基于方證病本質(zhì)聯(lián)系的方劑藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機理研究構(gòu)想

1、基于方/證/病本質(zhì)聯(lián)系的方劑藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機理研究構(gòu)想         10-08-23 10:01:00     編輯：studa20                  作者：張寧，李鐵男，任燕冬，王喜軍【摘要】  該文回顧并總結(jié)了方劑藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究的傳統(tǒng)思路與方法，分析了方/證/

2、病三者之間的聯(lián)系本質(zhì)，以及代謝組學(xué)、中藥血清藥物化學(xué)在研究方劑藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機理方面的優(yōu)勢，提出一種在闡明方證病本質(zhì)聯(lián)系基礎(chǔ)上的方劑藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機理研究的新思路。 【關(guān)鍵詞】  方劑； 藥效物質(zhì)基礎(chǔ)； 證候； 代謝組學(xué)； 血清藥物化學(xué)    方劑藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機理是中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究中的關(guān)鍵科學(xué)問題，它直接影響方劑配伍規(guī)律、方劑藥代動力學(xué)及中醫(yī)證本質(zhì)等中醫(yī)藥領(lǐng)域內(nèi)重大基礎(chǔ)問題的研究。闡明方劑藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機理，對于指導(dǎo)臨床方劑的合理使用和具有自主知識產(chǎn)權(quán)的中藥新產(chǎn)品的研制，促進中藥創(chuàng)新藥物內(nèi)在質(zhì)量的提高并走向國際，推動中醫(yī)藥學(xué)術(shù)進步和中藥

3、現(xiàn)代化產(chǎn)業(yè)的進程都具有重要意義。    方劑藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機理研究既是熱點也是難點，各種理論和方法不斷涌現(xiàn)17，但一直沒有取得突破性進展。本文在總結(jié)以往研究經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，提出“綜合運用代謝組學(xué)和中藥血清藥物化學(xué)的技術(shù)與方法，揭示證病本質(zhì)，從方劑體內(nèi)化學(xué)成分與證病本質(zhì)的關(guān)聯(lián)性層面闡明方劑藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機理”的研究思路。1  證與病的關(guān)系    證（如肝郁脾虛證）與病（本文中特指西醫(yī)病的概念，如肝炎）是中醫(yī)和西醫(yī)從不同的角度、采用不同的思維模式和研究方法獲得的對人體非健康狀態(tài)的認識，并有不同的診斷標準。在臨床上，面對同一

4、患者，中醫(yī)診斷為某證，西醫(yī)診斷為某病，實際上證和病是基于同一病患機體上的內(nèi)在統(tǒng)一體，而導(dǎo)致人體非健康狀態(tài)的根本因素可以構(gòu)建證和病之間的本質(zhì)聯(lián)系，方劑藥效物質(zhì)基礎(chǔ)正是通過有效干預(yù)這一根本因素來消除證或病，從而發(fā)揮藥效。2  方劑藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的傳統(tǒng)研究思路    方劑藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究結(jié)果取決于方劑藥效評價指標的選擇。西醫(yī)用病的診斷標準來評價方劑藥效，而中醫(yī)用證的診斷標準來評價方劑藥效，所以，在以往研究中形成了對病研究和對證研究兩種主流模式。對病研究只注重用西醫(yī)的病理藥理模型，以病的某幾個或幾組指標來評價方劑的藥效，篩選有效成分或部位作為方劑的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。

5、這種研究思路脫離了中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)，忽視了方劑的證本質(zhì)，結(jié)果可能會發(fā)現(xiàn)方劑中的部分藥效（治療某病）的物質(zhì)基礎(chǔ)，但不能找到整個方劑的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，在機制研究中也常常得不到滿意的答案，而且有可能產(chǎn)生醫(yī)亡藥存的嚴重后果8。對證研究用單純的證動物模型來篩選方劑藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，而沒有結(jié)合病的因素，導(dǎo)致研究結(jié)果只是在“方證為什么會對應(yīng)”等中醫(yī)藥理論內(nèi)部循環(huán)，非中醫(yī)不能懂，不能用來更為廣泛地指導(dǎo)臨床用藥，方劑治療疾病的價值仍難以充分發(fā)揮。由于兩種研究模式對于方劑藥效物質(zhì)基礎(chǔ)屬性的認識均有偏差，評價指標沒有觸及到證病的本質(zhì)，必然使結(jié)果存在片面性。3  代謝組學(xué)與中藥血清藥物化學(xué)在方劑藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究方

