淺談偏差管理及CAPA在實(shí)際生產(chǎn)中的運(yùn)用

1、淺談偏差管理和CAPA的實(shí)施及運(yùn)用偏差管理和CAPA是新版GMP增加的內(nèi)容，成為藥品現(xiàn)場管理最實(shí)用的管理工具，也被藥監(jiān)部門列為現(xiàn)場審核的重點(diǎn)，一個(gè)企業(yè)如果一年沒有幾十上百個(gè)偏差，檢查官將會(huì)提出異議，那么如何發(fā)現(xiàn)偏差并運(yùn)用CAPA進(jìn)行改進(jìn)就顯得尤為重要。生物醫(yī)藥公司顆粒劑車間作為勁牌公司第一個(gè)藥品制劑生產(chǎn)車間必須嚴(yán)格遵守新版GMP要求，如何將偏差處理和CAPA這兩個(gè)管理工具運(yùn)用好，是我們作為車間基層管理人員的基本職責(zé)，在藥品生產(chǎn)過程中由于生產(chǎn)工藝的漂移、設(shè)備設(shè)施的劣化、主要物料的變更、人員操作的不規(guī)范等都會(huì)產(chǎn)生偏差。偏差出現(xiàn)后，如何進(jìn)行科學(xué)、有效、及時(shí)的調(diào)查，如何分析其原因并提出糾偏措施，關(guān)系到

2、最終產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定和質(zhì)量保證體系的優(yōu)化，下面結(jié)合本人過去的一點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)，淺談一下如何有效進(jìn)行偏差管理以及CAPA。一、偏差的定義及分類1、偏差是指產(chǎn)品的生產(chǎn)管理及質(zhì)量管理過程中，所有與批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)、操作規(guī)程及條件不相符的情況或結(jié)果偏離了設(shè)定的基準(zhǔn)。主要包含(包含但不限于此)：系統(tǒng)類型偏差內(nèi)容生產(chǎn)管理系統(tǒng)配料差錯(cuò)（數(shù)量、順序）工藝參數(shù)控制結(jié)果超標(biāo)收率、物料平衡超標(biāo)產(chǎn)品（中間產(chǎn)品）可能被污染在已過清場有效期的操作間組織生產(chǎn)等印刷包材數(shù)量不平衡使用了非現(xiàn)行版本的印刷包材包裝過程打印信息錯(cuò)誤包裝質(zhì)量在中間控制中確定為不符合要求正在包裝的產(chǎn)品中混入了其他產(chǎn)品或同一產(chǎn)品的其他批次設(shè)施設(shè)備管理系統(tǒng)設(shè)施設(shè)備運(yùn)行中發(fā)

3、生故障公用系統(tǒng)運(yùn)行參數(shù)超出規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)潔凈廠房、水系統(tǒng)未按規(guī)定周期消毒生產(chǎn)線上正在運(yùn)行的關(guān)鍵儀表超出校驗(yàn)有效期設(shè)備確認(rèn)參數(shù)范圍未覆蓋實(shí)際運(yùn)行參數(shù)范圍未正常執(zhí)行設(shè)備預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃物料管理系統(tǒng)物料發(fā)放未遵循先進(jìn)先出、近效期先出的原則錯(cuò)誤發(fā)放了已過貯存期或有效期的物料與產(chǎn)品物料與產(chǎn)品的貯存條件超出規(guī)定要求物料與產(chǎn)品的入庫數(shù)、發(fā)放數(shù)、庫存數(shù)不能平衡物料與產(chǎn)品狀態(tài)標(biāo)識(shí)錯(cuò)誤物料與產(chǎn)品貯運(yùn)過程包裝破損質(zhì)量管理系統(tǒng)錯(cuò)誤地放行了來自于非合格供應(yīng)商的物料QA簽發(fā)的設(shè)備確認(rèn)標(biāo)簽上信息錯(cuò)誤未正確識(shí)別變更并引入變更控制批準(zhǔn)了不符合注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未按時(shí)完成產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析未完成某產(chǎn)品的持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃 檢驗(yàn)儀器未按

