注冊程序及材料編寫要求

1、體外診斷產(chǎn)品注冊分析有關(guān)說明 國家局暨國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）的簡稱 省局暨省食品藥品監(jiān)督管理局的簡稱 中檢所暨中國藥品生物制品藥品檢定所(NICPBP)的簡稱 藥檢所暨省藥品檢驗所的簡稱 藥審中心暨國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE)的簡稱藥品注冊管理辦法2005年2月28日正式頒布2005年5月1日正式實施管理辦法共十六章，二百一十一條，近25000字。藥品注冊分類 按注冊分類： 新藥申請 已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品申請 進(jìn)口藥品的申請 補(bǔ)充申請 按藥品分類：新藥研究及注冊一般程序 臨床前研究 藥檢所檢驗 臨床研究 向省局申請藥品注冊 報國家局受理 中檢所復(fù)核 藥審中心審評 國家

2、局審核發(fā)證藥品注冊資料準(zhǔn)備 電子軟盤一份（包括注冊申請表及綜述資料） 注冊申請表四份 完整申報資料一套省局受理及形式審查（30天） 提交原始記錄 a.批生產(chǎn)記錄 b.批檢驗記錄 新藥開具藥品注冊檢驗通知單藥檢所檢驗（30天） 藥品注冊檢驗通知單 質(zhì)量研究資料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、自檢報告 樣品抽樣單 開具檢驗用轉(zhuǎn)賬支票，交費(fèi)省局審批（5天） 交納初審費(fèi) 領(lǐng)取： a藥品注冊申請表 b省局審查意見表 c現(xiàn)場考核報告表 d省局受理通知書（新藥無）國家局受理（5天） 提交資料三套（兩套原件，一套復(fù)印件） 資料順序： a藥品注冊表 b省局審查意見表 c現(xiàn)場考核報告表 d省局受理通知書（新藥無） f申報資料目錄 g

3、按項目編號排列的完整申報資料 交納復(fù)審費(fèi) 領(lǐng)取受理通知單（限新藥）中檢所復(fù)核（30天） 如國家局認(rèn)為有必要，可以提請中檢所對注冊品種及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行復(fù)核藥品審評中心評審（120天） 交納評審費(fèi) 跟蹤藥品審評進(jìn)度 按評審要求補(bǔ)充材料（如有補(bǔ)充通知應(yīng)在4個月內(nèi)一次性補(bǔ)齊） 根據(jù)需要安排專人答辯國家局審批（20天） 頒發(fā)新藥證書（研究單位） 頒發(fā)批準(zhǔn)文號（生產(chǎn)單位）體外診斷試劑產(chǎn)品注冊（以HPV產(chǎn)品注冊為例說明） 注冊分類 注冊依據(jù) 注冊資料 資料規(guī)范與撰寫要求 有關(guān)問題注冊分類 二二年九月十七日 國家發(fā)布的關(guān)于體外診斷試劑實施分類管理的公告（國藥監(jiān)辦2002324號） 明確了體外診斷試劑的分類原則。

4、 體外生物診斷試劑按藥品進(jìn)行管理 體外化學(xué)及生化診斷試劑等其他類別的診斷試劑均按醫(yī)療器械進(jìn)行管理按藥品進(jìn)行管理的體外生物診斷試劑包括 血型、組織配型類試劑； 微生物抗原、抗體及核酸檢測類試劑； 腫瘤標(biāo)志物類試劑； 免疫組化與人體組織細(xì)胞類試劑； 人類基因檢測類試劑； 生物芯片類； 變態(tài)反應(yīng)診斷類試劑。 按醫(yī)療器械管理的體外試劑包括 臨床基礎(chǔ)檢驗類試劑； 臨床化學(xué)類試劑； 血?dú)?、電解質(zhì)測定類試劑； 維生素測定類試劑； 細(xì)胞組織化學(xué)染色劑類； 自身免疫診斷類試劑； 微生物學(xué)檢驗類試劑。 注冊依據(jù) 國家局藥品注冊司和醫(yī)療器械司于2002年和2003年分別出臺了體外診斷試劑注冊管理辦法（征求意見稿）和

