藥物的雜質(zhì)檢查

1、中國藥科大學 藥分教研室第三章藥物的雜質(zhì)檢查 Test for purity中國藥科大學 藥分教研室中國藥科大學 藥分教研室第三章 藥物的雜質(zhì)檢查 Test for purity概 述一般雜質(zhì)檢查特殊雜質(zhì)檢查中國藥科大學 藥分教研室有效性有效性針對某些藥效進行檢查的項目 如Al(OH)3的制酸力，反映主要質(zhì)量； 明膠的凝凍度，控制物理性能； 利福平的結(jié)晶度，影響生物利用度均一性均一性含量均一性 如“含量均勻度”試驗 一、 概 述 中國藥科大學 藥分教研室安全性安全性 進行異常毒性、熱原、降壓物質(zhì)和無菌等項目純度要求純度要求 對雜質(zhì)限量進行檢查 一、 概 述 中國藥科大學 藥分教研室OCH3HC

2、lNCH3OONCH3OCH3HClOCH3HClONC2H5例：純度要求例：純度要求Pethidine Hydrochloride鹽酸哌替啶鹽酸哌替啶無效異構(gòu)體I 無效異構(gòu)體 II中國藥科大學 藥分教研室二、雜質(zhì)來源與種類二、雜質(zhì)來源與種類 source and sorts of impurities(C6H10O5)x +H2OH+(C6H10O5)y C12H22O112C6H12O6H2O, H+淀粉糊精麥芽糖葡萄糖1. 制備過程中產(chǎn)生制備過程中產(chǎn)生 酸度：水解試劑帶入 乙醇中不溶物：水解中間體(糊精) SO32-：產(chǎn)品用H2SO3漂白 可溶性淀粉：水解不完全中國藥科大學 藥分教研室2

3、.2.貯藏過程中產(chǎn)生貯藏過程中產(chǎn)生 外界條件影響：日光、空氣、溫度、濕度、外界條件影響：日光、空氣、溫度、濕度、 微生物等引起藥物產(chǎn)生微生物等引起藥物產(chǎn)生 例如：例如： 麻醉乙醚麻醉乙醚 醛及有毒的醛及有毒的 過氧化物過氧化物 O中國藥科大學 藥分教研室(1)一般雜質(zhì)： 在多種藥物中普遍存在的雜質(zhì)。 (Cl- SO42- Pb As Fe) 有害雜質(zhì) ( Pb As ) 信號雜質(zhì) （Cl- SO42-）：考察生產(chǎn)工藝， 反映藥物的純度水平 (2)特殊雜質(zhì)： 個別藥物的生產(chǎn)及貯藏中引入的雜質(zhì)。 雜質(zhì)的種類 中國藥科大學 藥分教研室雜質(zhì)的限量：藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量。限量表示(g/g) ：百分

4、之幾（%） 百萬分之幾（10-6）限量檢查： 檢查所含雜質(zhì)是否超過雜質(zhì)限量的規(guī)定，通常不要求測定其準確含量。 3 3、雜質(zhì)的限量檢查、雜質(zhì)的限量檢查（limit test）中國藥科大學 藥分教研室雜質(zhì)限量檢查方法雜質(zhì)限量檢查方法 取取一定量一定量 (CV) 與被檢雜質(zhì)相同的純品或?qū)φ掌放c被檢雜質(zhì)相同的純品或?qū)φ掌放涑蓪φ掌啡芤海c配成對照品溶液，與一定量一定量(S)藥物供試溶液在相同條藥物供試溶液在相同條件下處理后，比較反應(yīng)結(jié)果，以確定雜質(zhì)含量是否超件下處理后，比較反應(yīng)結(jié)果，以確定雜質(zhì)含量是否超過規(guī)定。過規(guī)定。中國藥科大學 藥分教研室NaCl對照液對照液葡萄糖葡萄糖 稀硝酸稀硝酸10ml 硝酸

5、銀硝酸銀1ml 稀硝酸稀硝酸10ml 硝酸銀硝酸銀1ml對照液濁度對照液濁度 供試液濁度供試液濁度中國藥科大學 藥分教研室雜質(zhì)限量的計算：雜質(zhì)限量的計算：式中：式中： L 雜質(zhì)的限度（雜質(zhì)的限度（%） C 對照液濃度對照液濃度 （ g/ml） V 對照液的加入體積（對照液的加入體積（ml) S 供試品的量供試品的量(g) 注意注意: 單位統(tǒng)一單位統(tǒng)一=雜質(zhì)最大允許量雜質(zhì)限量供試品量雜質(zhì)對照液濃度 其體積供試品量100%C VLS中國藥科大學 藥分教研室例例 1 ： 對乙酰氨基酚中氯化物的檢查： 樣 2.0g 溶于100ml水中，取25ml檢查Cl-，與標準NaCl溶液(10g/ml) 5ml對