4、規(guī)定程序?qū)嵤┐_認(rèn)試驗(yàn)室環(huán)境條件超出規(guī)定要求實(shí)際檢驗(yàn)操作與檢驗(yàn)規(guī)程不符檢驗(yàn)結(jié)果異?；虺厔莘€(wěn)定性試驗(yàn)溫濕度超出規(guī)定限度未按時(shí)開展穩(wěn)定性樣品檢測2、 偏差類別：分為次要偏差、主要偏差和重大偏差偏差類別分類原則及處理方法次要偏差屬細(xì)小對(duì)法規(guī)或程序的偏離，不足以影響產(chǎn)品質(zhì)量，原因較明確，無需進(jìn)行深入調(diào)查，需立即采取糾正措施，記錄在批生產(chǎn)記錄或其他GMP受控文件中主要偏差屬較大對(duì)法規(guī)或程序的偏離，可能對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生實(shí)際或潛在的影響，必須進(jìn)行深入調(diào)查，查明原因，采取糾正措施進(jìn)行整改重大偏差屬重大對(duì)法規(guī)或程序的偏離，可能對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性或有效性產(chǎn)生嚴(yán)重的后果，可能導(dǎo)致產(chǎn)品的報(bào)廢，必須進(jìn)行深入調(diào)查，查明

5、原因，采取糾正措施進(jìn)行整改外，還要建立長期預(yù)防性措施二、偏差處理的基本原則 1、任何人員必須嚴(yán)格、正確執(zhí)行預(yù)定的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法和規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。2、出現(xiàn)偏差必須立即報(bào)告并按偏差處理的程序進(jìn)行。3、嚴(yán)禁隱瞞不報(bào)偏差及產(chǎn)生原因或未經(jīng)批準(zhǔn)私自進(jìn)行偏差處理的情況。4、對(duì)于出現(xiàn)重大偏差相關(guān)批次的產(chǎn)品,未經(jīng)質(zhì)量管理部門同意,不得出庫銷售。相關(guān)糾正措施完成后，經(jīng)QA確認(rèn)對(duì)相關(guān)批次產(chǎn)品質(zhì)量無影響，質(zhì)量受權(quán)人同意后方可出庫。三、偏差處理過程中明確相關(guān)部門的職責(zé)部門職責(zé)偏差發(fā)生部門負(fù)責(zé)及時(shí)、如實(shí)報(bào)告偏差，采取應(yīng)急處理措施，協(xié)助調(diào)查偏差的原因，執(zhí)行糾正和預(yù)防措施，并及時(shí)向質(zhì)量管理部門報(bào)告偏差處理

6、情況涉及相關(guān)部門配合調(diào)查偏差的原因，提供偏差調(diào)查報(bào)告，并提出處理意見及糾正預(yù)防措施質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)偏差的分類，組織偏差相關(guān)部門調(diào)查偏差產(chǎn)生的原因、組織制定糾正預(yù)防措施，決定偏差所涉及的物料或過程的處理方法，并跟蹤糾正預(yù)防措施的實(shí)施并評(píng)估實(shí)施效果4、 偏差處理的基本流程（一）偏差處理的基本流程圖發(fā)現(xiàn)偏差 報(bào)告QA調(diào)查確定根本原因IV. 實(shí)施CAPAV. 定期回顧及趨勢分析跟蹤質(zhì)量影響評(píng)估及應(yīng)急措施QA相關(guān)部門及QA（二）偏差處理的三個(gè)步驟1、偏差發(fā)現(xiàn)與報(bào)告偏差發(fā)現(xiàn)：任何偏差發(fā)生時(shí)應(yīng)立即報(bào)告給部門的上級(jí)主管和QA，采取切實(shí)有效地措施予以控制?，F(xiàn)場控制：若需采取不使情況進(jìn)一步惡化地必要步驟，提出應(yīng)急

7、方案，立即報(bào)告生產(chǎn)經(jīng)理和QA人員，經(jīng)確認(rèn)后，執(zhí)行相應(yīng)的應(yīng)急措施并記錄；對(duì)偏差涉及到的物料、在線產(chǎn)品，中間品、半成品、成品或設(shè)備進(jìn)行隔離，避免有問題的物料混淆/ 誤用。偏差報(bào)告：填寫偏差報(bào)告，報(bào)給質(zhì)量管理部門。報(bào)告的內(nèi)容包括以下信息：（1）基本信息：涉及偏差的物料、設(shè)備和產(chǎn)品名稱和批號(hào)；偏差發(fā)生的日期、時(shí)間、地點(diǎn)；偏差發(fā)現(xiàn)人；偏差所涉及物料的數(shù)量等。（2）偏差發(fā)生的過程描述；（3）偏差發(fā)生后的應(yīng)急處理措施；（4）可能的原因。2、偏差評(píng)估質(zhì)量管理部門收到偏差報(bào)告，就對(duì)照批準(zhǔn)的程序、規(guī)定或標(biāo)準(zhǔn)，審查該偏差，初步確定偏差的性質(zhì)和類別，記錄在表上，同時(shí)進(jìn)行編號(hào)，以便跟蹤。由QA確認(rèn)偏差級(jí)別后通知相關(guān)部門

