萘普生的合成路線

1、小組成員：蔣霖秀 40 王霞飛 18 粱嫻雅 17 謝茉莉 11 肖俊 04 萘普生的生產(chǎn)工藝原理萘普生的生產(chǎn)工藝原理以以6-甲氧基甲氧基-2-乙酰萘為原料合成路線乙酰萘為原料合成路線 5條條以以6-6-甲氧基甲氧基-2-2-丙酰萘為原料的合成路線丙酰萘為原料的合成路線 2 2條條其中：其中：以以2-甲氧基萘為原料的合成路線甲氧基萘為原料的合成路線 2條條不對稱合成不對稱合成 2條條一、萘普生簡介一、萘普生簡介為芳基丙酸類非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥為芳基丙酸類非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥具有明顯抑制前列腺素合成的作用。具有明顯抑制前列腺素合成的作用。具有較強的抗炎、抗風濕、解熱鎮(zhèn)痛作用。具有較強的抗炎、抗風濕、解熱

2、鎮(zhèn)痛作用。本品有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用為本品有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用為 PGPG合成酶抑制劑?？诜铣擅敢种苿？诜昭杆俣耆?，收迅速而完全，1 1次給藥后次給藥后 2 24 4小時小時血漿血漿濃度達峰值，在血濃度達峰值，在血中中9999以上與以上與血漿蛋白血漿蛋白結(jié)合，結(jié)合，t t1/21/2為為13131414小時。約小時。約9595自自尿中以原形及代謝產(chǎn)物排出。對于尿中以原形及代謝產(chǎn)物排出。對于類風濕性關(guān)節(jié)炎類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)、骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、炎、強直性脊椎炎、痛風痛風、運動系統(tǒng)、運動系統(tǒng)( (如關(guān)節(jié)、如關(guān)節(jié)、肌肉肌肉及腱及腱) )的的慢性變性疾病及輕、中度疼痛如慢性變性疾

3、病及輕、中度疼痛如痛經(jīng)痛經(jīng)等，均有肯定療效。中等，均有肯定療效。中等度疼痛可于服藥后等度疼痛可于服藥后1 1小時緩解，鎮(zhèn)痛作用可持續(xù)小時緩解，鎮(zhèn)痛作用可持續(xù)7 7小時以上。小時以上。對于對于風濕性關(guān)節(jié)炎風濕性關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎的療效，類似及骨關(guān)節(jié)炎的療效，類似阿司匹林阿司匹林。對因。對因貧血、胃腸系統(tǒng)疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、貧血、胃腸系統(tǒng)疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美吲哚美辛辛等消炎鎮(zhèn)痛藥的病人，用本藥?？色@滿意效果。等消炎鎮(zhèn)痛藥的病人，用本藥?？色@滿意效果。 合成路線及其選擇合成路線及其選擇一、萘普生的合成路線一、萘普生的合成路線（一）以（一）以6-6-甲氧基甲氧基-2-2-乙

4、酰萘為原料的合成路線乙酰萘為原料的合成路線1、Darens反應合成法反應合成法工藝路線評價工藝路線評價優(yōu)點：原料易得，收率較高，成本較低，各步反應的工優(yōu)點：原料易得，收率較高，成本較低，各步反應的工藝條件要求不高，易于工業(yè)化。藝條件要求不高，易于工業(yè)化。缺點：制備缺點：制備11-811-8反應收率偏低，副反應也較難控制，反應收率偏低，副反應也較難控制， 所用溶劑毒性大。所用溶劑毒性大。2 2、氰乙酸乙酯縮合法、氰乙酸乙酯縮合法評價：原料易得，但步驟長，反應操作繁瑣評價：原料易得，但步驟長，反應操作繁瑣收率較低。收率較低。3 3、腈醇法、腈醇法11-8的酮基與氰醇之間存在可逆平衡，收率較低。同時

5、，氰化鈉劇毒的酮基與氰醇之間存在可逆平衡，收率較低。同時，氰化鈉劇毒4 4、二氯卡賓法、二氯卡賓法所用原料較便宜。但是二氯卡賓中間體活性高，副反應不可避免。所用原料較便宜。但是二氯卡賓中間體活性高，副反應不可避免。5 5、羰基加成法、羰基加成法本法試劑消耗少，反應步驟也少，原子經(jīng)濟性好本法試劑消耗少，反應步驟也少，原子經(jīng)濟性好（二）以（二）以6-6-甲氧基甲氧基-2-2-丙酰萘為原料的合成路線丙酰萘為原料的合成路線1 1、直接重排法、直接重排法2 2、a-a-鹵代丙酰萘重排法鹵代丙酰萘重排法在在Lewis酸催化下經(jīng)酸催化下經(jīng)1,2-芳基重排得到萘普生甲酯。芳基重排得到萘普生甲酯。評價：本工藝原

6、料易得，收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好，成本低評價：本工藝原料易得，收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好，成本低國內(nèi)已經(jīng)成功應用于生產(chǎn)。國內(nèi)已經(jīng)成功應用于生產(chǎn)。（三）以（三）以6-6-甲氧基甲氧基-2-2-溴苯為原料的合成路線溴苯為原料的合成路線（四）以（四）以2-2-甲氧基萘為原料的合成路線甲氧基萘為原料的合成路線1 1、氯甲基化法、氯甲基化法2 2、直接羧烷基化法、直接羧烷基化法評價：本法路線簡捷，但具有萘環(huán)傅克反應的通病，位置異構(gòu)體難以避免。評價：本法路線簡捷，但具有萘環(huán)傅克反應的通病，位置異構(gòu)體難以避免。小結(jié)：小結(jié)：萘普生的合成線路較多，各種方法均各有優(yōu)缺點。萘普生的合成線路較多，各種方法均各有優(yōu)缺點。目前，國內(nèi)多

7、以目前，國內(nèi)多以DarzensDarzens 法和法和- -鹵代丙酰萘鹵代丙酰萘1,2-1,2-芳芳基重排法組織生產(chǎn)?；嘏欧ńM織生產(chǎn)。三、萘普生的不對稱合成三、萘普生的不對稱合成1、分子內(nèi)的不對稱誘導合成、分子內(nèi)的不對稱誘導合成評價：評價：L-L-酒石酸酯價廉易得酒石酸酯價廉易得各步反應條件溫和，產(chǎn)率高各步反應條件溫和，產(chǎn)率高而且光學收率也很高。而且光學收率也很高。國外已應用于工業(yè)生產(chǎn)。國外已應用于工業(yè)生產(chǎn)。2 2、不對稱催化合成、不對稱催化合成（1）不對稱化）不對稱化（2 2）不對稱的甲?；┎粚ΨQ的甲?；〗Y(jié)：小結(jié)：目前應用不對稱催化反應工業(yè)生產(chǎn)萘普生的制藥公目前應用不對稱催化反應工業(yè)生產(chǎn)萘普生的制藥公司不多，但是不對稱催化反應具有路線短、成本低、司不多，但是不對稱催化反應具有路線短、成