學(xué)治愈。故應(yīng)一日多次給藥，一般達(dá)臨床細(xì)菌學(xué)治愈。

17、故應(yīng)一日多次給藥，一般3-43-4個(gè)半衰期給一次藥。個(gè)半衰期給一次藥。l頭孢曲松例外，頭孢曲松例外，半衰期較長(zhǎng)半衰期較長(zhǎng)8.58.5小時(shí)，故小時(shí)，故12-2412-24小時(shí)給藥一次即可，小時(shí)給藥一次即可，而不降低療效。而不降低療效。l碳?xì)涿赶╊愔械膩啺放嗄?、美羅培南碳?xì)涿赶╊愔械膩啺放嗄稀⒚懒_培南等對(duì)繁殖期和靜止期細(xì)菌均有等對(duì)繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大的殺菌活性，又顯示較長(zhǎng)的強(qiáng)大的殺菌活性，又顯示較長(zhǎng)的PAEPAE，因此臨床可適當(dāng)延長(zhǎng)給藥時(shí)間，因此臨床可適當(dāng)延長(zhǎng)給藥時(shí)間間隔，采取間隔，采取1-21-2次次/ /日的給藥方案日的給藥方案l基本屬時(shí)間依賴性，但差異較大，難用一類參數(shù)描述?；緦贂r(shí)間

18、依賴性，但差異較大，難用一類參數(shù)描述。l紅霉素為抑菌劑，對(duì)鏈球菌具有殺菌作用，在小鼠股部感染紅霉素為抑菌劑，對(duì)鏈球菌具有殺菌作用，在小鼠股部感染模型證明與模型證明與 -內(nèi)酰胺類相似符合內(nèi)酰胺類相似符合TMIC, TMIC%期望值為期望值為40-50%,應(yīng)多次給藥。應(yīng)多次給藥。l克拉霉素、阿齊霉素比紅霉素有更強(qiáng)的殺菌作用，它們能積克拉霉素、阿齊霉素比紅霉素有更強(qiáng)的殺菌作用，它們能積蓄于巨噬細(xì)胞，而阿齊霉素具有從細(xì)胞緩慢外排特點(diǎn)，藥物蓄于巨噬細(xì)胞，而阿齊霉素具有從細(xì)胞緩慢外排特點(diǎn)，藥物在白細(xì)胞的高濃度可以在感染部位發(fā)揮藥物釋放系統(tǒng)作用，在白細(xì)胞的高濃度可以在感染部位發(fā)揮藥物釋放系統(tǒng)作用，其作用持久

19、。其作用持久。PD模型為模型為AUC24/MIC，期望值應(yīng)大于，期望值應(yīng)大于30，只，只需一次需一次/日給藥。日給藥。大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類的的PD特性與給藥方案特性與給藥方案氨基糖苷類氨基糖苷類的的PDPD特性與給藥方案特性與給藥方案AUCAUC0-240-24/MIC/MIC 和和AUC0-24%TMIC的臨界值不同抗生素不同抗生素臨界值不同臨界值不同抑菌效應(yīng)抑菌效應(yīng)殺菌效應(yīng)殺菌效應(yīng)青霉素類青霉素類30%30%50%50%頭孢菌素頭孢菌素353540%40%606070%70%碳青霉烯類碳青霉烯類20-30%20-30%40-50%40-50%CHINET臨床分離細(xì)菌的分布-“陰盛陽(yáng)衰” 革

20、蘭陰性菌分離率70%我國(guó)HAP最主要致病菌劉又寧 2008年8月至2010年12月中國(guó)16家大型教學(xué)醫(yī)院HAP臨床調(diào)查致病原分離情況：CURB-6522005-2014 Chinet 10年數(shù)據(jù)碳青霉烯耐藥形式嚴(yán)峻肺炎克雷伯耐藥率從2.4%上升到13.4%鮑曼不動(dòng)對(duì)碳青霉烯對(duì)碳青鮑曼不動(dòng)對(duì)碳青霉烯對(duì)碳青霉烯耐藥率從霉烯耐藥率從31%上升到上升到66.7%F.P,HU,etc; Resistance trends among clinical isolates in China reported from CHINET;surveillance of bacterial resistance,

21、20052014; Clin Microbiol Infect 2016; 22: S9S14HAP銅綠假單胞菌的抗生素耐藥率劉又寧 中國(guó)14家大型教學(xué)醫(yī)院HAP臨床調(diào)查HAP鮑曼不動(dòng)桿菌的抗生素耐藥率劉又寧 中國(guó)14家大型教學(xué)醫(yī)院HAP臨床調(diào)查2005-2014 Chinet 10年數(shù)據(jù)頭孢哌酮/舒巴坦對(duì)大腸埃希菌耐藥率下降頭孢哌酮/舒巴坦對(duì)大腸埃希菌耐藥率從9%下降到5.4%，2016年為5.1%頭孢噻肟耐藥率從52.2%升高至62.0%,2005-2014 Chinet 10年數(shù)據(jù)頭孢哌酮/舒巴坦對(duì)肺炎克雷伯菌耐藥率下降頭孢哌酮/舒巴坦對(duì)耐藥率從23%下降到16.1%，2016年為21.

22、2%l合適的抗菌藥物選擇合適的抗菌藥物選擇lMatches antibiotic sensitivities of the organism to the antibiotic used（所選的（所選的抗菌藥物對(duì)病原菌抗菌藥物對(duì)病原菌敏感敏感）l正確的時(shí)機(jī)、劑量和給藥途徑正確的時(shí)機(jī)、劑量和給藥途徑- 確保感染部位達(dá)到有效濃度確保感染部位達(dá)到有效濃度lChoose an appropriate initial antibiotic therapy (起始治療恰當(dāng)）起始治療恰當(dāng)）lUse optimal dosing (PD profiling) （合適的劑量合適的劑量，PK/PD）-MIClSelect correct route of administration to ensure antibiotic penetration at site of infection （合適給藥途徑合適給藥途徑）ATS/IDSA Guidelines. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.恰當(dāng)?shù)某跏伎垢?/p>