阿司匹林哮喘的診斷與治療

1、阿司匹林哮喘的診斷與治療阿司匹林哮喘的阿司匹林哮喘的診斷與治療診斷與治療 阿司匹林哮喘的診斷與治療前前 言言l阿司匹林哮喘（AIA）具有特殊的誘發(fā)因素；多為重癥、糖皮質(zhì)激素依賴(lài)和癥狀難以控制等特點(diǎn)，病死率較高。需機(jī)械通氣的哮喘患者中20%為AIA患者。lAIA在診斷、治療和預(yù)防等方面與所頒布的“全球哮喘防治創(chuàng)議”（GINA）有所不同。阿司匹林哮喘的診斷與治療AIA的定義的定義l部分支氣管哮喘患者在服用阿司匹林或其它非皮質(zhì)激素類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛藥物（NSAIDs）后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)會(huì)導(dǎo)致哮喘的劇烈發(fā)作，這種對(duì)以阿司匹林為代表的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的不耐受現(xiàn)象稱(chēng)為AIA（aspirin-induced asth

2、ma，AIA）。l1922年Vidal等首次描述了阿司匹林不耐受、哮喘與鼻息肉之間的關(guān)系，上述三者后來(lái)被稱(chēng)為阿司匹林三聯(lián)癥（aspirin triad）。阿司匹林哮喘的診斷與治療AIA的流行病學(xué)的流行病學(xué)lNHLBI/WHO的工作報(bào)告，全球范圍內(nèi)AIA占哮喘患者總數(shù)的4%28%。日本為9.8%。我們通過(guò)吸入激發(fā)試驗(yàn)，檢出率為7.6%。l資料表明，如僅根據(jù)病史，哮喘患者中AIA的檢出率在3%-5%之間，而采用口服阿司匹林激發(fā)試驗(yàn)則檢出率顯著提高到19%。l即使是無(wú)阿司匹林不耐受病史的成年哮喘患者，通過(guò)口服阿司匹林激發(fā)試驗(yàn)，也有9%的哮喘患者為AIA。有34%的哮喘患者患有鼻竇炎。阿司匹林哮喘的診

3、斷與治療續(xù)續(xù)l上述發(fā)病情況可能還不包括有意不用阿司匹林類(lèi)藥物；因阿司匹林誘導(dǎo)的呼吸反應(yīng)發(fā)生較晚，且癥狀輕而未覺(jué)察到的哮喘患者。lAIANE在對(duì)500例AIA患者的研究中發(fā)現(xiàn)，有18%的患者在進(jìn)行阿司匹林激發(fā)試驗(yàn)之前不知道對(duì)阿司匹林不耐受。l兒童AIA在兒童哮喘患者中至少占10%。阿司匹林哮喘的診斷與治療阿司匹林哮喘的自然史阿司匹林哮喘的自然史l阿司匹林哮喘的發(fā)展總的來(lái)講是按一類(lèi)似的模式進(jìn)行的：首先是慢性的鼻部炎癥，然后是哮喘，阿司匹林不耐受和鼻息肉的出現(xiàn)。l性別、特應(yīng)性和阿司匹林不耐受的家族史影響了阿司匹林哮喘的自然史。阿司匹林哮喘的診斷與治療阿司匹林哮喘的自然史阿司匹林哮喘的自然史l女性阿司

4、匹林哮喘患者臨床癥狀出現(xiàn)早，疾病進(jìn)行快，且更為嚴(yán)重。盡管自身免疫反應(yīng)程度很弱，但還是有一部分阿司匹林哮喘患者存在自身免疫的現(xiàn)象。l阿司匹林不耐受可能被諸如激素或長(zhǎng)效2激動(dòng)劑等藥物所掩蓋。因此，很有必要經(jīng)常進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)，以便診斷出相對(duì)常見(jiàn)和特殊類(lèi)型的阿司匹林哮喘。阿司匹林哮喘的診斷與治療續(xù)續(xù)l近三分之一的AIA存在特應(yīng)性的表現(xiàn)。有過(guò)敏性鼻炎患者阿司匹林不耐受引起哮喘的危險(xiǎn)性要比無(wú)過(guò)敏性鼻炎患者高出八倍。AIA患者其過(guò)敏性因素和血清IgE水平要比阿司匹林耐受的哮喘患者要高。過(guò)敏性患者要比非過(guò)敏性患者更早出現(xiàn)鼻炎和哮喘癥狀。l阿司匹林哮喘患者中有6%的患者具有阿司匹林不耐受的家族史。阿司匹林哮喘的診

