肝功能障礙患者合理用藥-周穎課件

1、肝功能障礙患者合理用藥-周穎藥理學(xué)教研室藥理學(xué)教研室講師講師(jingsh)(jingsh) 周周 穎穎第一頁，共二十八頁。肝功能障礙患者合理用藥-周穎2第二頁，共二十八頁。肝功能障礙患者合理用藥-周穎3第三頁，共二十八頁。肝功能障礙患者合理用藥-周穎4第四頁，共二十八頁。肝功能障礙患者合理用藥-周穎5藥物(yow)肝功能障礙藥效增強1. 藥效降低腎功能障礙藥物蓄積第五頁，共二十八頁。肝功能障礙患者合理用藥-周穎6AB活性、毒性(d xn) 活性、毒性(d xn)不變 活性、毒性(d xn) 藥物代謝的作用將一種藥轉(zhuǎn)變成另一種(或幾種)物質(zhì)的過程第六頁，共二十八頁。肝功能障礙患者合理用藥-周穎

2、7 藥物代謝藥物代謝(dixi)(dixi)的場所的場所 腎肝腸肺第七頁，共二十八頁。肝功能障礙患者合理用藥-周穎8肝臟肝臟(gnzng)(gnzng)疾病常見的原因疾病常見的原因第八頁，共二十八頁。肝功能障礙患者合理用藥-周穎9u 肝功能不全肝功能不全（hepatic insufficiencyhepatic insufficiency）當(dāng)肝臟受到某些當(dāng)肝臟受到某些(mu xi)(mu xi)致病因素的嚴(yán)重且廣泛損害，致病因素的嚴(yán)重且廣泛損害，引起明顯的引起明顯的物質(zhì)代謝障礙物質(zhì)代謝障礙、解毒功能降低解毒功能降低、膽汁的形成和排泄障膽汁的形成和排泄障礙礙及及出血傾向出血傾向等肝功能異常改變。

3、等肝功能異常改變。u 肝性腦病肝性腦病嚴(yán)重肝功能損害，不能消除血液中有毒的代謝產(chǎn)物或物嚴(yán)重肝功能損害，不能消除血液中有毒的代謝產(chǎn)物或物質(zhì)代謝平衡失調(diào)，引起質(zhì)代謝平衡失調(diào)，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，又稱為肝功能，又稱為肝功能衰竭衰竭（hepatic failurehepatic failure）。）。 第九頁，共二十八頁。肝功能障礙患者合理用藥-周穎10肝功能障礙病理生理改變吸收分布排泄藥效學(xué)改變基礎(chǔ)內(nèi)容：重點內(nèi)容：肝功能障礙時的用藥(yn yo)原則第十頁，共二十八頁。肝功能障礙患者合理用藥-周穎11二、肝功能障礙二、肝功能障礙(zhng i)(zhng i)對藥代動力學(xué)的

4、影響對藥代動力學(xué)的影響肝血流量下降側(cè)支循環(huán)的建立蛋白質(zhì)合成減少生物轉(zhuǎn)化功能障礙膽汁排泄(pixi)障礙病理生理(shngl)改變藥動學(xué)變化吸收分布代謝排泄肝功能不全患者第十一頁，共二十八頁。肝功能障礙患者合理用藥-周穎12l具有(jyu)“肝首過消除效應(yīng)”的藥物如：硝酸甘油、嗎啡、普萘洛爾、維拉帕米、地爾硫卓、 “他汀”類(生物利用度20%) 、硝苯地平、尼群地平(30%) 、利多卡因等l藥物效應(yīng)變化增強：1 多數(shù)口服藥物生物利用度增加2 “肝首過效應(yīng)（liver first pass effect) ”減小 藥物經(jīng)過(jnggu)體循環(huán)前的降解或失活，有報道顯示口服生物利用度可增加至200%