5、醫(yī)療器械體外診斷試劑注冊管理辦法（征求意見稿）。 目前這兩個辦法仍然沒有頒布實施。注冊依據(jù) 現(xiàn)階段體外診斷試劑的注冊工作步驟依據(jù)新頒布的藥品注冊管理辦法。 但注冊資料的要求仍然按照一九九九年頒布的新生物制品審批辦法附件11-用于檢測病原體的體外核酸擴(kuò)增(PCR)診斷試劑盒申報資料項目及要求來執(zhí)行。 審評費(fèi)用按原二類新生物制品新藥申請來收取。包括人體觀察審批費(fèi)初審600元個品種、復(fù)審900元個品種，申請生產(chǎn)審批費(fèi)初審3300元個品種、復(fù)審12000元個品種； 注冊程序 體外診斷試劑的注冊程序雖然總體上要執(zhí)行新頒布的藥品注冊管理辦法的規(guī)定，但仍有兩點(diǎn)不同之處。 一是產(chǎn)品檢驗直接由中檢所進(jìn)行抽檢，不

6、需要通過藥檢所。 二是藥物臨床研究不需要國家局的審批，可自行按GCP要求組織實施。注冊資料 1.新生物制品證書/生產(chǎn)申請表。 2.研究工作總結(jié)。 3.新體外診斷用品的名稱，選題目的和依據(jù)，國內(nèi)外有關(guān)的研究現(xiàn)狀及生產(chǎn)使用情況綜述及主要參考文獻(xiàn)資料，專利檢索資料。 4.產(chǎn)品的研制報告 5.連續(xù)生產(chǎn)三批產(chǎn)品的原始制造檢定記錄復(fù)印件，及中國藥品生物制品檢定所對這三批產(chǎn)品進(jìn)行檢定的報告書。 6.穩(wěn)定性試驗資料 7.臨床使用考核資料 8.制造檢定規(guī)程草案 9.使用說明書 10.包裝材料及各組份標(biāo)簽實物或樣稿。 注冊資料規(guī)范與撰寫要求新生物制品證書/生產(chǎn)申請表原來的新生物制品證書/生產(chǎn)申請表已經(jīng)不用，目前國

7、家所有的藥品注冊統(tǒng)一采用國家局制作的藥品注冊申請表填報軟件填寫，藥品注冊申請表共有三頁。研究工作總結(jié) 包括研究結(jié)果的全面總結(jié)，產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控等方面的綜合評價。 對從立題一直到產(chǎn)品研究成型的全過程進(jìn)行簡要回顧。 產(chǎn)品名稱 ,選題目的和依據(jù) ,國內(nèi)外有關(guān)的研究現(xiàn)狀及生產(chǎn)使用情況綜述及主要參考文獻(xiàn)資料 ,專利檢索資料。 診斷試劑命名是以檢測的被測物質(zhì)名稱，加上相應(yīng)的檢測方法或者原理，輔以診斷或者檢測的字樣，再加上試劑或者試劑盒的方式組成。 被測物+方法+診斷（檢測）+試劑（盒） 如被測物組分較多，可以按照類別或者其他替代名稱命名。 專利檢索及科技查新報告 申請人還應(yīng)當(dāng)提交對他人的專利不構(gòu)成

8、侵權(quán)的保證書，并承諾對可能的侵權(quán)后果負(fù)責(zé)。 產(chǎn)品的研制報告 原材料研究資料 包括主要原材料（如抗原、抗體、引物、探針、企業(yè)參考品、標(biāo)準(zhǔn)品等）的選擇、來源、制備過程、質(zhì)量分析和建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究資料。如果主要原材料從其他單位購買，需提供購買合同、供貨方提供的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量檢定報告，以及申辦人對該原材料的質(zhì)量檢定試驗資料。 特別是標(biāo)準(zhǔn)品或參考品（若有）的研究資料 包括活性測定用和理化分析用：對于已有國際或國家標(biāo)準(zhǔn)品（參考品）的制品，只需說明其來源，對于創(chuàng)新性制品，需自己制備及全面檢定，并提供有關(guān)詳細(xì)資料。包括原材料的選擇、制備方法、標(biāo)定方法、標(biāo)定結(jié)果、定值準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性、分裝與包裝條件等。產(chǎn)品的研

9、制報告 生產(chǎn)工藝研究資料 包括生產(chǎn)工藝研究及反應(yīng)體系的建立，如樣本類型、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件（如溫度等）、校準(zhǔn)方法（如果需要）、質(zhì)控方法等確定的研究資料。臨界值（參考值及參考范圍）的研究確定資料。 質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)建立 包括檢定項目、指標(biāo)、方法、判定結(jié)果的確定依據(jù) 質(zhì)量研究暨成品性能評價資料 （檢測范圍、檢測準(zhǔn)確性、檢測特異性、檢測靈敏度、精密度、干擾因素等），與國內(nèi)外同類產(chǎn)品的比較等試驗資料。要詳細(xì)說明使用的檢測方法和結(jié)果。連續(xù)生產(chǎn)三批產(chǎn)品的原始制造檢定記錄復(fù)印件，及中國藥品生物制品檢定所對這三批產(chǎn)品進(jìn)行檢定的報告書。 生物芯片申報注冊時，應(yīng)連續(xù)生產(chǎn)3批，其生產(chǎn)批量應(yīng)當(dāng)不低于 3千人份/批