5、斷與治療發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制l花生四烯酸花生四烯酸l 環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶 脂氧化酶脂氧化酶 l （COX） （5-LO）l 前列腺素前列腺素 白白 三三 烯烯阿司匹林哮喘的診斷與治療典型的臨床表現(xiàn)典型的臨床表現(xiàn)l在服用解熱鎮(zhèn)痛藥5分鐘至2小時(shí)或稍長(zhǎng)時(shí)間后，即會(huì)引起劇烈的哮喘發(fā)作，絕大多數(shù)患者的潛伏期為30分鐘左右。l哮喘發(fā)作一般很重，常有發(fā)紺、結(jié)膜充血、大汗淋漓、端坐呼吸、煩躁不安。某些患者在服藥后先出現(xiàn)鼻部卡他癥狀，如流涕、打噴嚏、鼻癢、鼻塞，繼之出現(xiàn)哮喘。阿司匹林哮喘的診斷與治療續(xù)續(xù)l有些患者在哮喘發(fā)作的同時(shí)可出現(xiàn)嚴(yán)重的蕁麻疹或血管性水腫，嚴(yán)重的還可出現(xiàn)意識(shí)改變、血壓下降等休克癥狀。l藥物作用相

6、持續(xù)的時(shí)間長(zhǎng)短不一，短的只有23個(gè)小時(shí)，長(zhǎng)的12天，正確及時(shí)的治療可大大縮短藥物作用相的時(shí)間。阿司匹林哮喘的診斷與治療續(xù)續(xù)l值得注意的是許多患者既往對(duì)用阿司匹林無(wú)不良反應(yīng)，他們對(duì)阿司匹林的耐受不良是在患哮喘或過(guò)敏性鼻炎之后才出現(xiàn)的。l多數(shù)患者在首次服用解熱鎮(zhèn)痛藥引起哮喘發(fā)作前已有哮喘病史。少數(shù)患者在首次解熱鎮(zhèn)痛藥引起的哮喘前雖無(wú)哮喘病史，但有常年的過(guò)敏性鼻炎。也有的患者既往無(wú)哮喘史，在服用某種解熱鎮(zhèn)痛藥時(shí)第一次引起哮喘發(fā)作。阿司匹林哮喘的診斷與治療續(xù)續(xù)l初診（明確阿司匹林哮喘診斷前）時(shí)重癥患者占60%左右，確診為阿司匹林哮喘后通過(guò)自我管理的加強(qiáng)，重癥患者例數(shù)可減少。l糖皮質(zhì)激素依賴(lài)者近50%。

7、多合并有鼻部疾病，包括慢性鼻炎、鼻息肉、副鼻竇炎及嗅覺(jué)異常。其中鼻息肉與嗅覺(jué)異常在其它類(lèi)型哮喘中較少見(jiàn)，因而較具特異性。阿司匹林哮喘的診斷與治療相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查l鼻竇X線對(duì)所有阿司匹林性哮喘患者都應(yīng)常規(guī)攝鼻竇X線像。多數(shù)可見(jiàn)竇腔粘膜增厚或息肉狀增生，嚴(yán)重病例見(jiàn)上頜竇積液，或全鼻竇炎。l鼻竇CT檢查可更清楚地顯示鼻息肉或鼻竇炎，有必要時(shí)進(jìn)行此項(xiàng)檢查。l其他的過(guò)敏反應(yīng)的特殊檢查對(duì)阿司匹林哮喘的診斷無(wú)幫助。阿司匹林哮喘的診斷與治療診斷診斷AIA的激發(fā)試驗(yàn)的激發(fā)試驗(yàn)l當(dāng)哮喘患者出現(xiàn)以下情況時(shí)應(yīng)高度懷疑阿司匹林哮喘的可能：典型的由阿司匹林誘發(fā)的呼吸道癥狀；伴有慢性鼻炎；反復(fù)出現(xiàn)的鼻息肉；需進(jìn)

8、入ICU病房的突然發(fā)作的哮喘。l根據(jù)給予阿司匹林的方式，目前有四種激發(fā)試驗(yàn)：口服、鼻和支氣管（吸入）、靜脈注射。阿司匹林哮喘的診斷與治療一、口一、口 服服 法法 早在70年代初期，口服激發(fā)試驗(yàn)就已在波蘭進(jìn)行臨床應(yīng)用。主要是在連續(xù)四天內(nèi)對(duì)受試者給予安慰劑和不斷增加劑量的阿司匹林。如果第一秒用力呼氣量下降20%以上，則可認(rèn)為激發(fā)試驗(yàn)為陽(yáng)性，通常受試者會(huì)伴有支氣管收縮和鼻部的癥狀。阿司匹林哮喘的診斷與治療二、支氣管吸入激發(fā)試驗(yàn)二、支氣管吸入激發(fā)試驗(yàn) 支氣管吸入激發(fā)試驗(yàn)診斷AIA是1977年開(kāi)始在臨床使用。主要是對(duì)受試者給予吸入不斷增加濃度的阿司匹林類(lèi)藥物。支氣管吸入激發(fā)試驗(yàn)要比口服激發(fā)試驗(yàn)安全、便捷

