應(yīng)用-ADME成藥性評(píng)價(jià)與非臨床藥動(dòng)學(xué)研究20131211

1、體內(nèi)藥物分析應(yīng)用體內(nèi)藥物分析應(yīng)用1ADMEADME早期成藥性評(píng)價(jià)早期成藥性評(píng)價(jià)與非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究與非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究Productivity trend during 2009 and 2010. The clinical rate of success is depicted as percentage surviving at each clinical phase based on attrition observed during 2009 and 2010.Ish KhannaDrug discovery in pharmaceutical industry: producti

2、vity challenges and trendsDrug Discovery Today Volume 17, Issues 19?20 2012 1088 - 1102/10.1016/j.drudis.2012.05.007High cost high failure新藥發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)新藥發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)2NDA：new drug applicationIND: investigational new drugShifting paradigm in drug failures during the past two decades. The clin

3、ical phase (I-III) failure of drugs is divided based on reasons of failure in the years 1991 (a) and 2000 (b) . Abbreviation : DMPK: drug .Ish KhannaDrug discovery in pharmaceutical industry: productivity challenges and trendsDrug Discovery Today Volume 17, Issues 19?20 2012 1088 - 1102http:/dx.doi.

4、org/10.1016/j.drudis.2012.05.007DMPK在新藥開(kāi)發(fā)中的重要性在新藥開(kāi)發(fā)中的重要性新藥在臨床被淘汰的原因比較新藥在臨床被淘汰的原因比較3早期成藥性評(píng)價(jià)早期成藥性評(píng)價(jià)v早期藥效成藥性評(píng)價(jià)早期藥效成藥性評(píng)價(jià)v早期毒理成藥性評(píng)價(jià)早期毒理成藥性評(píng)價(jià)v早期早期ADME成藥性成藥性評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)合適的半衰期合適的半衰期較好的生物利用度（口服）較好的生物利用度（口服）靶部位濃度較高靶部位濃度較高較小代謝性藥物相互作用（酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體）較小代謝性藥物相互作用（酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體）45Absorption Barriers未被吸收 （nonabsorption)外排 (active efflux)腸

5、道代謝(intestinal metabolism)肝臟代謝 (hepatic metabolism)膽汁排泄 (biliary excretion)藥物損失（drug loss)F: 進(jìn)入體循環(huán)的藥物量fa: 從小腸腸腔吸收的藥物量fg: 小腸代謝后剩余的藥物量fh: 肝臟代謝后剩余的藥物量6小腸轉(zhuǎn)運(yùn)的體外模型小腸轉(zhuǎn)運(yùn)的體外模型Transwell System將待考察物加入AP側(cè)，孵育后測(cè)定 BL側(cè)藥物，計(jì)算Papp APBL將待考察物加入BL側(cè)，孵育后測(cè)定AP側(cè)藥物，計(jì)算Papp BLAP 計(jì)算Papp BLAP /Papp APBL 考察給予轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑時(shí) （Papp / inhibit

6、or)透過(guò)性大小的判斷依據(jù)：透過(guò)性大小的判斷依據(jù)：Papp （cm/s）l1010-6 , 吸收良好 普萘洛爾Papp AB為 510-6cm/s熒光黃Papp AB 1Likely1I/Ki 0.1Possible0.1I/KiRemote預(yù)測(cè)依據(jù)預(yù)測(cè)依據(jù)（FDA指南）20CYP（底物）（底物）JS-001IC50（mol/L）陽(yáng)性對(duì)照陽(yáng)性對(duì)照對(duì)照藥濃度（mol/L）抑制率%CYP1A2（非那西?。ǚ悄俏鞫。?3.4呋拉茶堿2.572.2CYP3A4（咪達(dá)唑侖）（咪達(dá)唑侖）0.393酮康唑0.02567.5CYP3A4（睪酮）（睪酮）0.256酮康唑0.01082.0CYP2C8 （紫杉醇

7、）（紫杉醇）2.17槲皮素5.027.5CYP2C9（甲苯磺丁脲）（甲苯磺丁脲）0.420磺胺苯吡唑0.5050.8CYP2C19（奧美拉唑）（奧美拉唑）18.1噻氯匹啶1047.1CYP2D6 （右美沙芬）（右美沙芬）2.37奎尼丁0.05071.1JS-001對(duì)重組人對(duì)重組人CYP酶的抑制作用酶的抑制作用實(shí)例實(shí)例5 21藥物濃度（藥物濃度（mol/L）Papp(10-6cm/s)APBLBLAPEfflux RatioAS-001020.300.034.60.0715.440.400.025.10.0112.680.800.0普萘洛爾普萘洛爾1013.611.30.83

8、熒光黃熒光黃450.160.08 AS-0010在培養(yǎng)21天的單層Caco-2細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)22MDCK-mockMDCK-MDR10.00.51.01.5AS-0010-1mol/L+verapamil+elacridar*#uptake(nmol/mg protein)MDCK-mockMDCK-MDR101234AS-0010-2mol/L+verapamil+elacridar*# uptake(nmol/mg protein)AS-0010在MDCK-mock及MDCK-MDR1中的積聚及Verapamil（100mol/L）及elacridar（20mol/L）對(duì)積聚的影響LLC-PK1

9、LLC-PK1-BCRP0.00.51.01.5AS-0010-1mol/L+cyclosporin A+ elacridar#*#uptake(nmol/mg protein)LLC-PK1LLC-PK1-BCRP01234AS-0010-2mol/L+cyclosporin A+ elacridar#*#uptake(nmol/mg protein)AS-0010在LLC-PK1及LLC-PK1-BCRP中的積聚及cyclosporin A（100mol/L）及elacridar（20mol/L）對(duì)積聚的影響實(shí)例6-SWK-00223024680.000.000.2

10、5制劑 1 (1:2.5); n=8制劑 2 (1:5); n=7Time(h)Concentration ( g/mL)IV 5mg/kg0123450510152025Time(h)Concentration ( g/mL)雄性大鼠口服雄性大鼠口服SWK-002制劑制劑及制劑及制劑后血漿中后血漿中SWK-002濃度濃度-時(shí)間變化曲線時(shí)間變化曲線雄性大鼠靜脈注射雄性大鼠靜脈注射SWK-002 5 mg/kg后血漿中后血漿中SWK-002濃度濃度-時(shí)間變化曲時(shí)間變化曲線線GroupF(AUC0-t)oral/doseoral/(AUC0-t)inj/doseinj(100%)F(AUC0-t)

11、oral/doseoral/(AUC0-)inj/doseinj(100%)制劑I0.8691.182制劑II1.3141.554實(shí)例實(shí)例7240510152025051015T1/2=5.49 h; Tmax=0.313 h;Cmax=10.66 g/mL;F=80.9%Time(h)Concentration(g/ml)大鼠口服大鼠口服XHT-0X 50mg/kg）后的血漿）后的血漿藥物濃度藥物濃度-時(shí)間曲線時(shí)間曲線（meanSD, n=4）plasmabrainliverkidneyspleen051015200.5h6h20hConcentration（ g/g）大鼠灌胃大鼠灌胃50

12、mg/kg XHT-0X后組織中后組織中藥藥物物濃度濃度25CYP亞型亞型新黃酮抑制率新黃酮抑制率（%）陽(yáng)性對(duì)照陽(yáng)性對(duì)照抑制劑濃度(M)抑制率% 1A214.80.96呋拉茶堿*furafylline0.7711.81.3 2A6-毛果蕓香堿pilocarpine524.30.51 2C833.93.5槲皮素quercetin1080.73.0 2C934.63.4磺胺苯吡唑sulfaphenazole0.519.21.5 2C1929.42.7努特卡酮nootkatone0.59.261.5 2D614.71.5奎尼丁quinidine0.473.40.82 2E117.60.67二乙基二硫

