心力衰竭時(shí)相關(guān)受體和細(xì)胞因子的實(shí)驗(yàn)和臨床的中醫(yī)藥研究進(jìn)展

1、心力衰竭時(shí)相關(guān)受體和細(xì)胞因子的實(shí)驗(yàn)和臨床的中醫(yī)藥研究進(jìn)展    【摘要】  目的探討中醫(yī)藥對心力衰竭時(shí)相關(guān)受體和細(xì)胞因子的作用。方法通過中醫(yī)藥治療心力衰竭時(shí)相關(guān)受體、細(xì)胞因子、細(xì)胞凋亡的變化進(jìn)行回顧性分析和研究。結(jié)果中醫(yī)藥能降低Ang,下調(diào)其受體蛋白；具有上調(diào)心肌受體密度和抗慢性心衰的作用,對細(xì)胞因子的干預(yù)作用，治療慢性心衰；能改善心肌供血、增強(qiáng)心功能且具有抑制心力衰竭中細(xì)胞凋亡。結(jié)論中醫(yī)藥可通過抑制心肌重構(gòu)、抗氧化應(yīng)激、調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌、調(diào)控細(xì)胞因子、調(diào)控凋亡基因抑制心肌細(xì)胞凋亡、改善血液流變性和血流動(dòng)力學(xué)、調(diào)節(jié)免疫功能等作用機(jī)制而治療心衰。

2、【關(guān)鍵詞】  心力衰竭;受體;細(xì)胞因子；綜述Abstract:Objective To explore TCM function on concerned receptors and cell factors of heart failure.Method TCM can reduce Ang II，downregulate receptor albumen，upregulate cardiac muscle receptor density and resist chronic heart failure，has intervention of cell factors；it ca

3、n treat chronic heart failure，improve cardiac muscle blood supply，increase heart function and resist apoptosis of heart failure.ConclusionTCM can treat heart failure by inhibiting cardiac muscle restructure，anti oxidation stress，regulating nerve incretion，adjusting cell factors and apoptosis genes t

4、o resist cardiac muscle apoptosis，improving blood rheology and dynamics，regulating immune.Key words:heart failure；receptor；cell factors；review心力衰竭是各種心臟疾病導(dǎo)致心功能不全的一種綜合征。近年來的研究表明，神經(jīng)內(nèi)分泌-細(xì)胞因子系統(tǒng)引起心肌重塑主要是通過信號傳導(dǎo)途徑和細(xì)胞凋亡過程參與的。因此，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活和細(xì)胞因子的作用對心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后方面具有重要意義。1  經(jīng)典的信號傳導(dǎo)通路-受體1.1  血管緊張素受體

5、60; 心臟組織的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)中，其主要活性物質(zhì)為AngII。AngII不僅具有強(qiáng)大的收縮血管作用,引起心室后負(fù)荷增加,致使心肌細(xì)胞肥厚、細(xì)胞凋亡以及間質(zhì)纖維化和血管、心室重構(gòu)。Ang 通過其受體1(AT1)和受體2(AT2)介導(dǎo)信號的傳導(dǎo)。Ang與AT1受體結(jié)合后活化多條信號通路,在心衰的發(fā)病機(jī)制中均起著關(guān)鍵作用1。因此最近研究表明能降低Ang,下調(diào)其受體蛋白，能改善心衰癥狀。周迎春2等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)生脈散、越鞠丸、失笑散加減后中藥復(fù)方可以降低心肌梗死大鼠非梗死區(qū)心室肌局部血管緊張素、醛固酮含量，使血管緊張素受體mRNA表達(dá)下調(diào)，作用結(jié)果與卡托普利相同。程俊彥3實(shí)驗(yàn)中顯示用丹參治療

6、后自發(fā)性高血壓大鼠左室肥厚明顯改善，同時(shí)AT1R表達(dá)較少。推測丹參可能通過減少自發(fā)性高血壓大鼠心肌AT1R表達(dá)阻斷Ang的作用,抑制心肌成纖維細(xì)胞的增殖和膠原合成等機(jī)制來預(yù)防左室肥厚。1.2  腎上腺素能受體  慢性心力衰竭時(shí)由于交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進(jìn)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)反應(yīng)強(qiáng)烈，血中兒茶酚胺濃度過高,致合受體脫敏,主要表現(xiàn)為1受體下調(diào)和2受體脫偶聯(lián)。在衰竭的心臟中,受體密度和親和力均下降，對激動(dòng)劑反應(yīng)力下調(diào)，且和心功能的衰竭程度相關(guān)。一般認(rèn)為受體密度下降作用在于保護(hù)心肌，防止兒茶酚胺過度刺激損害心肌細(xì)胞4。最近有報(bào)道受體-CAMP系統(tǒng)可能參與了心室重塑過程