8、開展原因調(diào)查。3、偏差調(diào)查根據(jù)偏差的級(jí)別分別由相關(guān)部門組織原因調(diào)查，次要偏差由責(zé)任部門詳細(xì)調(diào)查偏差事件的原因；主要和重大偏差由質(zhì)量管理部門組織相關(guān)部門和人員 對(duì)該偏差的根本原因進(jìn)行調(diào)查。（1） 偏差調(diào)查主要包括以下內(nèi)容：序號(hào)內(nèi)容1與偏差發(fā)生過程中涉及的人員進(jìn)行面談2回顧相關(guān)的工藝、標(biāo)準(zhǔn)及操作規(guī)程（包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)規(guī)程、驗(yàn)證報(bào)告、變更控制等）3復(fù)核涉及的記錄（包括批生產(chǎn)記錄、清潔記錄、設(shè)備維修記錄、檢驗(yàn)記錄）4復(fù)核相關(guān)的產(chǎn)品、物料、留樣5回顧相關(guān)的投訴趨勢、穩(wěn)定性考察結(jié)果趨勢，曾經(jīng)發(fā)生過的類似不符合事件趨勢6必要時(shí)訪問或?qū)徲?jì)供應(yīng)商7調(diào)查與此批產(chǎn)品失誤或偏差有關(guān)的其他批號(hào)產(chǎn)品（三）偏差調(diào)查常用工

9、具1、5個(gè)為什么 - 5 Whys例：問題: 車間地面發(fā)現(xiàn)油污問題原因?yàn)槭裁吹孛嬗杏臀? 因?yàn)槠渖戏揭还艿肋B接處的墊圈滲漏 為什么墊圈滲漏? 最近購買的一批質(zhì)量不好為什么購買質(zhì)量不好的墊圈?因?yàn)樵摴?yīng)商的報(bào)價(jià)最低為什么購買質(zhì)量不好的墊圈?因?yàn)楣疽蟊M可能節(jié)約經(jīng)費(fèi) 魚骨圖- Cause & Effect Diagram (Fishbone) 用于整理和展開關(guān)于某個(gè)問題的根本原因的各種假設(shè)之間的相互關(guān)系柏拉圖 - Pareto Chart將影響因素劃分優(yōu)先次序、區(qū)分“關(guān)鍵的少數(shù)”和“有用的多數(shù)”散布圖- Scatter Diagram 用來確定兩變量之間是否存在著可能為因果關(guān)系的相關(guān)關(guān)系

10、。故障樹分析-Fault Tree Analysis (FTA) 以樹狀圖的形式來確定引起錯(cuò)誤的根本原因。故障模式與影響分析Failure Modes and Effective Analysis ( FMEA) 五、CAPA的制定和實(shí)施（一）對(duì)CAPA的理解 糾正錯(cuò)誤：為消除已發(fā)現(xiàn)的不符合所采取的措施，即對(duì)偏差對(duì)象的處理。 糾偏措施：為消除已發(fā)現(xiàn)的不符合或其他不期望情形的原因所采取的措施。預(yù)防措施：為消除潛在的不符合或其他潛在不期望情形的原因所采取的措施。CAPA 是一個(gè)眾所周知的新GMP 法規(guī)概念，它關(guān)注對(duì)偏差的調(diào)查、了解、糾正，并努力預(yù)防其再次發(fā)生。我們要從以下幾方面看CAPA : 1、

11、對(duì)某一個(gè)問題的補(bǔ)救性措施。2、針對(duì)于根本原因的整改措施，以了解偏差的根本原因并可能預(yù)防同一問題的再次發(fā)生。 3、防止同一潛在問題再次發(fā)生的預(yù)防性措施。4、并非所有偏差都需要制訂CAPA，對(duì)于情節(jié)輕微、偶然出現(xiàn)的偏差，可以只實(shí)施糾正。5、對(duì)影響面廣、質(zhì)量危害大、重復(fù)出現(xiàn)的偏差，必須基于根源糾正措施和預(yù)防措施予以改進(jìn)。 （二）CAPA制訂和實(shí)施流程調(diào)查分析原因制訂糾正預(yù)防措施因評(píng)價(jià)/確定措施執(zhí)行措施跟蹤確認(rèn)評(píng)審執(zhí)行效果 合 適 維持并記錄 有 效1、CAPA的制訂：次要偏差由責(zé)任部門制定并執(zhí)行糾正及預(yù)防措施；主要和重大偏差由質(zhì)量管理部門組織偏差發(fā)生部門和涉及相關(guān)部門，根據(jù)偏差報(bào)告所闡述的根本原因制