9、，即使因激發(fā)引起癥狀，也僅限于氣道。阿司匹林哮喘的診斷與治療常用的支氣管內(nèi)吸入激發(fā)試驗(yàn)常用的支氣管內(nèi)吸入激發(fā)試驗(yàn)l 阿司匹林吸入激發(fā)試驗(yàn)lSylprine吸入激發(fā)試驗(yàn)lTolumetin吸入激發(fā)試驗(yàn)阿司匹林哮喘的診斷與治療 阿司匹林吸入激發(fā)試驗(yàn)阿司匹林吸入激發(fā)試驗(yàn)l與其它許多NSAIDs一樣，阿司匹林的水溶性差，25度狀態(tài)下最大溶解率為3.3g/L，因此最大吸入劑量受到限制，導(dǎo)致一定假陰性結(jié)果，敏感性不足，但特異性佳，一旦出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)即可診斷為阿司匹林哮喘。l另外，與sylprine吸入激發(fā)相比，出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)后，患者肺功能恢復(fù)較慢。阿司匹林哮喘的診斷與治療Sylprine吸入激發(fā)試驗(yàn)吸入激發(fā)試

10、驗(yàn)lSylprine為水溶性，因此可配制成較高濃度，同時(shí)可以細(xì)小差別配制成不同濃度梯度。lSylprine吸入后的陽(yáng)性反應(yīng)多在2040分鐘時(shí)達(dá)峰值，一般于60分鐘內(nèi)恢復(fù)正常。濃度達(dá)10%時(shí)阿司匹林哮喘患者幾乎均出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)。l其缺點(diǎn)為部分患者對(duì)該藥過(guò)敏，另外高濃度時(shí)可因非特異性刺激導(dǎo)致氣道反應(yīng)，因此有一定的假陽(yáng)性率。阿司匹林哮喘的診斷與治療Tolumetin吸入激發(fā)試驗(yàn)吸入激發(fā)試驗(yàn)lTolumetin為極少數(shù)的水溶性NSAIDs之一。經(jīng)氣道吸入時(shí)非特異刺激作用極少，特異性佳；敏感性稍遜于Sylprine。吸入后2040分鐘反應(yīng)達(dá)峰值，再吸入支氣管擴(kuò)張劑癥狀可迅速改善。l臨床上可先根據(jù)病史對(duì)可疑

11、病例作Sylprine激發(fā)試驗(yàn)檢查，出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果后再進(jìn)行Tolumetin激發(fā)試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。阿司匹林哮喘的診斷與治療三、鼻內(nèi)吸入激發(fā)試驗(yàn)三、鼻內(nèi)吸入激發(fā)試驗(yàn)l鼻內(nèi)進(jìn)行賴(lài)氨酸阿司匹林激發(fā)試驗(yàn)也已廣泛地用于AIA的診斷。l主要是用總量為16mg 乙酰水楊酸吸入到鼻腔內(nèi)。反應(yīng)通過(guò)前鼻腔測(cè)壓法進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。該試驗(yàn)敏感性和特異性都高，但陰性結(jié)果不排除對(duì)阿司匹林不耐受的可能。鼻內(nèi)激發(fā)試驗(yàn)簡(jiǎn)單、安全和快速。阿司匹林哮喘的診斷與治療四、靜脈注射法四、靜脈注射法 一些學(xué)者用抗炎性藥物進(jìn)行過(guò)靜脈注射激發(fā)試驗(yàn)。例如Martelli等靜脈內(nèi)給予吲哚美辛（消炎痛），而Taniguchi等靜脈內(nèi)給予賴(lài)氨酸阿司匹林。因靜

12、脈注射法安全系數(shù)小，目前已很少應(yīng)用。阿司匹林哮喘的診斷與治療AIA的治療的治療避免使用阿司匹林和非類(lèi)固醇類(lèi)抗炎藥（NSAIDs）脫敏治療白三烯受體拮抗劑及合成阻斷劑鼻部疾病的治療阿司匹林哮喘的診斷與治療一、避免使用相關(guān)類(lèi)藥物一、避免使用相關(guān)類(lèi)藥物lCOX-1和COX-2的抑制劑（在首次接觸該藥時(shí)，與低激發(fā)劑量發(fā)生交叉反應(yīng)）：吲哚美辛或消炎痛（ indocin）,布洛芬（ motrin）等。 lCOX-1和COX-2的弱抑制劑（少部分阿司匹林哮喘患者與高劑量的這些藥發(fā)生交叉反應(yīng)）：對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）, 雙水楊酸（disalcid）等。 阿司匹林哮喘的診斷與治療續(xù)續(xù)l相對(duì)的COX-2抑制劑和

