抗乙肝病毒藥物的研究現(xiàn)狀[1]

1、 乙型肝炎現(xiàn)狀：乙肝感染呈世界性流行，不同地區(qū)HBV感染的流行強(qiáng)度差異很大，據(jù)世界性衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝癌（HCC）。慢性肝炎抗病毒治療的當(dāng)前目標(biāo) 最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除HBV，減輕細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間?？笻BV藥物 ：目前國(guó)際醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的治療慢性乙肝有確切療效的抗病毒藥物主要有兩大類： 干擾素： 如賽若金（重組人-1b干擾素）、進(jìn)口及國(guó)產(chǎn)- 2a，-2b干擾素等。 核苷類似

2、物： 拉米夫定，阿德福韋酯，替比夫定，恩替卡韋，替諾福韋酯，克拉夫定等。抗病毒藥物選擇干擾素干擾素有限療程有限療程表面抗原清除率高表面抗原清除率高兼有抗纖維化和抗癌作用兼有抗纖維化和抗癌作用無耐藥性無耐藥性需肌肉注射需肌肉注射副作用明顯且重副作用明顯且重抑制病毒復(fù)制能力弱抑制病毒復(fù)制能力弱適應(yīng)人群小適應(yīng)人群小不可用于失代償期肝硬化不可用于失代償期肝硬化價(jià)格較高價(jià)格較高核苷類口服給藥，方便易行副作用小且輕抑制病毒能力強(qiáng)價(jià)格相對(duì)便宜治療期限不能確定耐藥及其處理困難不能徹底清除病毒孕婦和胎兒安全問題不確定干擾素（IFN） 一種廣譜抗病毒劑，并不直接殺傷或抑制病毒，而主要是通過細(xì)胞表面受體作用使細(xì)胞產(chǎn)

3、生抗病毒蛋白，從而抑制乙肝病毒的復(fù)制；同時(shí)還可增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的活力，從而起到免疫調(diào)節(jié)作用，并增強(qiáng)抗病毒能力。干擾素是一組具有多種功能的活性蛋白質(zhì)（主要是糖蛋白），是一種由單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子。它們?cè)谕N細(xì)胞上具有廣譜的抗病毒、影響細(xì)胞生長(zhǎng)，以及分化、調(diào)節(jié)免疫功能等多種生物活性。 拉米夫定 正面觀： 抗乙肝病毒核苷類藥物“元 老”，功不可沒 迄今沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反 應(yīng)，安全性好 價(jià)格最便宜 抑制病毒復(fù)制較快、較強(qiáng) 臨床研究資料最翔實(shí)和豐富 反面觀： 耐藥發(fā)生率很高（最高） 不能作為抗病毒一線藥物 是否誘導(dǎo)耐藥有待證實(shí) 抑制病毒復(fù)制能力一般 有報(bào)告晚

4、期肝病患者停藥后反彈，加重病情阿德福韋酯正面觀： 耐藥發(fā)生率較低 國(guó)內(nèi)唯一的“挽救”治療藥物，可用于現(xiàn)有三種藥物耐藥突變后的聯(lián)合治療 價(jià)格便宜 國(guó)產(chǎn)化率最高反面觀： 單用抗病毒效果較差 原發(fā)應(yīng)答不佳比例最高 輕度腎損害作用明確 降低血磷恩替卡韋 正面觀： 抑制病毒復(fù)制的能力很強(qiáng) 高基因屏障，耐藥發(fā)生率最低 歐美指南推薦為一線抗病毒藥物 具有改善肝組織學(xué)的資料 無嚴(yán)重不良反應(yīng)反面觀： 3期臨床試驗(yàn)的耐藥數(shù)據(jù)有一定缺陷 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)30倍使用劑量可致小鼠肺腺瘤價(jià)格較貴替比夫定 正面觀： 抑制病毒復(fù)制的能力較強(qiáng) 耐藥發(fā)生率居中 一年研究結(jié)果顯示有高于其他核苷類藥物的E抗原血清轉(zhuǎn)換率 唯一FDA批準(zhǔn)的妊娠