12、定糾正及預(yù)防措施，確定措施實(shí)施的責(zé)任人和預(yù)期完成時(shí)間，并填寫偏差調(diào)查處理記錄2、CAPA的評(píng)審：對(duì)一般的部門內(nèi)的糾正預(yù)防措施，可不經(jīng)評(píng)審便可采納，但對(duì)一些重大的、牽涉面廣的、會(huì)引起質(zhì)量體系文件更改的糾正預(yù)防措施，應(yīng)有質(zhì)量管理部門組織由責(zé)任部門進(jìn)行評(píng)審，評(píng)審要點(diǎn)包括：（1）措施針對(duì)性強(qiáng)、具體可操作、時(shí)間及要求合理。（2）措施具有一定的先進(jìn)性和創(chuàng)造性，能體現(xiàn)先進(jìn)的管理技術(shù)。（3）措施經(jīng)過實(shí)施，能經(jīng)濟(jì)有效地解決問題，并不會(huì)產(chǎn)生其他較大負(fù)面效應(yīng)。（4）解決問題具有較強(qiáng)的系統(tǒng)性和一定的深度，能較好地防止問題再發(fā)生。3、CAPA的確認(rèn)批準(zhǔn)：糾正措施評(píng)審后，須經(jīng)質(zhì)量負(fù)責(zé)人確認(rèn)批準(zhǔn)，以確保其能夠且被有效實(shí)施。

13、4、糾正預(yù)防措施的實(shí)施：措施被確認(rèn)批準(zhǔn)后，才可付諸實(shí)施。實(shí)施糾正和預(yù)防措施過程中所有發(fā)生的變更應(yīng)予以記錄。并將實(shí)施結(jié)果報(bào)告給質(zhì)量管理部門。5、糾正預(yù)防措施的效果驗(yàn)證：質(zhì)量管理部門門組織人員對(duì)責(zé)任部門的糾正預(yù)防措施的執(zhí)行效果進(jìn)行確認(rèn)和驗(yàn)證，主要內(nèi)容包括：（1）主要實(shí)施過程和結(jié)果符合措施要求。（2）在實(shí)施過程中能及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題、分析原因，采取新的措施加以克服解決；（3）對(duì)經(jīng)驗(yàn)證明行之有效的糾正措施，可形成或更改文件，加以鞏固完善，并予以記錄，6、偏差的關(guān)閉：質(zhì)量受權(quán)人根據(jù)跟蹤糾正措施實(shí)施效果決定產(chǎn)品的處置。預(yù)防措施完成后，經(jīng)QA確認(rèn)實(shí)施效果，報(bào)QA審核后關(guān)閉該偏差。五、定期進(jìn)行偏差的趨勢分析質(zhì)量管理

14、部門對(duì)偏差進(jìn)行匯總并填寫偏差處理臺(tái)帳，并定期對(duì)偏差分類進(jìn)行回顧分析，以評(píng)估偏差發(fā)生的趨勢和偏差處理有效性。當(dāng)趨勢證明偏差處理無效時(shí)，QA應(yīng)再深入分析原因和實(shí)施進(jìn)一步的糾偏預(yù)防措施。6、 GMP現(xiàn)場審核過程中有關(guān)偏差管理常見缺陷序號(hào)常見缺陷1未調(diào)查出根本原因2主觀/錯(cuò)誤地確定根本原因3調(diào)查缺乏邏輯性和系統(tǒng)性4未能有效記錄調(diào)查過程5支持判斷及結(jié)論的數(shù)據(jù)不充分或不合理6不是所有的相關(guān)部門都參與調(diào)查7完成時(shí)限不符合流程要求8“操作工再培訓(xùn)”作為改進(jìn)措施過于頻繁9未針對(duì)根本原因制訂改進(jìn)措施10未切實(shí)跟蹤改進(jìn)措施的完成情況，并評(píng)估其有效性11“計(jì)劃內(nèi)偏差”評(píng)估不周全，處理措施不完善7、 總結(jié)結(jié)合上述內(nèi)容，要想真正做好偏差管理工作就必須做到：項(xiàng)目工