13、代氨基磺酸鹽diethyldithiocarbamate2012.62.4 3A4/5(testosterone)26.92.1酮康唑ketoconazole0.279.10.54 3A4/5(midazolam)12.70.29酮康唑ketoconazole0.270.50.47 XWT-0X（10M）及陽(yáng)性抑制劑對(duì)）及陽(yáng)性抑制劑對(duì)CYP亞型的抑制亞型的抑制 （meanSD, n=3）實(shí)例實(shí)例8-YP-12826A06012018024004080120Time(min)% of initial concentrationYP128在大鼠血漿中37(A)的穩(wěn)定性Phase I Metabol

14、ismCP20CP102CP94CN106CN116CN128CN136CN206CN228CN236051015202530Iron chelator elimination ratio (%)化合物(100 mol/L) 在混合的正常人肝微粒體（1.0 mg protein/mL）中孵育60 min后的I相代謝消除率(mean)Phase II MetabolismCP20CP102CP94CN106CN116CN128CN136CN206CN228CN236036912Iron chelator eliminaiton ratio (%)化合物(100 mol/L) 在混合的正常人肝微粒

15、體（1.0 mg protein/mL）中孵育4 h后的II相代謝消除率(mean)270510152004812T1/2=3.82 h; Tmax=1 hCmax=10.6 g/mLF=95.2%Time(h)Concentration ( g/mL)plasmaheartliverspleenkidney040801200.5h4hConcentration（ g/g） 大鼠灌胃67 mg/kg YP128后平均血漿藥物濃度-時(shí)間曲線大鼠灌胃67 mg/kg YP128后組織中YP128的濃度28非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究創(chuàng)新藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究創(chuàng)新藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研

16、究12非創(chuàng)新藥物動(dòng)物生物利用度與生物等效性評(píng)價(jià)非創(chuàng)新藥物動(dòng)物生物利用度與生物等效性評(píng)價(jià)3特殊注射劑的非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究特殊注射劑的非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究29藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則技術(shù)指導(dǎo)原則 (第二稿第二稿)二二0一三年四月一三年四月30研究目的研究目的v通過(guò)動(dòng)物體內(nèi)、外和人體外的研究方法，揭示新藥在體通過(guò)動(dòng)物體內(nèi)、外和人體外的研究方法，揭示新藥在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律v獲得新藥的基本藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)獲得新藥的基本藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù), , 闡明藥物的吸收、分闡明藥物的吸收、分布、代謝和排泄的過(guò)程和特點(diǎn)布、代謝和排泄的過(guò)程和特點(diǎn)v闡明藥效或毒性大小的基

17、礎(chǔ)，和提供藥物對(duì)靶器官的效闡明藥效或毒性大小的基礎(chǔ)，和提供藥物對(duì)靶器官的效應(yīng)（藥效或毒性）的依據(jù)應(yīng)（藥效或毒性）的依據(jù) v提供評(píng)價(jià)藥物制劑特性和質(zhì)量的重要依據(jù)；提供評(píng)價(jià)藥物制劑特性和質(zhì)量的重要依據(jù)；v為設(shè)計(jì)和優(yōu)化臨床研究給藥方案提供有關(guān)信息為設(shè)計(jì)和優(yōu)化臨床研究給藥方案提供有關(guān)信息v為藥物結(jié)構(gòu)改造和設(shè)計(jì)提供結(jié)構(gòu)與動(dòng)力學(xué)關(guān)系的信息為藥物結(jié)構(gòu)改造和設(shè)計(jì)提供結(jié)構(gòu)與動(dòng)力學(xué)關(guān)系的信息31研究的基本原則研究的基本原則非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究，要遵循以下基本原則：非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究，要遵循以下基本原則：v 試驗(yàn)?zāi)康拿鞔_試驗(yàn)?zāi)康拿鞔_v 分析方法可靠分析方法可靠v 試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理v 所得參數(shù)全面，滿足評(píng)價(jià)

18、要求所得參數(shù)全面，滿足評(píng)價(jià)要求v 對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行綜合分析與評(píng)價(jià)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行綜合分析與評(píng)價(jià)v 具體問(wèn)題具體分析具體問(wèn)題具體分析32試驗(yàn)設(shè)計(jì)的總體要求試驗(yàn)設(shè)計(jì)的總體要求-1試驗(yàn)藥品試驗(yàn)藥品v 應(yīng)提供受試藥物的名稱、劑型、批號(hào)、來(lái)源、純度應(yīng)提供受試藥物的名稱、劑型、批號(hào)、來(lái)源、純度v 保存條件及配制方法保存條件及配制方法 v 使用的受試藥物及劑型應(yīng)盡量與藥效學(xué)或毒理學(xué)研究使用使用的受試藥物及劑型應(yīng)盡量與藥效學(xué)或毒理學(xué)研究使用的一致的一致 v 研制單位應(yīng)提供質(zhì)檢報(bào)告研制單位應(yīng)提供質(zhì)檢報(bào)告 33 試驗(yàn)動(dòng)物試驗(yàn)動(dòng)物 一般采用成年和健康的動(dòng)物。常用動(dòng)物種屬有小鼠、大鼠、兔、一般采用成年和健康的動(dòng)物。常用動(dòng)

19、物種屬有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、小型豬和猴等。選擇動(dòng)物的原則如下豚鼠、犬、小型豬和猴等。選擇動(dòng)物的原則如下: :v 首選動(dòng)物：首選動(dòng)物：盡可能與藥效學(xué)和毒理學(xué)研究一致盡可能與藥效學(xué)和毒理學(xué)研究一致v 盡量在清醒狀態(tài)下試驗(yàn)，動(dòng)力學(xué)研究最好從同一動(dòng)物多次采樣盡量在清醒狀態(tài)下試驗(yàn)，動(dòng)力學(xué)研究最好從同一動(dòng)物多次采樣v 創(chuàng)新藥應(yīng)選用兩種或兩種以上的動(dòng)物，其中一種為嚙齒類動(dòng)物；創(chuàng)新藥應(yīng)選用兩種或兩種以上的動(dòng)物，其中一種為嚙齒類動(dòng)物；另一種為非嚙齒類動(dòng)物（如犬、小型豬或猴等）。其它類型的藥另一種為非嚙齒類動(dòng)物（如犬、小型豬或猴等）。其它類型的藥物，可選用一種動(dòng)物，建議首選非嚙齒類動(dòng)物物，可選用一種動(dòng)物，建

20、議首選非嚙齒類動(dòng)物v 經(jīng)口給藥不宜選用兔等食草類動(dòng)物經(jīng)口給藥不宜選用兔等食草類動(dòng)物試驗(yàn)設(shè)計(jì)的總體要求試驗(yàn)設(shè)計(jì)的總體要求-2藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)前先進(jìn)行體外篩選，選擇與人代謝情況比較接近的動(dòng)物進(jìn)行體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)代謝穩(wěn)定性研究代謝穩(wěn)定性研究34代謝穩(wěn)定性研究代謝穩(wěn)定性研究3536 3 3 劑量選擇劑量選擇 試驗(yàn)劑量試驗(yàn)劑量動(dòng)物體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)設(shè)置至少三個(gè)劑量組，其動(dòng)物體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)設(shè)置至少三個(gè)劑量組，其高劑量最好接近最大耐受劑量，中、小劑量根據(jù)動(dòng)物高劑量最好接近最大耐受劑量，中、小劑量根據(jù)動(dòng)物有效劑量的上下限范圍選取。有效劑量的上下限范圍選取。主要考察在所試劑量范圍內(nèi)，藥物的體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過(guò)主要考察