5、第十二頁，共二十八頁。肝功能障礙患者合理用藥-周穎13影響因素藥物效應(yīng)變化結(jié)果有效肝細(xì)胞數(shù)量減少藥物的攝取及代謝能力均降低肝血流量減少影響肝臟對藥物的攝取門脈血液分流肝首過清除減少肝藥酶CYP450含量減少、活力降低與肝藥酶（CYP450）相關(guān)的藥物代謝減慢，藥物消除延遲膽汁分泌與排泄障礙經(jīng)膽汁排泄的藥物消除延遲攝取 代謝消除 肝功能不全對藥動學(xué)最重要的影響(yngxing)環(huán)節(jié)第十三頁，共二十八頁。肝功能障礙患者合理用藥-周穎14l經(jīng)代謝滅活的藥物經(jīng)代謝滅活的藥物：肝臟疾病可能導(dǎo)致清除半衰期延長，引肝臟疾病可能導(dǎo)致清除半衰期延長，引起藥效增強或者毒性反應(yīng)起藥效增強或者毒性反應(yīng)利多卡因、哌替啶

6、、地西泮、苯巴比妥、氨茶堿等利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶堿等l經(jīng)代謝活性增強的藥物經(jīng)代謝活性增強的藥物：肝臟疾病可能導(dǎo)致藥效明顯減弱肝臟疾病可能導(dǎo)致藥效明顯減弱潑尼松、可的松、維生素潑尼松、可的松、維生素D3D3、環(huán)磷酰胺等、環(huán)磷酰胺等l某些具有某些具有(jyu)(jyu)活性代謝產(chǎn)物的藥物活性代謝產(chǎn)物的藥物：肝臟疾病可能導(dǎo)致藥效肝臟疾病可能導(dǎo)致藥效相應(yīng)減弱相應(yīng)減弱依那普利、地西泮、洋地黃毒苷、可卡因等依那普利、地西泮、洋地黃毒苷、可卡因等肝臟疾病對藥物代謝(dixi)影響的臨床意義：第十四頁，共二十八頁。肝功能障礙患者合理用藥-周穎15疾病影響藥動學(xué)的因素影響的結(jié)果實例脂肪肝酒精

7、性肝病基本正?；静皇苡绊懜窝啄懠t素升高，與藥物競爭結(jié)合白蛋白；肝藥酶活性基本正?；蚪档?；游離藥物增加；藥物清除取決于肝臟受損的程度與速度對乙酰氨基酚中毒致急性嚴(yán)重肝損患者，t1/2由正常的2.7h延長至12h肝硬化門-腔靜脈分流，肝血流量減少；低蛋白血癥；肝藥酶含量降低；生物利用度增加；游離藥物增加；藥物清除率下降；藥物蓄積中度肝硬化患者嗎啡的F由正常的47%增加到100%,清除率下降59%,劑量應(yīng)減半肝腎綜合癥（HRS）肝衰竭；腎衰竭；藥物清除嚴(yán)重受阻， 羧芐青霉素的第十五頁，共二十八頁。肝功能障礙患者合理用藥-周穎16嚴(yán)重肝病可以影響藥物的濃度嚴(yán)重肝病可以影響藥物的濃度(nngd)-效應(yīng)

8、反應(yīng)，表現(xiàn)在：效應(yīng)反應(yīng)，表現(xiàn)在：敏感性增加：敏感性增加：麻醉鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥及抗凝藥麻醉鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥及抗凝藥反應(yīng)性降低：反應(yīng)性降低：髓袢利尿劑，但對螺內(nèi)酯無影響髓袢利尿劑，但對螺內(nèi)酯無影響1. 腎衰風(fēng)險增加腎衰風(fēng)險增加：ACEI及非甾體類抗炎藥引起及非甾體類抗炎藥引起三、肝功能障礙三、肝功能障礙(zhng i)(zhng i)對藥物反應(yīng)性對藥物反應(yīng)性/ /藥效學(xué)的藥效學(xué)的影響影響肝性腦病患者苯二氮卓類常規(guī)劑量即可誘發(fā)肝昏迷：血腦屏障功能減退；異常(ychng)代謝產(chǎn)物（氨、硫醇、短鏈脂肪酸）使腦神經(jīng)細(xì)胞敏感性增加；腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體（GABA）數(shù)目增加這類患者也不應(yīng)使用巴比妥類和水