7、。趙英強(qiáng)5等實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示強(qiáng)心沖劑(西洋參、桂枝等)可以提高慢性心力衰竭模型大鼠心肌受體密度，而卡托普利和生脈飲對慢性心力衰竭模型大鼠心肌受體密度無明顯影響。提示強(qiáng)心沖劑抗慢性心衰的作用與調(diào)整心肌受體有關(guān)。賀澤龍6等以壓力負(fù)荷增加大鼠心衰模型分為模型組、參附液組、參麥液組。實(shí)驗(yàn)表明參麥液組和參附液組大鼠左室質(zhì)量指數(shù)和心肌受體密度,可以看出參麥液在改善心衰模型大鼠心肌形態(tài)學(xué)變化和上調(diào)心肌受體密度方面均優(yōu)于參附液組。2  細(xì)胞因子細(xì)胞因子又稱前炎癥細(xì)胞因子,是一大類通過與細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合,在細(xì)胞間傳遞信息的可溶性蛋白質(zhì)或小分子多肽。這些因子主要由免疫細(xì)胞產(chǎn)生,也可由其他非免疫細(xì)胞分泌

8、,具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、影響造血功能和組織細(xì)胞增殖以及神經(jīng)-內(nèi)分泌樣效應(yīng)等多種生物學(xué)功能。細(xì)胞因子既是生理狀態(tài)下必須的免疫調(diào)節(jié)因素,過度表達(dá)時(shí)又可以產(chǎn)生多種病理損傷。近年來的研究表明,細(xì)胞因子與多種心臟疾病密切相關(guān),疾病中涉及的細(xì)胞因子種類繁多,不同的疾病,起主要作用的細(xì)胞因子不同,其中腫J瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6(IL-6)是介導(dǎo)機(jī)體非特異性炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子,與心衰密切相關(guān)7。最近的研究中白細(xì)胞介素-6(IL-6)家族中的IL-6信號傳導(dǎo)通路在心肌細(xì)胞成熟與心肌肥厚發(fā)生、心衰發(fā)展的過程中起著重要作用8。TNF主要來源于激活的單核-巨噬細(xì)

9、胞。心力衰竭時(shí)在多種因素刺激下,心肌細(xì)胞大量產(chǎn)生TNFmRNA及表達(dá)TNF。因此，認(rèn)為心力衰竭時(shí)心肌組織是TNF產(chǎn)生的場所。近幾年,心臟毒理學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)TNF過度產(chǎn)生對心肌有不良作用。近年來中醫(yī)界十分關(guān)注細(xì)胞因子的研究進(jìn)展。陳晶9等采用慢性心力衰竭大鼠模型進(jìn)行溫陽化飲、益氣活血法對心衰模型大鼠進(jìn)行研究,表明強(qiáng)心膠囊具有降低慢性心力衰竭模型腫瘤壞死因子水平等作用,更能針對慢性心力衰竭的病理特點(diǎn)。張志霞10等以人參強(qiáng)心滴丸對充血性心力衰竭大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，本研究表明人參強(qiáng)心滴丸可通過降低TNF、IL-1的濃度,減輕心肌損傷程度,阻斷心室重構(gòu)過程,改善心功能。譚輝11等將心衰患者分大黃組、對照組。其他治

10、療相似。臨床試驗(yàn)顯示治療后大黃組的血漿TNF、IL-6、MDA顯著低于對照組,說明大黃有明顯降低血漿TNF和IL-6的作用及抗氧化作用，說明大黃治療重度慢性心力衰竭的途徑,可能是通過胃腸道抗炎、拮抗TNF和IL-6等炎性細(xì)胞因子、消除氧化應(yīng)激等因素起作用的。毛靜遠(yuǎn)12等用生脈注射液對心力衰竭患者開展研究。結(jié)果顯示生脈注射液3個(gè)劑量組血清TNFa水平均顯著低于地戈辛對照組（P<0.01或P<0.05），且呈現(xiàn)出一定的量效關(guān)系趨勢，表明生脈注射液具有降低患者血清TNFa水平的作用，這可能是生脈注射液增加心肌收縮力,提高心排血量，產(chǎn)生強(qiáng)心甙樣效應(yīng)，改善心功能的機(jī)理之一。以上研究證明中醫(yī)藥