5、B級(jí)藥物，國(guó)內(nèi)研究證明孕婦全程服藥是安全的 反面觀： 療效居中、耐藥發(fā)生率居中、售價(jià)居中 骨骼肌損害最多見，是嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可致癱瘓，但 換藥或停藥后可恢復(fù)替諾福韋正面觀： 抑制病毒復(fù)制的能力很強(qiáng)， 多國(guó)指南推薦為一線抗病毒藥物 耐藥發(fā)生率很低 表面抗原的血清轉(zhuǎn)換率較高 “挽救”治療的聯(lián)合藥物反面觀： 有類似于阿德福韋的副反應(yīng) 其他安全性的問題有待積累資料 未在國(guó)內(nèi)上市 價(jià)格不會(huì)低藥物副作用：干擾素的副作用干擾素的副作用流感樣癥狀（流感樣癥狀（發(fā)熱、乏力發(fā)熱、乏力、頭暈、頭痛、關(guān)節(jié)痛、咽喉痛 ）白細(xì)胞和血小板減少白細(xì)胞和血小板減少脫發(fā)（脫發(fā)（發(fā)生率較高。用藥3個(gè)月后80%以上脫發(fā) ）甲狀腺功

6、能甲狀腺功能精神障礙精神障礙藥物副作用：核苷類藥物的副作用核苷類藥物的副作用胃腸道反應(yīng)、皮疹等胃腸道反應(yīng)、皮疹等尿液常規(guī)和腎功能異常尿液常規(guī)和腎功能異常血液鈣磷代謝紊亂血液鈣磷代謝紊亂磷酸肌酸激酶（磷酸肌酸激酶（CK）升高）升高嚴(yán)重肝病者抗病毒中乳酸升高嚴(yán)重肝病者抗病毒中乳酸升高乙肝抗病毒藥物價(jià)格 拉米夫定：每片的價(jià)格是17元左右，治療時(shí)間至少需要22.5年，一個(gè)療程需要6000元左右。 替比夫定，一個(gè)療程需要9000元左右。 阿德福韋酯：一個(gè)療程是22.5年，一個(gè)療程需要40008000元，國(guó)產(chǎn)價(jià)格與國(guó)外的阿德福韋酯價(jià)格有一定的差異。 恩替卡韋：恩替卡韋的價(jià)格更是驚人，一個(gè)療程需要人民幣1.

7、3萬。 普通干擾素的價(jià)格一個(gè)療程的價(jià)格是900010000元，長(zhǎng)效干擾素的價(jià)格是5萬7萬?？挂腋尾《局委煬F(xiàn)狀的點(diǎn)評(píng) 基礎(chǔ)/臨床均有進(jìn)展，但尚未突破。 目前尚無任何特效的抗乙肝病毒藥物。 對(duì)現(xiàn)有和即將進(jìn)入臨床應(yīng)用的新藥要嚴(yán)格觀察、客觀平價(jià)、合理使用。 中醫(yī)中藥具備抗病毒作用，但并非最強(qiáng)項(xiàng)。 聯(lián)合療法（抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、保肝藥）是今后最關(guān)心的治療方案。 基因治療可能最終解決慢性乙肝，但尚待時(shí)日。根治慢性乙肝的未來趨向： 開發(fā)新的抗病毒藥 有效藥物的聯(lián)合應(yīng)用，提高療效，減輕毒副作用，降低病毒變異 序貫療法，抑制HBV復(fù)制選擇性藥物 中西醫(yī)結(jié)合，取長(zhǎng)補(bǔ)短，有機(jī)組合，提高療效（科研） 基因治療，實(shí)驗(yàn)臨床需要解決的問題，（制劑、成本、療效、方法、安全性等） 總結(jié) 治療慢性乙肝的終極目標(biāo)：“延緩和阻止乙肝向肝硬化和肝癌等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)