10、。 中檢所抽樣量一般為企業(yè)自身檢定量的3倍。（一份做檢定，一份做復(fù)核，一份做留樣） 此項資料應(yīng)原始、完整、真實、規(guī)范，包括生產(chǎn)全記錄及全部原液、半成品和成品的檢定記錄。 生產(chǎn)記錄應(yīng)盡可能表格化 檢定記錄包括檢定日期、樣品批號、數(shù)量、檢定方法、檢定材料、原始結(jié)果和結(jié)論等，如結(jié)果包括膠片或膜，應(yīng)附照片。穩(wěn)定性試驗資料 穩(wěn)定性試驗資料:至少 3 批產(chǎn)品在儲存溫度條件下保存至效期后兩個月的試驗資料 ,及加速試驗（如 37 保存）的試驗資料。 包括： 1）觀察指標(biāo)，檢測項目應(yīng)按成品檢定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行 2）保存條件，通?？紤]保存溫度和時間，有些品種還要考慮光照、濕度等特殊條件； 3）試驗結(jié)果，需提供具體的試驗數(shù)

11、據(jù)； 4）分析結(jié)果，得出結(jié)論。 臨床使用考核資料 國家尚沒有出臺相關(guān)法規(guī)進(jìn)行規(guī)范 臨床試驗的目的必須明確： 證明產(chǎn)品的適用范圍 證明該范圍的靈敏度(敏感性) 證明產(chǎn)品的特異性 臨床數(shù)據(jù)資料歸納 表 1 評價產(chǎn)品試驗真實性的資料歸納試 驗 有病(真陽性) 無病(真陰性) 合 計陽 性 A B A + B陰 性 C D C + D總 數(shù) A + C B + D A + B + C + D靈敏度(真陽性率) = A/ (A + C) 100 % 特異度(真陰性率) = D/ (B + D) 100 %假陽性率 =B/ (B + D) 100 % 假陰性率 = C/ (A + C) 100 % 臨床考

12、核要求 選擇 3 家以上省級醫(yī)療衛(wèi)生單位（臨床試驗基地或者經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局確認(rèn) ）用統(tǒng)一的方案進(jìn)行考核 ,提供一份總的臨床考核總結(jié)報告及各單位的分報告 ,附臨床考核原始數(shù)據(jù)。病例數(shù)一般不少于 1 000 例。陽性病例 不少于1/3。 臨床分報告應(yīng)蓋單位公章，而非科室行政章 。 提供雙方臨床研究的協(xié)議。 臨床所用的產(chǎn)品應(yīng)提供該批產(chǎn)品的制造檢定原始記錄，并且檢定合格。臨床考核總結(jié)報告應(yīng)包括 引言：應(yīng)詳細(xì)說明本臨床考核的目的。注明臨床試驗考核單位名稱，及與考核目的有關(guān)的考核單位情況簡介。 臨床考核的管理：對試驗進(jìn)行管理的情況進(jìn)行描述，如參加檢驗人員的培訓(xùn)，監(jiān)查/稽查情況，實驗室質(zhì)量控制情況，統(tǒng)計

13、/數(shù)據(jù)管理情況，研究中發(fā)生的問題及其處理措施等。 研究對象的選擇：臨床樣本的入選依據(jù)，組成情況、來源等。同類產(chǎn)品試劑的名稱、廠家、批號、有效期、說明書等。 臨床考核總結(jié)報告應(yīng)包括 臨床考核過程： 1）樣本采集：包括標(biāo)本類型，采集方法，保存條件和保存時間等。 2）試驗結(jié)果及分析：對產(chǎn)品的靈敏度、特異性、與同類產(chǎn)品比較、潛在干擾因素的影響等做出統(tǒng)計學(xué)分析 3）列表總結(jié)：評價試劑的特異性和非特異性，對于系列跟蹤標(biāo)本的檢測結(jié)果和不同類型標(biāo)本的平行檢測結(jié)果要分別單獨(dú)列出，并匯總分析。 臨床考核結(jié)論：對臨床考核結(jié)果的總結(jié)評價。 制造檢定規(guī)程草案 制造檢定規(guī)程是國家為保證體外診斷試劑質(zhì)量所制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢

14、驗方法以及生產(chǎn)工藝等的技術(shù)要求。它是國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)給申請人特定體外診斷試劑的制造檢定規(guī)程。 產(chǎn)品制造檢定規(guī)程首先是由申報單位自行擬訂，再由藥審中心根據(jù)研發(fā)單位提供的信息對其進(jìn)行修定，返回企業(yè)進(jìn)行確認(rèn)并制作成規(guī)范格式的文件,最終完成。制造檢定規(guī)程草案 企業(yè)應(yīng)參照2000版中國生物制品規(guī)程的框架，根據(jù)該產(chǎn)品研究工作的結(jié)論撰寫規(guī)程的具體內(nèi)容，既制造檢定規(guī)程中所有的具體技術(shù)指標(biāo)都應(yīng)該來源于研究工作的結(jié)論，而不能簡單的將國家標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定的項目及指標(biāo)作為該產(chǎn)品的半成品和成品檢定項目及指標(biāo)。 制造檢定規(guī)程草案 制造檢定規(guī)程的具體內(nèi)容來源于診斷試劑研究工作的結(jié)論， 即根據(jù)研究報告中主要原材料研究的結(jié)論，撰

15、寫規(guī)程中有關(guān)“原料和鋪料”方面的內(nèi)容。 根據(jù)生產(chǎn)工藝研究的結(jié)論，撰寫規(guī)程中有關(guān)制造程序方面的內(nèi)容。 根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量研究的結(jié)論，撰寫規(guī)程中有關(guān)半成品和成品檢定的項目和指標(biāo)。 根據(jù)產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗研究的結(jié)論，撰寫規(guī)程中有關(guān)保存及有效期方面的內(nèi)容。 制造檢定規(guī)程基本格式 定義、組成及用途。 制造：包括基本要求、專用原材料和制造程序。 半成品檢定。 成品檢定。 保存及有效期。 制造檢定規(guī)程草案 檢定方法無國家標(biāo)準(zhǔn)的，可附頁說明。 另外附起草說明和參考文獻(xiàn)。對檢定規(guī)程中的檢定項目、方法及判定標(biāo)準(zhǔn)等重點(diǎn)闡述起草依據(jù)。 產(chǎn)品批號及各組份亞批號的分批規(guī)定。如果同批號試劑，不同批號的各種組份或質(zhì)控品不能替換，則既要

16、注明產(chǎn)品批號，也要注明產(chǎn)品中各種組份或質(zhì)控品的批號。使用說明書使用說明書是使操作者得出正確結(jié)果的基礎(chǔ) , 它和制造檢定規(guī)程都是在技術(shù)審評通過時 ,國家局批準(zhǔn)的重要文件。 原理、用途、特點(diǎn) 試劑盒的組成和配制 樣本采集和處理，包括 標(biāo)本類型、采集器具，正確的采集方法； 病人準(zhǔn)備要求和標(biāo)本采集要求； 規(guī)范的標(biāo)本運(yùn)輸條件； 標(biāo)本的貯存條件和穩(wěn)定期； 檢測步驟 結(jié)果判斷方法 產(chǎn)品性能指標(biāo) 試劑盒保存條件和效期 注意事項 生產(chǎn)單位情況 使用說明書 說明書必須使用中文規(guī)范文字， 另附說明書各項內(nèi)容的起草說明及相關(guān)文獻(xiàn)（包括同品種的說明書原文及譯文）。 保存條件：注明產(chǎn)品的貯藏條件如：2-10、防止冷凍等,

17、若有其他影響穩(wěn)定性的條件如：光線、濕度等也必須說明。如果打開包裝后產(chǎn)品或工作液的穩(wěn)定性不同于原包裝產(chǎn)品，則打開包裝后產(chǎn)品或工作液的貯藏條件也必須注明。使用說明書 注意事項（可以注明以下或產(chǎn)品特有的注意事項）： a.PCR操作各階段應(yīng)在不同的實驗室中進(jìn)行； b.PCR操作每個階段使用專用的儀器和設(shè)備； c.使用自卸管（滴頭）移液器（加樣器）或填塞性滴管（滴頭）； d.在試劑和標(biāo)本準(zhǔn)備階段使用負(fù)壓超凈工作臺； e.穿工作服和一次性手套； f.在每次檢測中設(shè)置陰陽性對照品； g.具有專門經(jīng)驗和培訓(xùn)過的人員進(jìn)行操作； h.使用一次性用品； i.用10%次氯酸或70%酒精或紫外線燈處理工作臺和加樣器； j.對有害物質(zhì)和污染的試劑、標(biāo)本的處理條款。 包裝材料及各組份標(biāo)簽實物或樣稿。 包裝材料的來源及成