21、在所試劑量范圍內(nèi)，藥物的體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程是屬于線性還是非線性，以所得結(jié)果有利于解釋藥程是屬于線性還是非線性，以所得結(jié)果有利于解釋藥效學(xué)和毒理學(xué)研究中的發(fā)現(xiàn)，并為新藥的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)效學(xué)和毒理學(xué)研究中的發(fā)現(xiàn)，并為新藥的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和研究提供信息和研究提供信息 盡可能與臨床用藥一致盡可能與臨床用藥一致 給藥途徑給藥途徑試驗(yàn)設(shè)計(jì)的總體要求試驗(yàn)設(shè)計(jì)的總體要求-337研究項(xiàng)目?jī)?nèi)容研究項(xiàng)目?jī)?nèi)容v 血藥濃度血藥濃度- -時(shí)間曲線時(shí)間曲線 v 藥物的吸收藥物的吸收 v 藥物的分布藥物的分布 v 藥物的排泄（物質(zhì)平衡）藥物的排泄（物質(zhì)平衡） v 藥物與血漿蛋白的結(jié)合藥物與血漿蛋白的結(jié)合v 藥物的生物轉(zhuǎn)化藥物的生物轉(zhuǎn)化

22、v 對(duì)藥物代謝酶活性的影響對(duì)藥物代謝酶活性的影響 v 藥代動(dòng)力學(xué)與毒代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)與毒代動(dòng)力學(xué) 381 血藥濃度-時(shí)間曲線 受試動(dòng)物數(shù)受試動(dòng)物數(shù) 以血藥濃度以血藥濃度- -時(shí)間曲線的每個(gè)時(shí)間點(diǎn)有不少于時(shí)間曲線的每個(gè)時(shí)間點(diǎn)有不少于6 6個(gè)數(shù)據(jù)個(gè)數(shù)據(jù)為限計(jì)算所需動(dòng)物數(shù)。最好從為限計(jì)算所需動(dòng)物數(shù)。最好從同一動(dòng)物多次取樣同一動(dòng)物多次取樣。如由。如由多只動(dòng)物的數(shù)據(jù)共同構(gòu)成一條血藥濃度多只動(dòng)物的數(shù)據(jù)共同構(gòu)成一條血藥濃度- -時(shí)間曲線，應(yīng)時(shí)間曲線，應(yīng)相應(yīng)增加動(dòng)物數(shù)，以反映個(gè)體差異對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。相應(yīng)增加動(dòng)物數(shù)，以反映個(gè)體差異對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。 建議受試動(dòng)物采用建議受試動(dòng)物采用雌雄各半雌雄各半，如發(fā)現(xiàn)動(dòng)

23、力學(xué)存在明顯，如發(fā)現(xiàn)動(dòng)力學(xué)存在明顯的性別差異，應(yīng)增加動(dòng)物數(shù)以便的性別差異，應(yīng)增加動(dòng)物數(shù)以便認(rèn)識(shí)試驗(yàn)藥物的藥代動(dòng)認(rèn)識(shí)試驗(yàn)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)的性別差異力學(xué)的性別差異。 單一性別用藥單一性別用藥，可選擇與臨床用藥一致的性別，可選擇與臨床用藥一致的性別39 給藥前需采血作為為空白樣品給藥前需采血作為為空白樣品給藥后的一個(gè)完整的血藥濃度給藥后的一個(gè)完整的血藥濃度-時(shí)間曲線，采樣時(shí)間點(diǎn)的設(shè)計(jì)應(yīng)時(shí)間曲線，采樣時(shí)間點(diǎn)的設(shè)計(jì)應(yīng)兼顧藥物的吸收相、平衡相（或峰濃度附近）和消除相兼顧藥物的吸收相、平衡相（或峰濃度附近）和消除相一般在吸收相至少需要一般在吸收相至少需要2-3個(gè)采樣點(diǎn)，平衡相在峰濃度附近至少個(gè)采樣點(diǎn)，平衡相

24、在峰濃度附近至少需要需要3個(gè)采樣點(diǎn)，消除相需要個(gè)采樣點(diǎn)，消除相需要4-6個(gè)采樣點(diǎn)。對(duì)于吸收快的藥物，個(gè)采樣點(diǎn)。對(duì)于吸收快的藥物，應(yīng)盡量避免第一個(gè)點(diǎn)是應(yīng)盡量避免第一個(gè)點(diǎn)是Cmax整個(gè)采樣時(shí)間至少應(yīng)持續(xù)到整個(gè)采樣時(shí)間至少應(yīng)持續(xù)到3-5個(gè)半衰期，或持續(xù)到血藥濃度為個(gè)半衰期，或持續(xù)到血藥濃度為Cmax的的1/10-1/20正式試驗(yàn)前，選擇正式試驗(yàn)前，選擇2-3只動(dòng)物進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)以確定合理的采血點(diǎn)只動(dòng)物進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)以確定合理的采血點(diǎn) 采樣點(diǎn)的確定采樣點(diǎn)的確定口服給藥：一般在給藥前應(yīng)禁食12小時(shí)以上，以排除食物對(duì)藥物吸收的影響。在試驗(yàn)中應(yīng)注意根據(jù)具體情況統(tǒng)一給藥后禁食時(shí)間，以避免由此帶來(lái)的數(shù)據(jù)波動(dòng)及食物的影響

25、40 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算 將試驗(yàn)中測(cè)得的將試驗(yàn)中測(cè)得的各受試動(dòng)物各受試動(dòng)物的血藥濃度的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)時(shí)間數(shù)據(jù)分別分別進(jìn)行藥進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算，求得受試物的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算，求得受試物的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。 靜脈注射給藥，應(yīng)提供靜脈注射給藥，應(yīng)提供t1/2（消除半衰期）、（消除半衰期）、Vd（表觀分布容（表觀分布容積）、積）、AUC（血藥濃度（血藥濃度-時(shí)間曲線下面積）、時(shí)間曲線下面積）、CL或或CL/f（清（清除率）等參數(shù)值；除率）等參數(shù)值； 血管外給藥，血管外給藥， 除提供上述參數(shù)外除提供上述參數(shù)外, 尚應(yīng)提供尚應(yīng)提供Cmax和和Tmax

26、等等參數(shù)，以反映藥物吸收的規(guī)律。參數(shù)，以反映藥物吸收的規(guī)律。 提供一些統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)，如提供一些統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)，如:MRT、AUC(0-t)和和AUC(0-)等，對(duì)于等，對(duì)于描述藥物藥代動(dòng)力學(xué)特征的描述也有意義描述藥物藥代動(dòng)力學(xué)特征的描述也有意義 一般需要一般需要AUC(0-t) 80%AUC(0-)41應(yīng)提供的數(shù)據(jù)應(yīng)提供的數(shù)據(jù) v 單次給藥單次給藥 各個(gè)（和各組）受試動(dòng)物的血藥濃度各個(gè)（和各組）受試動(dòng)物的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)（列表）及曲線和其平時(shí)間數(shù)據(jù)（列表）及曲線和其平均值、標(biāo)準(zhǔn)差。均值、標(biāo)準(zhǔn)差。 各個(gè)（和各組）受試動(dòng)物的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及平均值、標(biāo)準(zhǔn)差。各個(gè)（和各組）受試動(dòng)物的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

