14-藥物對(duì)腎臟的毒性作用(討論課)

1、藥物對(duì)腎臟的毒性作用藥源性疾病日趨嚴(yán)重：衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心報(bào)告：我國(guó)近來(lái)每年有19.2萬(wàn)人死丁藥物不良反應(yīng)，藥源性死亡人數(shù)是主要傳染病死亡人數(shù)的10倍以上。(案例)第一節(jié)腎臟的結(jié)構(gòu)和功能(略)1、腎血液循環(huán)特點(diǎn)：(1) 腎的血液供應(yīng)豐富，腎血流量大。約占心輸出量的1/4,90%勺血液供應(yīng)皮質(zhì)。(2) 腎動(dòng)脈在腎形成兩次毛細(xì)血管網(wǎng)。(3) 腎小球毛細(xì)血管壓高，有利丁原尿生成。2、腎小球的濾過(guò)膜濾過(guò)膜包括三層:1、皮細(xì)胞層2、基膜3、上皮細(xì)胞層(腎小囊臟層)影響濾過(guò)膜通透性的因素：(1) 分子大小(2) 電荷正常時(shí)濾過(guò)膜表面(基膜、足細(xì)胞膜)覆蓋一層帶負(fù)電荷的蛋白多糖，使帶負(fù)電荷的較大分子

2、不易通過(guò)。第二節(jié)藥物腎毒性作用及其機(jī)制一、腎臟對(duì)藥物蠹性的易感性(原因)1、腎血流量豐富，占心輸出量的1/4,血流量的改變?nèi)菀子绊懩I結(jié)構(gòu)和功能2、腎臟腎組織呈高代狀態(tài)，需氧量大，多種酶作用活躍，易遭損傷3、腎小球毛細(xì)血管祥和小管周圍的毛細(xì)血管網(wǎng)，使藥物-組織接觸面積大4、腎小管具有尿濃縮功能，使某些藥物在腎小管問(wèn)質(zhì)中的濃度提高5、腎小球?yàn)V過(guò)屏障的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，使大分子物質(zhì)易于停滯于局部6、腎小管問(wèn)質(zhì)區(qū)域血液供應(yīng)相對(duì)不足7、多種藥物或其代物的主要排出途徑8、腎臟具有酸化尿液之功能，其pH的改變有可能影響藥物之溶解性，可發(fā)生管沉積二、藥物的腎臟損害部位與類型（一）損傷部位：1 、腎小球損傷2 、腎近曲

3、小管損傷3、髓祥、遠(yuǎn)曲小管和集合管損傷4、腎問(wèn)質(zhì)損傷（二）損傷類型：藥源性腎臟疾病幾乎包括各種類型的腎臟疾病，如：急性腎功能衰竭（ARF免疫介導(dǎo)腎小球損傷急性問(wèn)質(zhì)性腎炎腎小管梗阻性損傷其它1、急性腎功能衰竭?急性腎功能衰竭（acuterenalfailure,ARF）：是指各種病因（如藥物）弓I起雙側(cè)腎臟在短期泌尿功能急劇降低，導(dǎo)致機(jī)體環(huán)境出現(xiàn)嚴(yán)重紊亂的病理過(guò)程。5吩10%f藥物有關(guān)。?引起ARF的主要藥物：抗生素類（70.2%）、解熱鎮(zhèn)癰藥（21.1%）和各種中藥（24.6%）,有19.3%的病人為綜合用藥所致。2、免疫介導(dǎo)腎小球損傷免疫復(fù)合物經(jīng)腎小球時(shí)沉積在局部，繼而引起用型變態(tài)反應(yīng)（炎癥

4、反應(yīng)和組織損傷）。如非笛體抗炎藥、朋1苯噠嗪等引起的免疫復(fù)合物腎小球腎炎。3、急性問(wèn)質(zhì)性腎炎問(wèn)質(zhì)性腎炎是以腎問(wèn)質(zhì)炎癥及腎小管損害為主的疾病。表現(xiàn)為腎功能減退甚至腎衰竭、少尿無(wú)尿；程度不一的蛋白尿、血尿、白細(xì)胞尿、嗜酸細(xì)胞尿、。以鎮(zhèn)癰藥（20%）、6酰胺類抗生素多見(jiàn)。4、腎小管梗阻性損傷如磺胺結(jié)晶所引起的腎血尿。表現(xiàn)為血尿、腎絞癰、甚至少尿、無(wú)尿、腎衰竭。5、其它如腎病綜合征、尿崩癥、水電解質(zhì)紊亂或緩慢進(jìn)展的腎功能減退。三、藥物腎損害的主要機(jī)制（一）細(xì)胞蠹作用腎蠹性藥物可通過(guò)不同的機(jī)制，直接如影響線粒體功能，或影響溶酶體膜等，導(dǎo)致腎小管細(xì)胞膜的直接損傷而造成腎損害。這種損害通常與藥物劑量有關(guān)。如