9、合氯醛第十六頁，共二十八頁。肝功能障礙患者合理用藥-周穎17嚴(yán)重肝病患者禁用嗎啡嚴(yán)重肝病患者禁用嗎啡(ma fi)，即使小劑量也易誘發(fā)肝，即使小劑量也易誘發(fā)肝性腦病；性腦??；類似藥物如哌替啶、可待因、芬太尼也應(yīng)禁用。類似藥物如哌替啶、可待因、芬太尼也應(yīng)禁用。慎重使用口服抗凝藥，因為慢性(mn xng)肝病時VitK依賴的凝血因子合成減少，凝血功能減低，抗凝藥敏感性增加。第十七頁，共二十八頁。肝功能障礙患者合理用藥-周穎18肝硬化腹水患者應(yīng)用利尿劑應(yīng)注意：肝硬化腹水患者應(yīng)用利尿劑應(yīng)注意：髓袢利尿劑反應(yīng)低，效果差；髓袢利尿劑反應(yīng)低，效果差；宜采用宜采用(ciyng)保鉀利尿藥螺內(nèi)酯：保鉀利尿藥螺內(nèi)

10、酯：因為可以拮抗患者的高醛因為可以拮抗患者的高醛固酮水平，而且不受腎小球濾過率下降的影響；固酮水平，而且不受腎小球濾過率下降的影響；不宜長期使用排鉀利尿藥：因為低血鉀可使神經(jīng)元興奮不宜長期使用排鉀利尿藥：因為低血鉀可使神經(jīng)元興奮性增加，誘發(fā)肝性腦??；性增加，誘發(fā)肝性腦??；1. 不宜使用強效利尿藥，或者一次利尿過多，導(dǎo)致有效循環(huán)血不宜使用強效利尿藥，或者一次利尿過多，導(dǎo)致有效循環(huán)血量減少，誘發(fā)肝昏迷。量減少，誘發(fā)肝昏迷。第十八頁，共二十八頁。肝功能障礙患者合理用藥-周穎19四、肝功能不全時的四、肝功能不全時的6 6項用藥項用藥(yn yo)(yn yo)原則原則肝功能障礙對藥物的影響肝功能障礙對

11、藥物的影響(yngxing)主要是：主要是：在肝臟進(jìn)行代謝的藥物：藥物消除速率、程度均降低在肝臟進(jìn)行代謝的藥物：藥物消除速率、程度均降低具有首過消除效應(yīng)的藥物：生物利用度增大具有首過消除效應(yīng)的藥物：生物利用度增大蛋白結(jié)合降低、游離藥物濃度升高蛋白結(jié)合降低、游離藥物濃度升高藥物膽汁排泄減少、減慢藥物膽汁排泄減少、減慢CmaxCmax和和AUCAUC增大增大1.1. 藥物的血漿半衰期延長藥物的血漿半衰期延長第十九頁，共二十八頁。肝功能障礙患者合理用藥-周穎20控制藥物備注禁用麻醉鎮(zhèn)痛藥：嗎啡、芬太尼、哌替啶、可待因鎮(zhèn)靜催眠藥：巴比妥類、水合氯醛禁用于肝昏迷先兆時如煩躁、不安、躁動抗菌藥物：依托紅霉

12、素、異煙肼、利福霉素、磺胺類、兩性霉素B、灰黃霉素?fù)p傷肝臟，尤其禁用于膽汁淤積患者解熱鎮(zhèn)痛藥：阿司匹林、對乙酰氨基酚、吲哚美辛等抗腫瘤藥：氟尿嘧啶、絲裂霉素等嚴(yán)重肝病時禁用慎用抗菌藥物：頭孢菌素、紅霉素、羧芐西林不宜久用，肝昏迷先兆時禁用口服降糖藥：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲口服避孕藥、甲基多巴膽汁淤積者禁用口服避孕藥利尿劑：噻嗪類、速尿、依他尼酸解熱鎮(zhèn)痛藥：保泰松及其他含鈉藥物特別慎用于腹水、體液過量或脫水患者原則一：盡量選擇不經(jīng)肝臟代謝又對肝臟無毒性的藥物(yow)，避免肝臟功能的進(jìn)一步損害第二十頁，共二十八頁。肝功能障礙患者合理用藥-周穎21 不宜使用療效不確定的不宜使用療效不確定的“保肝藥保