13、弱COX-1抑制劑（只在高劑量時(shí)反生交叉反應(yīng)且呼吸反應(yīng)相對(duì)較?。耗崦朗胬兔缆逦艨怠選擇性COX-2抑制劑（理論上講不應(yīng)該發(fā)生交叉反應(yīng)，但還未進(jìn)行研究）：celecoxib （celebrex）,rofecoxib （vioxx）。 阿司匹林哮喘的診斷與治療二、脫敏治療二、脫敏治療 脫敏治療是1911年由Noon在臨床上首次應(yīng)用梯牧草花粉(Timothy pollen)治療花粉癥的經(jīng)驗(yàn)而發(fā)展起來(lái)的。目前大多數(shù)研究者認(rèn)為IgE介導(dǎo)機(jī)制不能解釋阿司匹林誘導(dǎo)的呼吸反應(yīng)這一疾病的發(fā)生，本文中的脫敏是從廣義而言，是指通過(guò)反復(fù)和增加接觸阿司匹林，從而減輕對(duì)阿司匹林的反應(yīng)，直到所有反應(yīng)中止。阿司匹林哮喘

14、的診斷與治療阿司匹林脫敏治療的基本方法阿司匹林脫敏治療的基本方法l脫敏是通過(guò)重新采用原先引起阿司匹林反應(yīng)的阿司匹林劑量而完成。逐步增加阿司匹林劑量的過(guò)程需數(shù)天，直至650mg的劑量而無(wú)任何反應(yīng)。此時(shí)患者能用任何劑量的阿司匹林或NSAID而無(wú)任何不良呼吸反應(yīng)，且鼻腔通暢。l在阿司匹林脫敏后，若不再進(jìn)一步接觸阿司匹林，脫敏狀態(tài)僅持續(xù)25天，在7天后，患者又完全恢復(fù)對(duì)阿司匹林的敏感。阿司匹林哮喘的診斷與治療阿司匹林交叉脫敏阿司匹林交叉脫敏l目前能與阿司匹林發(fā)生交叉反應(yīng)的NSAIDs也能發(fā)生交叉脫敏。交叉脫敏發(fā)生在所有抑制COX的藥物之間。因此，NSAIDs和阿司匹林不僅具有交叉反應(yīng)的藥理作用，同時(shí)也

15、具有交叉脫敏的現(xiàn)象。lCOX強(qiáng)抑制劑l COX弱抑制劑l非COX的非抑制劑 阿司匹林哮喘的診斷與治療脫敏治療對(duì)哮喘癥狀和鼻疾患的影響脫敏治療對(duì)哮喘癥狀和鼻疾患的影響l1996年，Stevenson等對(duì)65例口服阿司匹林激發(fā)并隨后用阿司匹林脫敏的AIA患者的研究表明，長(zhǎng)期阿司匹林脫敏治療期間，不僅哮喘癥狀明顯改善，且鼻息肉的過(guò)度生長(zhǎng)和鼻竇炎均明顯減少。同時(shí)，鼻和全身糖皮質(zhì)激素能成功減少或停用，而無(wú)預(yù)想中的呼吸疾病炎癥的增加。阿司匹林哮喘的診斷與治療續(xù)續(xù)l當(dāng)把65例患者分成早期和晚期治療組時(shí)結(jié)果也一樣。在用阿司匹林長(zhǎng)期治療期間不會(huì)出現(xiàn)癥狀的反復(fù)。全部65例患者，在阿司匹林治療期間，患者需鼻竇手術(shù)從治療前每3年一次降到每9年一次。阿司匹林哮喘的診斷與治療 三、白三烯受體拮抗劑和合成阻斷劑三、白三烯受體拮抗劑和合成阻斷劑的治療的治療l白三烯受體拮抗劑白三烯受體拮抗劑l能明顯改善阿司匹林哮喘患者的肺功能和減少受體激動(dòng)劑的用量。夜間哮喘發(fā)作的次數(shù)減少，明顯提高了哮喘患者的生活質(zhì)量。阿司匹林哮喘的診斷與治療5-脂氧化酶抑制劑脂氧化酶抑制劑lZileuton治療后肺功能迅速而持久改善。lZileuton也改善作為阿司匹林哮喘主要特征的鼻部癥狀，嗅覺(jué)明顯恢復(fù)，較少的鼻分泌物和鼻腔通暢。lZileuton還降低支氣