27、及平均值、標(biāo)準(zhǔn)差。 對(duì)受試物單次給藥非臨床藥代動(dòng)力學(xué)的規(guī)律和特點(diǎn)進(jìn)行討論和評(píng)價(jià)。對(duì)受試物單次給藥非臨床藥代動(dòng)力學(xué)的規(guī)律和特點(diǎn)進(jìn)行討論和評(píng)價(jià)。 v 多次給藥多次給藥 各個(gè)（和各組）受試動(dòng)物首次給藥后的血藥濃度各個(gè)（和各組）受試動(dòng)物首次給藥后的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)及曲線和主時(shí)間數(shù)據(jù)及曲線和主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 各個(gè)（和各組）受試動(dòng)物的各個(gè)（和各組）受試動(dòng)物的3次穩(wěn)態(tài)谷濃度數(shù)據(jù)及平均值、標(biāo)準(zhǔn)差次穩(wěn)態(tài)谷濃度數(shù)據(jù)及平均值、標(biāo)準(zhǔn)差 各個(gè)（和各組）受試動(dòng)物血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后末次給藥的血藥濃度各個(gè)（和各組）受試動(dòng)物血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后末次給藥的血藥濃度-時(shí)間時(shí)間數(shù)據(jù)和曲線，及其平均值、標(biāo)準(zhǔn)差和曲線數(shù)據(jù)和

28、曲線，及其平均值、標(biāo)準(zhǔn)差和曲線 比較首次與末次給藥的血藥濃度比較首次與末次給藥的血藥濃度-時(shí)間曲線和有關(guān)參數(shù)時(shí)間曲線和有關(guān)參數(shù) 各個(gè)（和各組）各個(gè)（和各組） 平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度及標(biāo)準(zhǔn)差平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度及標(biāo)準(zhǔn)差 42大鼠灌胃不同劑量的菊花提取物后后血漿中大鼠灌胃不同劑量的菊花提取物后后血漿中Luteolin及及Apigenin的濃度的濃度-時(shí)間曲線時(shí)間曲線中國(guó)藥學(xué)雜志，2011,46(3)：214-218.432 2 藥物的吸收藥物的吸收v 對(duì)于經(jīng)口給藥的新藥，應(yīng)進(jìn)行整體動(dòng)物試驗(yàn)，盡可能同時(shí)對(duì)于經(jīng)口給藥的新藥，應(yīng)進(jìn)行整體動(dòng)物試驗(yàn)，盡可能同時(shí)進(jìn)行血管內(nèi)給藥的試驗(yàn)，進(jìn)行血管內(nèi)給藥的試驗(yàn)，提供絕對(duì)生物利

29、用度提供絕對(duì)生物利用度v 如有必要，可進(jìn)行體外吸收模型（如如有必要，可進(jìn)行體外吸收模型（如Caco-2Caco-2細(xì)胞模型）、細(xì)胞模型）、在體或離體腸道吸收試驗(yàn)以闡述藥物吸收特性在體或離體腸道吸收試驗(yàn)以闡述藥物吸收特性v 對(duì)于其它血管外給藥的藥物及某些改變劑型的藥物，應(yīng)根對(duì)于其它血管外給藥的藥物及某些改變劑型的藥物，應(yīng)根據(jù)立題目的，盡可能提供絕對(duì)生物利用度據(jù)立題目的，盡可能提供絕對(duì)生物利用度 443 藥物的分布藥物的分布v 選用大鼠或小鼠做組織分布試驗(yàn)較為方便選用大鼠或小鼠做組織分布試驗(yàn)較為方便v 選擇一個(gè)劑量（一般有效劑量）給藥后，至少測(cè)定藥物在心、肝、選擇一個(gè)劑量（一般有效劑量）給藥后，至

30、少測(cè)定藥物在心、肝、脾、肺、腎、胃腸道、生殖腺、腦、體脂、骨骼肌等組織的濃度，脾、肺、腎、胃腸道、生殖腺、腦、體脂、骨骼肌等組織的濃度，以了解藥物在體內(nèi)的主要分布組織以了解藥物在體內(nèi)的主要分布組織 v 特別注意藥物濃度高、蓄積時(shí)間長(zhǎng)的組織和器官，以及在藥效或毒特別注意藥物濃度高、蓄積時(shí)間長(zhǎng)的組織和器官，以及在藥效或毒性靶器官的分布（如對(duì)造血系統(tǒng)有影響的藥物，應(yīng)考察在骨髓的分性靶器官的分布（如對(duì)造血系統(tǒng)有影響的藥物，應(yīng)考察在骨髓的分布）布）v 參考血藥濃度參考血藥濃度- -時(shí)間曲線的變化趨勢(shì)，選擇時(shí)間曲線的變化趨勢(shì)，選擇至少至少3 3個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別代表個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別代表吸收相、平衡相和消除相的藥物分

31、布吸收相、平衡相和消除相的藥物分布v 若某組織的藥物濃度較高，應(yīng)增加觀測(cè)點(diǎn)，進(jìn)一步研究該組織中藥若某組織的藥物濃度較高，應(yīng)增加觀測(cè)點(diǎn)，進(jìn)一步研究該組織中藥物消除的情況物消除的情況v 每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，至少應(yīng)有每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，至少應(yīng)有5 5個(gè)動(dòng)物的數(shù)據(jù)個(gè)動(dòng)物的數(shù)據(jù)抗腫瘤藥物的組織分布研究中，藥物在腫瘤組織內(nèi)的分布研究也十分必要45 v 做組織分布試驗(yàn)，必須注意取樣的代表性和一致性做組織分布試驗(yàn)，必須注意取樣的代表性和一致性v 同位素標(biāo)記物的組織分布試驗(yàn)，應(yīng)提供標(biāo)記藥物的放化同位素標(biāo)記物的組織分布試驗(yàn)，應(yīng)提供標(biāo)記藥物的放化純度、標(biāo)記率（比活性）、標(biāo)記位置、給藥劑量等參數(shù)；純度、標(biāo)記率（比活性）、標(biāo)記位置、給

32、藥劑量等參數(shù)；提供放射性測(cè)定所采用的詳細(xì)方法，如分析儀器、本底提供放射性測(cè)定所采用的詳細(xì)方法，如分析儀器、本底計(jì)數(shù)、計(jì)數(shù)效率、校正因子、樣品制備過(guò)程等；提供采計(jì)數(shù)、計(jì)數(shù)效率、校正因子、樣品制備過(guò)程等；提供采用放射性示蹤生物學(xué)試驗(yàn)的詳細(xì)過(guò)程，以及對(duì)生物樣品用放射性示蹤生物學(xué)試驗(yàn)的詳細(xì)過(guò)程，以及對(duì)生物樣品測(cè)定時(shí)對(duì)放射性衰變所進(jìn)行的校正方程等測(cè)定時(shí)對(duì)放射性衰變所進(jìn)行的校正方程等v 盡可能提供給藥后不同時(shí)相的整體放射自顯影圖像盡可能提供給藥后不同時(shí)相的整體放射自顯影圖像464 藥物的排泄v 尿和糞的藥物排泄：一般采用小鼠或大鼠，將動(dòng)物放入代尿和糞的藥物排泄：一般采用小鼠或大鼠，將動(dòng)物放入代謝籠內(nèi)，選定