13、肝藥”，而加重肝臟消除負(fù)，而加重肝臟消除負(fù)擔(dān)擔(dān)(fdn)(fdn)宜停止用藥，充分臥床休息宜停止用藥，充分臥床休息原則(yunz)二：精簡用藥種類，減少或停用無特異性治療作用的藥物第二十一頁，共二十八頁。肝功能障礙患者合理用藥-周穎22肝功能障礙時使用糖皮質(zhì)激素，應(yīng)選用肝功能障礙時使用糖皮質(zhì)激素，應(yīng)選用潑尼松龍潑尼松龍和和氫氫化可的松化可的松，避免使用潑尼松和可的松：，避免使用潑尼松和可的松： 潑尼松和可的松必須在肝臟代謝潑尼松和可的松必須在肝臟代謝(dixi)為潑尼松龍和氫化為潑尼松龍和氫化可的松才能起效可的松才能起效 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺無抗腫瘤活性，必須在肝臟代謝為無抗腫瘤活性，必須在肝臟代

14、謝為磷酰胺氮芥磷酰胺氮芥才有才有抗瘤作用，肝功能障礙時不宜使用抗瘤作用，肝功能障礙時不宜使用 依那普利依那普利活性低活性低肝內(nèi)水解成肝內(nèi)水解成二羧酸依那普利拉二羧酸依那普利拉，作用，作用是依那普利的是依那普利的10倍以上倍以上原則三：避免選用(xunyng)經(jīng)肝臟代謝活化的前體藥物，直接選用(xunyng)活性母藥第二十二頁，共二十八頁。肝功能障礙患者合理用藥-周穎23u 必須使用對肝臟有毒性的藥物時：應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密的生化監(jiān)護(hù) 抗結(jié)核治療藥物利福平、異煙肼都有肝損害，應(yīng)定期檢查肝臟功能(gngnng)（轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素等） 必須使用經(jīng)肝臟代謝的藥物時：應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量u 中度肝硬化患者術(shù)中及術(shù)后使用嗎

15、啡、芬太尼等麻醉鎮(zhèn)痛藥時，劑量應(yīng)減半原則四：評估肝功能受損程度，結(jié)合(jih)藥物經(jīng)肝臟清除的程度和肝毒性大小，選擇用藥第二十三頁，共二十八頁。肝功能障礙患者合理用藥-周穎24 血藥濃度測定值：血藥濃度測定值：全血濃度全血濃度，肝功能損害，肝功能損害游離藥物游離藥物某藥的正常蛋白結(jié)合率某藥的正常蛋白結(jié)合率99%99%，某肝硬化患者，某肝硬化患者TDMTDM測得全血濃度為測得全血濃度為A A，則推測的游離藥物濃度為則推測的游離藥物濃度為1%A1%A。而該患者實際蛋白結(jié)合率。而該患者實際蛋白結(jié)合率98%98%，實際游離藥，實際游離藥物濃度為物濃度為2%A2%A，比預(yù)計值增加一倍，比預(yù)計值增加一倍

16、降壓藥：降壓藥： 氯沙坦氯沙坦 E3174/羧酸代謝產(chǎn)物羧酸代謝產(chǎn)物 (活性是母藥的活性是母藥的1040倍倍)原則(yunz)五：正確解讀血藥濃度監(jiān)測結(jié)果第二十四頁，共二十八頁。肝功能障礙患者合理用藥-周穎25避免使用易誘發(fā)肝昏迷的藥物：避免使用易誘發(fā)肝昏迷的藥物：中樞抑制中樞抑制(yzh)(yzh)藥藥（鎮(zhèn)靜（鎮(zhèn)靜催眠藥、麻醉鎮(zhèn)痛藥）、強效利尿劑等催眠藥、麻醉鎮(zhèn)痛藥）、強效利尿劑等避免使用避免使用ACEIACEI、NSAIDNSAID, ,以免誘發(fā)急性腎衰竭以免誘發(fā)急性腎衰竭原則六：充分考慮肝功能不全時機體對藥物(yow)敏感性的變化第二十五頁，共二十八頁。肝功能障礙患者合理用藥-周穎26第二十六頁，共二十八頁。