6、面的作用    代謝組學(xué)是繼基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)之后發(fā)展起來的一種研究生物系統(tǒng)的組學(xué)方法，是研究“在新陳代謝過程中，生物體內(nèi)代謝產(chǎn)物的變化規(guī)律，揭示機體生命活動代謝本質(zhì)”的科學(xué)，它關(guān)注生物體系受環(huán)境刺激或基因修飾所產(chǎn)生的所有代謝產(chǎn)物的變化，并通過分析體液代謝物組成來確定生物體系的系統(tǒng)生化譜和功能調(diào)控規(guī)律9。生物體許多不能從基因組、蛋白組體現(xiàn)出的變化可以通過代謝組體現(xiàn)，基因和蛋白表達的微小變化會在代謝物上得到放大。故某生物體內(nèi)特定時刻的代謝組最能直接反映該個體特定時刻的生理病理狀態(tài)10。疾?。ㄗC和?。┦侨梭w受外源性刺激或基因變異所致的病理變化過程，該過程使人體代謝網(wǎng)

7、絡(luò)產(chǎn)生缺陷，這種缺陷體現(xiàn)在小分子代謝產(chǎn)物集合輪廓的改變（即證和病的本質(zhì)）。    服用方劑后人體內(nèi)會出現(xiàn)原形成分、代謝產(chǎn)物以及與機體作用形成的新成分，三者通過多靶點、多系統(tǒng)協(xié)調(diào)干預(yù)人體內(nèi)源性代謝物組，彌補或糾正代謝網(wǎng)絡(luò)中缺陷，發(fā)揮治療疾?。ㄗC和?。┑淖饔?1。因此，通過對生物體尿液、血液的代謝組學(xué)特征分析，經(jīng)模式識別處理，可以監(jiān)測代謝網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)在方劑干預(yù)下的動態(tài)變化過程，亦即方劑在代謝調(diào)控中的多靶點多層次整合作用特點、發(fā)揮作用的“關(guān)聯(lián)”成分(群)等，從而揭示方劑藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機理1216。    證/病與方是造成人體代謝網(wǎng)絡(luò)失衡與修

8、復(fù)的同一矛盾的兩個方面，三者可以在對人體代謝網(wǎng)絡(luò)影響的層面建立本質(zhì)聯(lián)系。而挖掘這一本質(zhì)聯(lián)系正是闡明方劑藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機理的關(guān)鍵所在。    中藥血清藥物化學(xué)是近年來發(fā)展較快的研究方劑體內(nèi)化學(xué)成分的新方法。2001年王喜軍發(fā)表了“中藥血清藥物化學(xué)的理論與實踐”一文，并完成了“中藥血清藥物化學(xué)研究方法的建立與實施”的系統(tǒng)研究工作（獲2002年度國家科技進步二等獎）。該方法直接從方劑口服后的血中移行成分入手，從方劑的體內(nèi)直接作用物質(zhì)層面去闡明方劑的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。目前國內(nèi)外已用該方法成功地進行了六味地黃丸1719、茵陳蒿湯2022等許多方劑的研究，其理論及方法已經(jīng)日臻完善。    代謝組學(xué)能夠建立方劑體內(nèi)化學(xué)成分與證病之間的本質(zhì)聯(lián)系，中藥血清藥物化學(xué)能夠建立方劑體內(nèi)化學(xué)成分與方劑本身之間的聯(lián)系，因此，代謝組學(xué)與中藥血清藥物化學(xué)聯(lián)用可以闡明方證病三者之間的本質(zhì)聯(lián)系，對于方劑藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機理的研究具有獨特的優(yōu)勢。4  基于方/證/病本質(zhì)聯(lián)系的方劑