33、一個(gè)有效劑量給藥后，按一定的時(shí)間間隔分謝籠內(nèi)，選定一個(gè)有效劑量給藥后，按一定的時(shí)間間隔分段收集尿或糞的全部樣品，測(cè)定藥物濃度段收集尿或糞的全部樣品，測(cè)定藥物濃度v 糞樣品按一定比例制成勻漿，記錄總體積，取部分樣品進(jìn)糞樣品按一定比例制成勻漿，記錄總體積，取部分樣品進(jìn)行藥物含量測(cè)定行藥物含量測(cè)定v 計(jì)算藥物經(jīng)此途徑排泄的速率及排泄量，直至收集到的樣計(jì)算藥物經(jīng)此途徑排泄的速率及排泄量，直至收集到的樣品測(cè)定不到藥物為止品測(cè)定不到藥物為止v 每個(gè)時(shí)間點(diǎn)至少有每個(gè)時(shí)間點(diǎn)至少有5 5只動(dòng)物的試驗(yàn)數(shù)據(jù)只動(dòng)物的試驗(yàn)數(shù)據(jù)注意：收集過(guò)程中需考慮是否采用一定措施以免藥物或代謝物降解47 v 應(yīng)采集給藥前尿及糞樣，并參

34、考預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果，設(shè)計(jì)應(yīng)采集給藥前尿及糞樣，并參考預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果，設(shè)計(jì)給藥后收集樣品的時(shí)間點(diǎn)，包括藥物從尿或糞中開(kāi)始給藥后收集樣品的時(shí)間點(diǎn)，包括藥物從尿或糞中開(kāi)始排泄、排泄高峰及排泄基本結(jié)束的全過(guò)程排泄、排泄高峰及排泄基本結(jié)束的全過(guò)程v 膽汁排泄：一般用大鼠在乙醚麻醉下作膽管插管引流，膽汁排泄：一般用大鼠在乙醚麻醉下作膽管插管引流，待動(dòng)物清醒后給藥，并以合適的時(shí)間間隔分段收集膽待動(dòng)物清醒后給藥，并以合適的時(shí)間間隔分段收集膽汁（總時(shí)長(zhǎng)一般不超過(guò)三天），進(jìn)行藥物測(cè)定汁（總時(shí)長(zhǎng)一般不超過(guò)三天），進(jìn)行藥物測(cè)定記錄藥物自糞、尿、膽汁排出的速度及總排出量（占總給藥量的百分比），提供物質(zhì)平衡的數(shù)據(jù) 48排泄研究

35、實(shí)例排泄研究實(shí)例-1GlycineATPCoAKidney如何在尿液中發(fā)現(xiàn)p-FBA，p-FHA？49排泄研究排泄研究Cumulative excretion of p-FHA and both metabolites in urine after iv administration of fluorapacin(12.5mg/kg) in rats (n=6, mean meanS.E.)Mean cumulative excretion of metabolites equivalents in bile after iv administration of fluorapacin (12

36、.5mg/kg) in rats (n=6, mean meanS.E.)排泄研究實(shí)例排泄研究實(shí)例-250應(yīng)用LC-MS 檢測(cè)到的 糞便+尿液總排泄率50%是否有簡(jiǎn)便、快捷的方法考察排泄率？515 5 藥物與血漿蛋白的結(jié)合藥物與血漿蛋白的結(jié)合v 研究藥物與血漿蛋白結(jié)合試驗(yàn)可采用多種方法，如研究藥物與血漿蛋白結(jié)合試驗(yàn)可采用多種方法，如平衡透平衡透析法析法、超過(guò)濾法、分配平衡法、凝膠過(guò)濾法、光譜法等、超過(guò)濾法、分配平衡法、凝膠過(guò)濾法、光譜法等v 根據(jù)藥物的理化性質(zhì)及試驗(yàn)室條件，可選擇使用一種方法根據(jù)藥物的理化性質(zhì)及試驗(yàn)室條件，可選擇使用一種方法進(jìn)行至少進(jìn)行至少3 3個(gè)濃度（包括有效濃度）的血漿蛋白

37、結(jié)合試驗(yàn)個(gè)濃度（包括有效濃度）的血漿蛋白結(jié)合試驗(yàn)v 每個(gè)濃度至少重復(fù)試驗(yàn)三次，以了解藥物的血漿蛋白結(jié)合每個(gè)濃度至少重復(fù)試驗(yàn)三次，以了解藥物的血漿蛋白結(jié)合率是否有濃度依賴性。率是否有濃度依賴性。52 v 一般情況下，只有游離型藥物才能通過(guò)脂膜向組織擴(kuò)散，一般情況下，只有游離型藥物才能通過(guò)脂膜向組織擴(kuò)散，被腎小管濾過(guò)或被肝臟代謝，因此藥物與蛋白的結(jié)合會(huì)明被腎小管濾過(guò)或被肝臟代謝，因此藥物與蛋白的結(jié)合會(huì)明顯影響藥物分布與消除的動(dòng)力學(xué)過(guò)程并降低藥物在靶部位顯影響藥物分布與消除的動(dòng)力學(xué)過(guò)程并降低藥物在靶部位的作用強(qiáng)度的作用強(qiáng)度v 建議根據(jù)藥理毒理研究所采用的動(dòng)物種屬，進(jìn)行建議根據(jù)藥理毒理研究所采用的動(dòng)物

38、種屬，進(jìn)行動(dòng)物與人動(dòng)物與人血漿蛋白結(jié)合率比較試驗(yàn)血漿蛋白結(jié)合率比較試驗(yàn)，以預(yù)測(cè)和解釋動(dòng)物與人在藥效，以預(yù)測(cè)和解釋動(dòng)物與人在藥效和毒性反應(yīng)方面的相關(guān)性和毒性反應(yīng)方面的相關(guān)性v 對(duì)蛋白結(jié)合率高于對(duì)蛋白結(jié)合率高于90%90%以上的藥物，建議開(kāi)展體外藥物競(jìng)爭(zhēng)以上的藥物，建議開(kāi)展體外藥物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合試驗(yàn)，即選擇臨床上有可能合并使用的高蛋白結(jié)合率結(jié)合試驗(yàn)，即選擇臨床上有可能合并使用的高蛋白結(jié)合率藥物，考察對(duì)所研究藥物蛋白結(jié)合率的影響藥物，考察對(duì)所研究藥物蛋白結(jié)合率的影響536 藥物的生物轉(zhuǎn)化藥物的生物轉(zhuǎn)化v 對(duì)于創(chuàng)新性的藥物，尚需了解在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化情況，包括對(duì)于創(chuàng)新性的藥物，尚需了解在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化情況，包

39、括轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化類型、主要轉(zhuǎn)化途徑及其可能涉及的代謝酶類型、主要轉(zhuǎn)化途徑及其可能涉及的代謝酶v 對(duì)于新的對(duì)于新的前體藥物前體藥物, 除對(duì)其代謝途徑和主要活性代謝物結(jié)構(gòu)進(jìn)行研除對(duì)其代謝途徑和主要活性代謝物結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究外究外, 尚應(yīng)對(duì)原形藥和活性代謝物進(jìn)行系統(tǒng)尚應(yīng)對(duì)原形藥和活性代謝物進(jìn)行系統(tǒng) 的藥代動(dòng)力學(xué)研究的藥代動(dòng)力學(xué)研究;v 對(duì)主要在體內(nèi)以代謝消除為主的藥物對(duì)主要在體內(nèi)以代謝消除為主的藥物(原形藥排泄原形藥排泄50%)，生物轉(zhuǎn)，生物轉(zhuǎn)化研究則可分為化研究則可分為兩個(gè)階段兩個(gè)階段： 臨床前臨床前可先采用色譜方法或可先采用色譜方法或放射性核素標(biāo)記放射性核素標(biāo)記方法分析和分離可能方法分析和分離可能存在的代