5、慶大霉素與腎小管細(xì)胞溶酶體結(jié)合，所致腎損傷。（二）免疫損害藥物（半抗原）+腎組織蛋白T全抗原T變態(tài)反應(yīng)（II型變態(tài)反應(yīng)或ID型變態(tài)反應(yīng)）T腎小球或腎小管的損害如朋1苯噠嗪、非笛體抗炎藥等引起腎小球腎炎等。（三）降低腎血流量非笛體抗炎藥物能抑制腎臟前列腺素合成，降低腎血流量，影響腎功能，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致不可逆的腎蠹性。該類藥物引起的腎乳頭壞死，可能和乳頭部位慢性缺血繼發(fā)腎血管收縮有關(guān)。（四）機(jī)械性損害難溶解的藥物結(jié)晶，沉著在腎小管，引起腎損害。如磺胺結(jié)晶引起的血尿。第三節(jié)常見(jiàn)腎毒性藥物一、氨基糖苜類腎蠹性發(fā)生率依次為新霉素、妥布霉素、慶大霉素、奈替米星、阿米卡星。鏈霉素腎蠹性較低。其腎蠹性表現(xiàn)：初期表

6、現(xiàn)為尿濃縮困難，隨后出現(xiàn)蛋白尿、管型尿，嚴(yán)重者可發(fā)生氮質(zhì)血癥及無(wú)尿等。損傷機(jī)制：1、與腎小管細(xì)胞溶酶體結(jié)合：氨基糖苜分子中的強(qiáng)陽(yáng)離子氨基基團(tuán)(NH+2),與近曲小管細(xì)胞溶酶體結(jié)合，使后者的磷脂水解,進(jìn)而導(dǎo)致溶酶體膜破裂，釋出蛋白水解酶，造成其它業(yè)細(xì)胞單位和膜的損傷，直至上皮細(xì)胞壞死。2、影響腎小管線粒體氧化磷酸化過(guò)程：藥物使細(xì)胞Na*K+-ATP酶活性受損，影響線粒體氧化磷酸化過(guò)程，引起腎小管壞死,進(jìn)而使腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)下降。3、高濃度蓄積損傷：經(jīng)腎排泄并在腎皮質(zhì)蓄積，直接損害近曲小管上皮細(xì)胞，二、酰胺類抗生素如頭抱菌素、頭抱口坐琳，大劑量時(shí)可出現(xiàn)腎小管壞死。損傷機(jī)制：宵霉素和頭抱菌素類

7、本身無(wú)明顯腎蠹性，主要引起過(guò)敏性腎問(wèn)質(zhì)損害，與藥物劑量無(wú)關(guān)。三、磺胺類藥物如磺胺嚅噬、磺胺二甲嚅噬、磺胺二甲異嚅噬、甲氧節(jié)氨嚅噬等。損傷機(jī)制：(1) 直接損傷：最多見(jiàn)的是磺胺結(jié)晶導(dǎo)致腎損傷，此與藥物在尿中的濃度、溶解度以尿液pH有關(guān)。過(guò)敏性問(wèn)質(zhì)性腎炎(3)遺傳缺陷型：出現(xiàn)溶血性貧血，因血紅蛋白尿?qū)δI小管上皮的直接作用或阻塞腎小管而致腎損傷。主要見(jiàn)丁先天性6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏者。四、非笛體消炎藥(NSAID)非笛體抗炎藥物能抑制腎臟前列腺素合成，降低腎血流量，影響腎功能，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致不可逆的腎蠹性，稱為“鎮(zhèn)痛劑腎病”。該類藥物引起的腎乳頭壞死，可能和乳頭部位腎血管收縮繼發(fā)慢性缺血有關(guān)。如對(duì)乙酰