6、照液相比，不得更深。 C= 10g/ml V=5.0ml S= 25 2.0 100=0.5g610 5.0 10100%0.01%0.5L中國藥科大學 藥分教研室第二節(jié)第二節(jié) 一般雜質(zhì)檢查方法一般雜質(zhì)檢查方法條件：硝酸酸性條件（稀硝酸10ml）反應(yīng)試劑：硝酸銀試液 1.0ml雜質(zhì)對照：NaCl (10g/ml)靈敏度范圍： 5080 g / 50ml 討論：選擇稀硝酸反應(yīng)條件的意義。白色渾濁藥物：AgClAgNOCl3HNO3一一 、氯化物（、氯化物（Chloride ）檢查）檢查原理：原理：白色渾濁）（對照：AgClAgNO,NaCl3HNO3Vc中國藥科大學 藥分教研室比濁方法：同置于黑

7、色背景上，自上向下觀察。平行操作原則。3. 若供試品有色，需經(jīng)處理后方可檢查。 注注 意：意：中國藥科大學 藥分教研室）干擾及排除 （1）外消色法：如高錳酸鉀中氯化物的檢查， 可先加乙醇適量，使其還原褪色后再依法檢查。（2）內(nèi)消色法：倍量法供試品有色處理方法供試品有色處理方法中國藥科大學 藥分教研室二二 、重金屬、重金屬（Heavy Metals ）的檢查的檢查1、第一法 硫代乙酰胺法 適用對象：溶于水、稀酸和乙醇的藥物 原 理： Pb2+ + 醋酸鹽緩沖液 + 硫代乙酰胺(CH3CSNH2) PbS (黃棕黑)條件：介質(zhì)：醋酸鹽緩沖液 (pH 3.5) 2ml 試劑：硫代乙酰胺 (CH3CS

8、NH2) 2ml雜質(zhì)對照液： PbNO3 (10g/ml)靈敏度范圍： 1020 g / 27ml中國藥科大學 藥分教研室葡萄糖中重金屬的檢查：樣4.0g溶于23ml水，加入2ml緩沖鹽，依法檢查，其重金屬不得超過 百萬分之五，取標準鉛（ 10g/ml），v=? C= 10g/ml L= 5 10-6 S=4.0g 6610105104.0VV = 2.0 ml 例例 2 2：中國藥科大學 藥分教研室 注意：供試品如有色，需經(jīng)處理后方可檢查。注意：供試品如有色，需經(jīng)處理后方可檢查。 1. 外消色法：在對照管中加稀焦糖溶液或其他無干擾的有色溶液。2. 內(nèi)消色法。3. 改用第四法，微孔濾膜過濾法。

9、 中國藥科大學 藥分教研室第二法：第二法：含芳環(huán)或雜環(huán)的有機藥物 如苯佐卡因、甲硝唑第三法第三法: 溶于堿的藥物或在稀酸產(chǎn)生 沉淀的藥物 如磺胺類、巴比妥類第四法：第四法： 鉛斑法中國藥科大學 藥分教研室C 墊圈墊圈(外徑外徑10mm,內(nèi)徑內(nèi)徑6mm) D 濾膜濾膜(直徑直徑10mm,孔徑孔徑3.0m)E 輔助濾板輔助濾板CDABFE濾器下部濾器上蓋連接頭 微孔濾膜過濾法檢查重金屬裝置微孔濾膜過濾法檢查重金屬裝置中國藥科大學 藥分教研室三、砷三、砷 鹽鹽 (arsenic) 第一法 古蔡氏法 Gutzeit第二法 Ag-DDC法白田道夫法 Bettendorff 國內(nèi)外常用方法：中國藥科大學