40、謝產(chǎn)物，并用色譜存在的代謝產(chǎn)物，并用色譜-質(zhì)譜聯(lián)用等方法初步推測(cè)其結(jié)構(gòu)質(zhì)譜聯(lián)用等方法初步推測(cè)其結(jié)構(gòu); 如果如果II期臨床期臨床研究提示其在有效性和安全性方面有開(kāi)發(fā)前景，在申研究提示其在有效性和安全性方面有開(kāi)發(fā)前景，在申報(bào)生產(chǎn)前進(jìn)一步研究并闡明主要代謝產(chǎn)物的可能代謝途徑、結(jié)構(gòu)報(bào)生產(chǎn)前進(jìn)一步研究并闡明主要代謝產(chǎn)物的可能代謝途徑、結(jié)構(gòu)及代謝酶。但當(dāng)多種跡象提示可能存在有較強(qiáng)活性的代謝產(chǎn)物時(shí)，及代謝酶。但當(dāng)多種跡象提示可能存在有較強(qiáng)活性的代謝產(chǎn)物時(shí)，應(yīng)盡早開(kāi)展活性代謝產(chǎn)物的研究，以確定開(kāi)展代謝產(chǎn)物動(dòng)力學(xué)試應(yīng)盡早開(kāi)展活性代謝產(chǎn)物的研究，以確定開(kāi)展代謝產(chǎn)物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)的必要性驗(yàn)的必要性 v 吉非替尼代謝產(chǎn)物

41、及主要代謝酶的確定吉非替尼代謝產(chǎn)物及主要代謝酶的確定v 雞尾酒探針底物法體外篩選吉非替尼對(duì)主要雞尾酒探針底物法體外篩選吉非替尼對(duì)主要CYP酶的抑制酶的抑制作用作用v 吉非替尼對(duì)吉非替尼對(duì)CYP2D6底物美托洛爾藥代動(dòng)力學(xué)的影響底物美托洛爾藥代動(dòng)力學(xué)的影響v CYP3A4抑制劑和誘導(dǎo)劑對(duì)吉非替尼藥代動(dòng)力學(xué)的影響抑制劑和誘導(dǎo)劑對(duì)吉非替尼藥代動(dòng)力學(xué)的影響54抗腫瘤藥吉非替尼的代謝及藥物抗腫瘤藥吉非替尼的代謝及藥物-藥物相互作用研究藥物相互作用研究吉非替尼對(duì)藥物代謝酶的影響對(duì)藥物代謝酶的影響551.吉非替尼代謝產(chǎn)物及主要代謝酶的確吉非替尼代謝產(chǎn)物及主要代謝酶的確定定14C-吉非替尼與人肝微粒體及重組吉

42、非替尼與人肝微粒體及重組CYP3A4 孵育后的代表性孵育后的代表性HPLC圖譜圖譜 生成數(shù)個(gè)生成數(shù)個(gè)一相一相代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物 CYP3A4為參與吉非替尼代謝的主要為參與吉非替尼代謝的主要CYP酶酶結(jié)論結(jié)論562. 雞尾酒探針底物法體外篩選吉非替尼對(duì)主要雞尾酒探針底物法體外篩選吉非替尼對(duì)主要CYP酶的抑制作用酶的抑制作用吉非替尼吉非替尼（mol/L）非那西丁非那西丁O-脫乙基化脫乙基化(CYP1A2)甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲4-羥基化羥基化(CYP2C9)S-美芬妥因美芬妥因4-羥基化羥基化(CYP2C19)右美沙芬右美沙芬O-脫甲基化脫甲基化(CYP2D6)睪酮睪酮6-羥基化羥基化(CYP3A4)

43、0.00410610089991080.0210599781091080.1111210083811040.569810183891042.24108101808710511.210591765793吉非替尼對(duì)人肝微粒體主要吉非替尼對(duì)人肝微粒體主要CYP酶活性的影響酶活性的影響注：表中數(shù)據(jù)為未加吉非替尼時(shí)的酶活性的百分比p臨床應(yīng)用中，吉非替尼在人體的血藥濃度小于11.2mol/L，為患者以250mg/d進(jìn)行治療時(shí)穩(wěn)態(tài)濃度的10倍p引起代謝性藥物相互作用的可能性不大573.吉非替尼對(duì)吉非替尼對(duì)CYP2D6底物美托洛爾藥代動(dòng)力學(xué)的影響底物美托洛爾藥代動(dòng)力學(xué)的影響腫瘤患者單獨(dú)及與吉非替尼合用美托洛爾

44、腫瘤患者單獨(dú)及與吉非替尼合用美托洛爾（CYP2D6底物）底物）時(shí)，時(shí)，美托洛爾的血藥濃度美托洛爾的血藥濃度-時(shí)間曲線時(shí)間曲線結(jié)論：結(jié)論：吉非替尼與CYP2D6底物藥物合用時(shí)，對(duì)合用藥物未產(chǎn)生顯著的藥代動(dòng)力學(xué)影響584-1 CYP3A4誘導(dǎo)劑對(duì)吉非替尼藥代動(dòng)力學(xué)的影響誘導(dǎo)劑對(duì)吉非替尼藥代動(dòng)力學(xué)的影響單用及與利福平(CYP3A4誘導(dǎo)劑）合用時(shí)，健康志愿者口服500mg吉非替尼后的平均血藥濃度-時(shí)間曲線參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法吉非替尼（口服500mg）單用與利福平合用AUC0- (ng.h/mL)Gmean (RSD%)5044 (88)840 (71)Cmax (ng/mL)Gmean (RSD%)167.5

45、 (53)58.8 (68)Tmax (h)中位數(shù)（范圍）3.0 (3.0-7.0)3.0 (1.0-5.0)t1/2 (h)平均值 (SD)31(14)21(8)單用及與利福平合用時(shí)，健康志愿者口服500mg吉非替尼后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)594-2 CYP3A4抑制抑制劑對(duì)吉非替尼藥代動(dòng)力學(xué)的影響劑對(duì)吉非替尼藥代動(dòng)力學(xué)的影響 吉非替尼單用及與伊曲康唑合用時(shí)的平均血藥濃度-時(shí)間曲線參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法吉非替尼（口服250mg）吉非替尼（口服500mg）單用（n=24） 合用（n=24） 單用（n=23） 合用（n=24）AUC0- （ng.h/mL）Gmean(CV%)2968(45)5348(54)69

46、21(30)10919(44)Cmax(ng/mL)Gmean(CV%)103.3(39)155.8(43)227.8(61)301.8(56)Tmax(h)中位數(shù)（范圍） 5.0(3.0-7.0)5.0(3.0-7.0)5.0(3.0-24.2)5.0(3.0-7.0)t1/2 (h)平均值 (SD)31(10)38(11)35(8)43(12)吉非替尼單用及與伊曲康唑合用時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)60關(guān)于藥物制劑的藥代研究關(guān)于藥物制劑的藥代研究v 劑型特征劑型特征、具體制劑所使用的輔料、制備工藝等也是重要的影響、具體制劑所使用的輔料、制備工藝等也是重要的影響因素。制劑研究時(shí)，必須結(jié)合藥代動(dòng)力學(xué)研究