11、與細(xì)胞因子之間存在相關(guān)性,中藥對細(xì)胞因子有干預(yù)作用。這將為中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭提供客觀科學(xué)依據(jù)。3  細(xì)胞的凋亡細(xì)胞凋亡是一種由相關(guān)基因嚴(yán)格調(diào)控的細(xì)胞自主性死亡方式，在機(jī)體的生長發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的維持以及腫瘤、感染、自身免疫性疾病等生理病理過程中具有重要的意義13。細(xì)胞凋亡在調(diào)節(jié)細(xì)胞數(shù)量和結(jié)構(gòu)重塑中有重要作用,并已在很多導(dǎo)致心衰的心血管疾病的形態(tài)學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞凋亡的證據(jù)。苗明三14認(rèn)為：細(xì)胞作為構(gòu)成人體最基本的功能單位,它包含陰陽兩個(gè)方面的屬性,細(xì)胞增殖屬陽,細(xì)胞凋亡屬陰,增殖與凋亡的平衡實(shí)質(zhì)上是陰陽在細(xì)胞水平上的平衡,它維持機(jī)體自身結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定和整個(gè)功能活動(dòng)的協(xié)調(diào),一

12、旦增殖與凋亡平衡紊亂則出現(xiàn)陰陽的偏盛偏衰病證。大量研究表明,改善心肌供血、增強(qiáng)心功能的單味中藥及復(fù)方藥物大多具有抑制細(xì)胞凋亡作用。中醫(yī)藥抑制對心力衰竭中細(xì)胞凋亡的研究是近年來的熱點(diǎn)。鄭世營15等研究參附注射液對心力衰竭老年兔心肌細(xì)胞凋亡的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明：慢性心衰過程可發(fā)生心肌肥厚、誘導(dǎo)心肌細(xì)胞發(fā)生凋亡,參附注射液可抑制心肌細(xì)胞凋亡,減輕心肌肥厚,延緩心衰的發(fā)展,保護(hù)心功能。方顯明16等將大鼠用鹽酸阿霉素粉針造心衰模型，用安心顆粒大、小劑量組研究觀察各組大鼠心肌細(xì)胞凋亡。檢測分析提示大、小劑量安心顆粒與卡托普利片均有抑制心肌細(xì)胞凋亡的作用。該實(shí)驗(yàn)說明安心顆粒與卡托普利片一樣,對抑凋亡基因和促

13、凋亡基因具有雙向調(diào)節(jié)的作用,能上調(diào)抑凋亡基因Bcl-2蛋白的表達(dá)、下調(diào)促凋亡基因Fas蛋白的表達(dá),從而抑制或阻斷心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生,這可能是安心顆粒防治心力衰竭的分子作用機(jī)制之一。從以上研究中可以看到,中藥具有調(diào)控心力衰竭細(xì)胞凋亡作用,這為中醫(yī)藥治療心力衰竭提供了微觀上的理論依據(jù),也為進(jìn)一步尋求治療心力衰竭的新藥提供了嶄新的思路。 【參考文獻(xiàn)】  1 林清飛,蘇津自,吳可貴.腎素血管緊張素系統(tǒng)在心力衰竭發(fā)病機(jī)制中的作用和藥物干預(yù)J.中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2006,9(4)：304305.2 周迎春,吳依芬,張學(xué)森.生脈散、越鞠丸、失笑散加減后中藥復(fù)方干預(yù)心肌梗死大鼠心室肌血管緊張素和

14、醛固酮含量及血管緊張素1型受體mRNA表達(dá)的變化.中國臨床康復(fù),2006,10(23)：8183.3 程俊彥,熊瑋,鄭智,等.丹參逆轉(zhuǎn)自發(fā)性高血壓大鼠左室肥厚及其對血管緊張素受體1表達(dá)的影響,中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志,2004,11(2)：99103.4 傅亞龍.加減木防已湯對慢性充血性心力衰竭患者腎素-血管緊張緊的影響J.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2000,20(3)：166.5 趙英強(qiáng),孫蘭軍,徐強(qiáng),等.強(qiáng)心沖劑對慢性充血性心力衰竭模型大鼠心肌受體的影響J.中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2003,12(5)：315316.6 賀澤龍,郭振球.參附液和參麥液對實(shí)驗(yàn)性心衰大鼠血流動(dòng)力學(xué)和心肌受體影響的比較研究J.

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