10、藥分教研室古古 蔡蔡 氏氏 法法 ：SbH3+HgBr2SbH2(HgBr)+HBr 銻斑-3432333AsOAsHHOAsAs砷斑 2HgBr棕黃 Ag 吡啶 DDCAg-紅色膠態(tài) Zn+HCl中國藥科大學 藥分教研室白田道夫法白田道夫法 AsAs2SnCl3HCl中國藥科大學 藥分教研室 檢檢查查砷砷鹽鹽儀儀器器裝裝置置8cm18cm有孔玻璃旋塞有孔玻璃旋塞導氣管導氣管AsH3發(fā)生瓶發(fā)生瓶中國藥科大學 藥分教研室二乙基二硫代氨基甲酸銀法Ag-diethyldithiocarbamateAg-DDC法C2H5C2H5NCSSAg中國藥科大學 藥分教研室四、干燥失重四、干燥失重 （ loss

11、 on drying）恒溫干燥恒溫干燥 干燥劑干燥干燥劑干燥 減壓干燥減壓干燥熱分析法熱分析法 thermal analysis,TA干燥失重物主要指水分干燥失重物主要指水分 (結(jié)晶水或吸附水結(jié)晶水或吸附水) 或揮發(fā)性物質(zhì)或揮發(fā)性物質(zhì)中國藥科大學 藥分教研室在程序控制溫度下,測量物質(zhì)的質(zhì)量與溫度關(guān)系的方法熱重分析法熱重分析法 thermal gravimetric analysis,TGA :差示熱分析法差示熱分析法在程序控制溫度下在程序控制溫度下, ,測定供試品與測定供試品與參比物質(zhì)之間的溫差參比物質(zhì)之間的溫差(T)(T)隨溫隨溫度變化的函數(shù)關(guān)系度變化的函數(shù)關(guān)系differential th

12、ermal analysis,DTA:中國藥科大學 藥分教研室草酸鈣草酸鈣(CaC(CaC2 2O O4 4HH2 2O)O)的熱重曲線的熱重曲線G1G2G310008006004002000WT1T2T3398838635478134226T()在溫度在溫度T1時時 CaC2O4H2O CaC2O4+H2O在溫度在溫度T2時時 CaC2O4 CaCO3+CO在溫度在溫度T3時時 CaCO3 CaO+CO2中國藥科大學 藥分教研室樣品樣品 參比參比加熱爐加熱爐至信號至信號放大器放大器加熱器加熱器導線導線爐溫爐溫控制器控制器熱差曲線的直線熱差曲線的直線吸熱峰吸熱峰放熱峰放熱峰T()T熱差曲線示意

13、圖熱差曲線示意圖差示熱分析儀主要結(jié)構(gòu)簡圖差示熱分析儀主要結(jié)構(gòu)簡圖中國藥科大學 藥分教研室鹽酸多巴酚丁胺的DTA-TGA曲線10090807060DTAT(/min)196233中國藥科大學 藥分教研室15/min Program1、純雙氯青霉素轉(zhuǎn)變成液態(tài)并降解、純雙氯青霉素轉(zhuǎn)變成液態(tài)并降解2、加入乳糖、加入乳糖3、加入硬脂酸鎂、加入硬脂酸鎂4、加入硬脂酸，主成分峰消失、加入硬脂酸，主成分峰消失5、單加入硬脂酸，主峰亦消失、單加入硬脂酸，主峰亦消失0100200T12345DTA掃描圖掃描圖中國藥科大學 藥分教研室甲磺酸二氫麥角毒堿的DSC-TGA曲線50100150200DSCTGA中國藥科大

14、學 藥分教研室t(min)T不純物質(zhì)的DSC圖中國藥科大學 藥分教研室不同純度苯甲酸的DSC曲線溫度溫度97.2%98.6%標準品標準品中國藥科大學 藥分教研室溫度溫度()50 80 110 140 170 200 230 260 29015.000.007.50鹽酸舍曲林晶型鹽酸舍曲林晶型的的DSCDSC曲線曲線mcal/sec中國藥科大學 藥分教研室溫度溫度()50 80 110 140 170 200 230 260 2905.000.002.50mcal/sec鹽酸舍曲林晶型鹽酸舍曲林晶型的的DSCDSC曲線曲線中國藥科大學 藥分教研室有機溶劑殘留量有機溶劑殘留量測定法測定法有機溶劑

15、限度,% 限度,% 苯苯 0.01 0.0002 氯仿氯仿 0.005 0.006 二氧六環(huán)二氧六環(huán) 0.01 0.038 二氯甲烷二氯甲烷 0.01 0.06 吡啶吡啶 0.01 0.02 甲苯甲苯 0.01 0.089 環(huán)氧乙烷環(huán)氧乙烷 0.001 0.001 Ch.P(95) Ch.P(2000)中國藥科大學 藥分教研室六、有機溶劑殘留量測定色譜系統(tǒng)與系統(tǒng)適用性試驗色譜系統(tǒng)與系統(tǒng)適用性試驗System Suitability Tests; SSTs以直徑為以直徑為0.250.18mm的二乙烯苯的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高乙基乙烯苯型高分子多孔小球作為固定相，柱溫為分子多孔小球作為固定相，柱