47、結(jié)果，利用或避開(kāi)因素。制劑研究時(shí)，必須結(jié)合藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果，利用或避開(kāi)藥物的某些性質(zhì)藥物的某些性質(zhì)v 藥物的藥物的理化性質(zhì)理化性質(zhì)包括溶解度、油水分配系數(shù)、酸堿度、粒度、晶包括溶解度、油水分配系數(shù)、酸堿度、粒度、晶型、滲透性以及藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性等，劑型因素包括劑型、型、滲透性以及藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性等，劑型因素包括劑型、輔料和制備工藝以及不同劑型制劑的給藥途徑等輔料和制備工藝以及不同劑型制劑的給藥途徑等v 新的給藥系統(tǒng)新的給藥系統(tǒng)在不斷發(fā)展，如脂質(zhì)體、納米給藥系統(tǒng)、透皮給藥在不斷發(fā)展，如脂質(zhì)體、納米給藥系統(tǒng)、透皮給藥系統(tǒng)、局部定位給藥系統(tǒng)、脈沖給藥系統(tǒng)等。研究者可根據(jù)不同系統(tǒng)、局部定

48、位給藥系統(tǒng)、脈沖給藥系統(tǒng)等。研究者可根據(jù)不同的用藥需要，結(jié)合藥物及其制劑的特點(diǎn)，制訂合理、可行的藥代的用藥需要，結(jié)合藥物及其制劑的特點(diǎn)，制訂合理、可行的藥代動(dòng)力學(xué)研究方案動(dòng)力學(xué)研究方案v 對(duì)于對(duì)于新的新的復(fù)方制劑復(fù)方制劑，應(yīng)通過(guò)復(fù)方與單藥藥代動(dòng)力學(xué)的比較，研究，應(yīng)通過(guò)復(fù)方與單藥藥代動(dòng)力學(xué)的比較，研究其相互作用，以考察組方的合理性其相互作用，以考察組方的合理性 61關(guān)于多次給藥的藥代研究關(guān)于多次給藥的藥代研究v 對(duì)于臨床需長(zhǎng)期給藥且有蓄積傾向的藥物，應(yīng)考慮進(jìn)行對(duì)于臨床需長(zhǎng)期給藥且有蓄積傾向的藥物，應(yīng)考慮進(jìn)行多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究v 多次給藥試驗(yàn)時(shí)多次給藥試驗(yàn)時(shí), , 一

49、般可選用一個(gè)劑量一般可選用一個(gè)劑量( (有效劑量有效劑量) )。 根根據(jù)單次給藥藥代試驗(yàn)結(jié)果求得的消除半衰期據(jù)單次給藥藥代試驗(yàn)結(jié)果求得的消除半衰期(t(t1/21/2) )并參考并參考藥效學(xué)數(shù)據(jù)藥效學(xué)數(shù)據(jù), , 確定藥物劑量、給藥間隔和給藥天數(shù)確定藥物劑量、給藥間隔和給藥天數(shù) 62多次給藥后的特定組織分布 以下情況可考慮進(jìn)行多次給藥后的特定組織的藥物濃度以下情況可考慮進(jìn)行多次給藥后的特定組織的藥物濃度研究：研究：v 藥物藥物/代謝物在代謝物在組織中的半衰期明顯超過(guò)其血漿消除半衰組織中的半衰期明顯超過(guò)其血漿消除半衰期期，并超過(guò)毒性研究給藥間隔的兩倍，并超過(guò)毒性研究給藥間隔的兩倍v 在短期毒性研究

50、、單次給藥的組織分布研究或其它藥理在短期毒性研究、單次給藥的組織分布研究或其它藥理學(xué)研究中觀察到未預(yù)料的，而且對(duì)安全性評(píng)價(jià)有重要意學(xué)研究中觀察到未預(yù)料的，而且對(duì)安全性評(píng)價(jià)有重要意義的組織病理學(xué)改變義的組織病理學(xué)改變v 定位靶向釋放的藥物定位靶向釋放的藥物63關(guān)于體外藥代動(dòng)力學(xué)研究v 在進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，除了體內(nèi)研究外，還可配合體在進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，除了體內(nèi)研究外，還可配合體外研究，如觀察動(dòng)物和人肝等組織勻漿、細(xì)胞懸液、微粒外研究，如觀察動(dòng)物和人肝等組織勻漿、細(xì)胞懸液、微粒體或灌流器官對(duì)藥物的代謝作用體或灌流器官對(duì)藥物的代謝作用v 體外研究代謝途徑和動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)比較方便，節(jié)省動(dòng)物，可體外研

51、究代謝途徑和動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)比較方便，節(jié)省動(dòng)物，可以獲得更多的信息，例如分析代謝模式、代謝酶對(duì)藥物作以獲得更多的信息，例如分析代謝模式、代謝酶對(duì)藥物作用的動(dòng)力學(xué)參數(shù)、藥物及其代謝物與蛋白、用的動(dòng)力學(xué)參數(shù)、藥物及其代謝物與蛋白、DNADNA等靶分子等靶分子的親和力等的親和力等64關(guān)于改變酸根、晶型的藥物v 對(duì)于改變酸根、晶型的藥物，應(yīng)根據(jù)藥物的特點(diǎn)、改變的對(duì)于改變酸根、晶型的藥物，應(yīng)根據(jù)藥物的特點(diǎn)、改變的具體情況和立題依據(jù)，考慮是否應(yīng)進(jìn)行與改變前藥物比較具體情況和立題依據(jù)，考慮是否應(yīng)進(jìn)行與改變前藥物比較的藥代動(dòng)力學(xué)研究的藥代動(dòng)力學(xué)研究v 考察其生物利用度的變化考察其生物利用度的變化65關(guān)于手性藥物的藥

52、代研究關(guān)于手性藥物的藥代研究v 對(duì)映異構(gòu)體具有幾乎相同的物理性質(zhì)（旋光性除外）對(duì)映異構(gòu)體具有幾乎相同的物理性質(zhì)（旋光性除外）和化學(xué)性質(zhì)（在手性環(huán)境中除外），通常需要特殊和化學(xué)性質(zhì)（在手性環(huán)境中除外），通常需要特殊的手性技術(shù)對(duì)它們進(jìn)行鑒定、表征、分離和測(cè)定，的手性技術(shù)對(duì)它們進(jìn)行鑒定、表征、分離和測(cè)定，但生物系統(tǒng)常常很容易區(qū)分它們（手性環(huán)境）但生物系統(tǒng)常常很容易區(qū)分它們（手性環(huán)境）v 手性可能導(dǎo)致不同的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)（吸收、分布、手性可能導(dǎo)致不同的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)（吸收、分布、代謝、排泄），以及藥理學(xué)、毒理學(xué)效應(yīng)的量或質(zhì)代謝、排泄），以及藥理學(xué)、毒理學(xué)效應(yīng)的量或質(zhì)的區(qū)別的區(qū)別v 消旋體及消旋體及2個(gè)

53、對(duì)映體可看成不同的個(gè)對(duì)映體可看成不同的3個(gè)化學(xué)實(shí)體個(gè)化學(xué)實(shí)體66 v 為評(píng)價(jià)單一對(duì)映體或?qū)τ丑w混合物的藥代動(dòng)力學(xué)，研究為評(píng)價(jià)單一對(duì)映體或?qū)τ丑w混合物的藥代動(dòng)力學(xué)，研究者應(yīng)在藥物開(kāi)發(fā)前期，建立適用于者應(yīng)在藥物開(kāi)發(fā)前期，建立適用于體內(nèi)樣品對(duì)映體選擇體內(nèi)樣品對(duì)映體選擇性分析的定量方法性分析的定量方法，估計(jì)對(duì)映體之間相互轉(zhuǎn)化的可能性估計(jì)對(duì)映體之間相互轉(zhuǎn)化的可能性以及各自的吸收、分布、代謝和排泄以及各自的吸收、分布、代謝和排泄v 如果外消旋體已經(jīng)上市，研究者希望開(kāi)發(fā)單一對(duì)映體，如果外消旋體已經(jīng)上市，研究者希望開(kāi)發(fā)單一對(duì)映體，則應(yīng)測(cè)定則應(yīng)測(cè)定該對(duì)映體轉(zhuǎn)化為另一對(duì)映體的程度是否顯著該對(duì)映體轉(zhuǎn)化為另一對(duì)映體的