8、氨基酚、布洛芬、消炎癰、阿司匹林等。腎蠹性特征是近曲小管壞死多見(jiàn)。損傷機(jī)制: 阻抑腎臟生成前列腺素：髓裨或乳頭部慢性缺血，繼發(fā)腎血管收縮。 產(chǎn)生蠹性代產(chǎn)物：乙酰氨基酚被P450氧化為蠹性代產(chǎn)物，繼而產(chǎn)生細(xì)胞蠹作用(與腎細(xì)胞大分子共價(jià)結(jié)合)及膜脂質(zhì)過(guò)氧化損傷。五、抗病蠹藥物阿昔洛韋(Aciclovir),表現(xiàn)為血尿、白細(xì)胞尿、蛋白尿和結(jié)晶尿等。其發(fā)病機(jī)理可能和其在腎小管(主要在集合管)處形成結(jié)晶的刺激有關(guān)。阿德福韋引起近端腎小管壞死和問(wèn)質(zhì)維化等。其發(fā)病機(jī)理可能與近端腎小管膜上的人類有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)子的改變相關(guān)。六、環(huán)抱素A(CsA)的腎損傷用丁器官移植術(shù)防止免疫排斥反應(yīng)以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅

9、斑狼瘡。其腎蠹性病理變化主要表現(xiàn)為彌漫性或條紋狀問(wèn)質(zhì)纖維化，小動(dòng)脈血栓形成，腎小管中蠹性病變，腎小管萎縮等，呈劑量依賴性中蠹。損傷機(jī)制：(1) 環(huán)抱素A引起腎局部皮素釋放增加和皮素受體上調(diào)腎血管收縮、腎血流下降、腎小球?yàn)V過(guò)降低等。(2) 直接的細(xì)胞損傷(主要與線粒體代改變有關(guān))。七、造影劑腎損傷目前應(yīng)用丁X線的造影劑如碘化鈉、泛影鈉等，多為高滲液體。造影后48h可見(jiàn)血活肌酊升高，尿酶升高，尿常規(guī)顯示蛋白尿、血尿，稱之造影劑腎病。其腎蠹性一旦出現(xiàn)，其腎功能低下常持續(xù)13周后恢復(fù)，重者可致急性腎衰竭。損傷機(jī)制：(1) 直接腎蠹性作用，特別是腎小管細(xì)胞的線粒體及胞膜；(2) 引起腎臟血管強(qiáng)烈收縮，腎

10、髓質(zhì)缺血缺氧；(3) 造影劑可引起氧自由基產(chǎn)生：氧自由基既有細(xì)胞蠹作用，也能導(dǎo)致缺血損傷及免疫介導(dǎo)的組織損傷。八、其它?抗腫瘤藥：順鉗、氨甲蝶吟、絲裂霉素、業(yè)硝基脈類、5-氟尿嚅噬。?利尿藥：速尿、氨苯蝶噬?血管收縮藥：去甲腎上腺素?抗癲癇藥：三甲雙酮、苯妥因鈉等。國(guó)外稱之為“中草藥性腎病”，國(guó)稱為“馬兜鈴酸性腎病”馬兜鈴酸(aristolochicacid,AA)是馬兜鈴科馬兜鈴屆植物的共同成分。含AA的中藥有：關(guān)木通，廣防己，馬兜鈴，天仙藤，宵木香，尋骨風(fēng)，朱砂蓮等含馬兜鈴酸的中成藥有：龍膽瀉肝丸，排石沖劑，耳聾丸，八正散，冠心合丸，小薊飲，婦科分活丸，分活止淋丸等藥典規(guī)定木通3-6g/d

11、，一般10g/d2周出現(xiàn)急性腎衰?問(wèn)麻醉劑：乙酰、甲氧氟烷等。?其它：西咪替丁、別喋吟醇、甘露醇、低分子右旋糖酊九、中草藥引起腎小管問(wèn)質(zhì)性腎病-馬兜鈴酸性腎病斷服用龍膽瀉肝丸大多表現(xiàn)漸進(jìn)性腎小管病變，5個(gè)月全部纖維化第四節(jié)腎損傷的檢測(cè)與評(píng)價(jià)兩大類方法:體試驗(yàn)(invivotests)體試驗(yàn)(invitrotests)一、腎損傷的體試驗(yàn)評(píng)價(jià)(evaluationofrenalinjuryinvivo)(一) 腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR測(cè)定腎小球?yàn)V過(guò)率可通過(guò)測(cè)定菊粉活除率和生肌青除率等方法來(lái)測(cè)定。當(dāng)藥物引起活除率降低時(shí)，可推測(cè)影響了腎小球的濾過(guò)功能。1、菊糖活除率測(cè)定：原理：菊糖是一種多糖，分子量為52