16、溫為80170；并；并符符合下列條件合下列條件： 用待測物的色譜峰計算的用待測物的色譜峰計算的N應(yīng)大于應(yīng)大于1000； 內(nèi)標物與待測物的兩個色譜峰的內(nèi)標物與待測物的兩個色譜峰的R1.5； 每個標準溶液進樣每個標準溶液進樣5次，所得待測物與內(nèi)標物峰次，所得待測物與內(nèi)標物峰面積之比的面積之比的RSD5%； 若以若以外標法外標法測定，所得待測物峰面積的測定，所得待測物峰面積的RSD10% 中國藥科大學 藥分教研室嗅味及揮發(fā)性的差異顏色的差異溶解行為的差異旋光性質(zhì)的差異吸附或分配性質(zhì)的差異對光選擇吸收性質(zhì)的差異第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查物理性質(zhì)上差異：物理性質(zhì)上差異：中國藥科大學 藥分教研室酸、堿性質(zhì)的差異

17、氧化還原性的差異雜質(zhì)與一定試劑產(chǎn)生沉淀雜質(zhì)與一定試劑產(chǎn)生顏色反應(yīng)雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生氣體化學性質(zhì)上差異：化學性質(zhì)上差異：中國藥科大學 藥分教研室旋光性質(zhì)旋光性質(zhì)的差異的差異Ch.P規(guī)定黃體酮在乙醇中的比旋度為：186198黃體酮及其中間體的比旋度（溶劑：乙醇） 化合物化合物 濃度濃度% 溫度溫度 D 黃體酮 11.4 2025 +1934 醋酸雙烯醇酮 0.9 20 -312 醋酸妊娠烯醇酮 1 常溫 +202中國藥科大學 藥分教研室220 260 300 nm腎上腺酮及腎上腺素的紫外吸收曲線HOHOOCCH2NHCH3HOHOOHCHCH2NHCH3max310nm中國藥科大學 藥分教研室

18、中國藥科大學 藥分教研室吸附或分配性質(zhì)的差異吸附或分配性質(zhì)的差異薄層色譜法薄層色譜法 TLCTLC一般要求：一般要求：顆粒直徑顆粒直徑1040m薄層涂布：無粘合劑薄層涂布：無粘合劑 含粘合劑：常加入含粘合劑：常加入 1015% 煅石膏煅石膏 (CaSO42H2O,180烘烘4h) 或或0.50.7%羧甲基纖維素鈉水溶液羧甲基纖維素鈉水溶液原點至溶劑前沿的距離原點至斑點中心的距離fR比移值比移值中國藥科大學 藥分教研室 常常 用用 方方 法：法： 雜質(zhì)對照品法雜質(zhì)對照品法 供試品自身對照法供試品自身對照法 對照藥物法對照藥物法中國藥科大學 藥分教研室供試品供試品10l N-甲基哌嗪甲基哌嗪10l

19、 50mg/ml 50g/ml 枸櫞酸乙胺嗪枸櫞酸乙胺嗪I2蒸氣顯色蒸氣顯色NNCH3CONC2H5C2H5中國藥科大學 藥分教研室 規(guī)定規(guī)定： 如顯雜質(zhì)斑點，不如顯雜質(zhì)斑點，不得多于得多于2個，其顏色個，其顏色與對照品主斑點相與對照品主斑點相比較，不得更深。比較，不得更深。地塞米松磷酸鈉地塞米松磷酸鈉 地塞米松地塞米松 20mg/ml 0.20mg/ml 中國藥科大學 藥分教研室如有如有12個雜質(zhì)點超過個雜質(zhì)點超過時，應(yīng)不得深于時，應(yīng)不得深于0.01%對照液的主斑點。對照液的主斑點。其中有其中有1個雜質(zhì)點應(yīng)不個雜質(zhì)點應(yīng)不深于深于0.002%供試品的供試品的主斑點。主斑點。氨苯砜中檢查氨苯砜中檢查“有關(guān)有關(guān)物質(zhì)物質(zhì)”規(guī)定規(guī)定：0.01%供試品供試品100g/ml1%供試品供試品10mg/ml0.002%供試品供試