54、程度是否顯著，以及該對(duì)映體單獨(dú)用藥是否與其作為外消旋體組分時(shí)的以及該對(duì)映體單獨(dú)用藥是否與其作為外消旋體組分時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)一致藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)一致v 為檢測(cè)對(duì)映異構(gòu)體在體內(nèi)的相互轉(zhuǎn)化和處置，應(yīng)獲得單為檢測(cè)對(duì)映異構(gòu)體在體內(nèi)的相互轉(zhuǎn)化和處置，應(yīng)獲得單一對(duì)映體在動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)曲線，并與其后在臨一對(duì)映體在動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)曲線，并與其后在臨床床I I期試驗(yàn)中獲得的藥代動(dòng)力學(xué)曲線相比較期試驗(yàn)中獲得的藥代動(dòng)力學(xué)曲線相比較 67生物等效性研究生物等效性研究68基本概念基本概念-1v 生物等效性（生物等效性（BE）：是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物）：是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗(yàn)條件下，服用相同

55、劑量，其活性成分吸收程在相同試驗(yàn)條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義度和速度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義v 通常意義的通常意義的BE 研究是指用研究是指用BA 研究方法，以藥代動(dòng)力研究方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)指標(biāo)，根據(jù)預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)指標(biāo)，根據(jù)預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較研究行的比較研究v 在藥代動(dòng)力學(xué)方法確實(shí)不可行時(shí)在藥代動(dòng)力學(xué)方法確實(shí)不可行時(shí), 也可以考慮以臨床綜也可以考慮以臨床綜合療效、藥效學(xué)指標(biāo)或體外試驗(yàn)指標(biāo)等進(jìn)行比較性研究，合療效、藥效學(xué)指標(biāo)或體外試驗(yàn)指標(biāo)等進(jìn)行比較性研究，但需充分證實(shí)所采用的方法具有科學(xué)性和可行性但需充分證實(shí)所采用的

56、方法具有科學(xué)性和可行性69v BA BA 和和BE BE 均是評(píng)價(jià)制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)均是評(píng)價(jià)制劑質(zhì)量的重要指標(biāo) BA BA 強(qiáng)調(diào)反映藥物活性成分到達(dá)體內(nèi)循環(huán)的相對(duì)量和強(qiáng)調(diào)反映藥物活性成分到達(dá)體內(nèi)循環(huán)的相對(duì)量和速度，是新藥研究過(guò)程中選擇合適給藥途徑和確定用速度，是新藥研究過(guò)程中選擇合適給藥途徑和確定用藥方案藥方案( (如給藥劑量和給藥間隔如給藥劑量和給藥間隔) )的重要依據(jù)之一的重要依據(jù)之一 BE BE 重點(diǎn)在于以預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比重點(diǎn)在于以預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較，是保證含同一藥物活性成分的不同制劑體內(nèi)行為較，是保證含同一藥物活性成分的不同制劑體內(nèi)行為一致性的依據(jù)，是判

57、斷后研發(fā)產(chǎn)品是否可替換已上市一致性的依據(jù)，是判斷后研發(fā)產(chǎn)品是否可替換已上市藥品使用的依據(jù)藥品使用的依據(jù)70v BA 和和BE 研究在藥品研發(fā)的不同階段有不同作用：研究在藥品研發(fā)的不同階段有不同作用： 在新藥在新藥研究階段研究階段，為了確定新藥處方、工藝合理性，通常需要比較改變上述，為了確定新藥處方、工藝合理性，通常需要比較改變上述因素后制劑是否能達(dá)到預(yù)期的生物利用度；開(kāi)發(fā)了新劑型，要對(duì)擬上市劑型因素后制劑是否能達(dá)到預(yù)期的生物利用度；開(kāi)發(fā)了新劑型，要對(duì)擬上市劑型進(jìn)行生物利用度研究以確定劑型的合理性，通過(guò)與原劑型比較的進(jìn)行生物利用度研究以確定劑型的合理性，通過(guò)與原劑型比較的BA 研究來(lái)研究來(lái)確定新

58、劑型的給藥劑量，也可通過(guò)確定新劑型的給藥劑量，也可通過(guò)BE 研究來(lái)證實(shí)新劑型與原劑型是否等效；研究來(lái)證實(shí)新劑型與原劑型是否等效； 在在臨床試驗(yàn)過(guò)程中臨床試驗(yàn)過(guò)程中，可通過(guò)，可通過(guò)BE 研究來(lái)驗(yàn)證同一藥物的不同時(shí)期產(chǎn)品的前后研究來(lái)驗(yàn)證同一藥物的不同時(shí)期產(chǎn)品的前后一致性，如：早期和晚期的臨床試驗(yàn)用藥品，臨床試驗(yàn)用藥品（尤其是用于一致性，如：早期和晚期的臨床試驗(yàn)用藥品，臨床試驗(yàn)用藥品（尤其是用于確定劑量的試驗(yàn)藥）和擬上市藥品等。確定劑量的試驗(yàn)藥）和擬上市藥品等。 在在仿制仿制生產(chǎn)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品時(shí)，可通過(guò)生產(chǎn)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品時(shí)，可通過(guò)BE 研究來(lái)證明仿制產(chǎn)品與原創(chuàng)藥研究來(lái)證明仿制產(chǎn)品與原創(chuàng)藥是否具有

59、生物等效性，是否可與原創(chuàng)藥替換使用。是否具有生物等效性，是否可與原創(chuàng)藥替換使用。 藥品藥品批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市后，如處方組成成分、比例以及工藝等出現(xiàn)一定程度的變更時(shí)，后，如處方組成成分、比例以及工藝等出現(xiàn)一定程度的變更時(shí)，研究者需要根據(jù)產(chǎn)品變化的程度來(lái)確定是否進(jìn)行研究者需要根據(jù)產(chǎn)品變化的程度來(lái)確定是否進(jìn)行BE 研究，以考察變更后和研究，以考察變更后和變更前產(chǎn)品是否具有生物等效性。以提高生物利用度為目的研發(fā)的新制劑，變更前產(chǎn)品是否具有生物等效性。以提高生物利用度為目的研發(fā)的新制劑，需要進(jìn)行需要進(jìn)行BA 研究，了解變更前后生物利用度的變化研究，了解變更前后生物利用度的變化71基本概念基本概念-2v 藥

60、學(xué)等效性藥學(xué)等效性 (Pharmaceutical equivalence)：如果兩制劑含等量的相同：如果兩制劑含等量的相同活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則可活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則可以認(rèn)為他們是以認(rèn)為他們是藥學(xué)等效藥學(xué)等效的。藥學(xué)等效不一定意味著生物等效，因?yàn)檩o的。藥學(xué)等效不一定意味著生物等效，因?yàn)檩o料的不同或生產(chǎn)工藝差異等可能會(huì)導(dǎo)致藥物溶出或吸收行為的改變料的不同或生產(chǎn)工藝差異等可能會(huì)導(dǎo)致藥物溶出或吸收行為的改變v 治療等效性治療等效性 (Therapeutic equivalence)：如果兩制劑含有相同活性成：如果兩制劑含有相