12、00,能從腎小球?yàn)V過(guò)，但不被腎小管重吸收或分泌，在體既不與血漿蛋白結(jié)合，乂不被機(jī)體代。2、生肌酊活除率測(cè)定：原理：生肌酊，是指體組織代所產(chǎn)生的肌酊，從腎小球?yàn)V過(guò)后，腎小管無(wú)任何吸收全部從尿中排出，較高濃度時(shí)有少量分泌。(二) 腎小管功能檢查1、對(duì)小分子蛋白的重吸收功能測(cè)定尿溶菌酶：正常尿中<2g/ml升高的意義：腎小管損傷的病人可大大增加。因此常用丁腎小管性疾病的早期診斷標(biāo)志。?尿N-乙酰"-氨基葡萄糖苜酶（NAG:<18.5U/L升高的意義：藥物腎蠹性；腎移植急性排異反應(yīng)； 急性腎小管壞死、腎小球腎炎、梗阻性腎病、腎盂腎炎等。2、腎小管葡萄糖最大重吸收試驗(yàn)原理：腎小管重

13、吸收葡萄糖達(dá)到極限后不能夠在吸收，此時(shí)可出現(xiàn)糖尿。意義：腎小管損傷時(shí)，近端小管對(duì)葡萄糖重吸收功能減退。（血糖正常、OGTTE常）3、腎小管對(duì)氨馬尿酸最大排泄量試驗(yàn)原理：對(duì)氨馬尿酸從腎小球?yàn)V過(guò)及腎小管排泌，不被腎小管重吸收。當(dāng)血中對(duì)氨馬尿酸濃度足夠高時(shí)，腎小管排泌出現(xiàn)最高峰。（見(jiàn)后）意義：近端小管損傷時(shí)其最大排泌量下降。4、腎濃縮稀釋試驗(yàn)原理：腎濃縮和稀釋尿液功能主要在遠(yuǎn)端小管和集合管進(jìn)行。在日?；蛱囟l件下觀察病人/動(dòng)物尿量和尿比重的變化,稱為濃縮稀釋試驗(yàn)，作為判斷遠(yuǎn)端小管功能的指標(biāo)。意義：腎小管濃縮功能差，見(jiàn)丁慢性腎功能不全、問(wèn)質(zhì)性腎炎、急性腎衰等。（三）腎血流量測(cè)定一對(duì)氨基馬尿酸活除試驗(yàn)原

14、理：如果血漿中某一物質(zhì)，在經(jīng)過(guò)腎循環(huán)一周后可以被完全活除（通過(guò)濾過(guò)和分泌），亦即在腎動(dòng)脈中該物質(zhì)有一定濃度，但在腎靜脈中其濃度接近丁0,則該物質(zhì)每分鐘的尿中排出量（UxV）,應(yīng)等丁每分鐘通過(guò)腎的血漿中所含的量。對(duì)氨基馬尿酸（PAH在血漿濃度約1-3mg/100ml時(shí)一次就能被腎幾乎全部活除掉，因此，腎靜脈中的濃度將接近丁零，它的活除值一般就看作有效腎血流量（ERPF,用紅細(xì)胞壓積校正，就可得出腎血流量計(jì)算有效腎血流量（ERPF公式：（四）尿成分測(cè)定：尿蛋白、尿糖、尿酶1、尿蛋白：正常情況下，尿中一些蛋白質(zhì)總含量?jī)H為微克至毫微克水平*。當(dāng)因素如藥物引起腎臟病變時(shí)，尿中尿蛋白含量增加。這些尿微量蛋

15、白檢測(cè)可為腎小球病變的早期診斷提供線索。不同尿蛋白檢測(cè)的意義：尿微量蛋白的測(cè)定可推測(cè)腎小球病變的嚴(yán)重性。例如：1）提示病變程度：腎小球輕度病變時(shí)尿中Alb增高；當(dāng)腎小球進(jìn)一步受損時(shí)，尿IgG及IgA增高；腎小球嚴(yán)重病變時(shí)尿中IgM增高。2）提示病變類型：尿中Alb及IgG出現(xiàn)提示病變向慢性過(guò)渡；尿中FDP持續(xù)升高的，往往提示即將出現(xiàn)排斥反應(yīng)。3）提示病變部位：2、尿酶乳酸脫氫酶（LDH、堿性磷酸酶（ALR、亮氨酸氨基肽酶（LAR）等屆于反映代的酶；溶菌酶（LY0、6-葡萄糖苜酸酶（6-GLU、N-乙酰"-氨基葡萄糖苜酶（NAG等為溶酶體的酶；丫-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（丫-GT）和丙氨酸氨基肽酶（AAP是反映近端腎小管刷狀緣功能的酶。3、尿細(xì)胞檢測(cè)：尿中見(jiàn)紅細(xì)胞、白細(xì)胞4、血活酶：血活尿素氮、血肌酊和血尿酸的測(cè)定，為臨床常用的反應(yīng)腎小球功能的標(biāo)志。如MDALDH、SOD。（五）腎組