急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的現(xiàn)代治療

1、世界衛(wèi)生組織(WHO)估計(jì)， 世界每年約有20萬人死于農(nóng)藥中毒。 我國每年發(fā)生的10萬人農(nóng)藥中毒中，有機(jī)磷中毒約占50%以上。死亡率平均為10。 在有機(jī)磷農(nóng)藥中毒死亡病例中約18%60%是因阿托品過量中毒而死。 劇毒類(LD5050mgkg)：甲拌磷(3911)、內(nèi)吸磷(1059)、對硫磷對硫磷(1605)、甲胺磷、硫特普(蘇化203)、磷胺、久效磷等； 高毒類：(LD50為50100mgkg)：氧化樂果、敵敵畏敵敵畏(DDV)、甲基內(nèi)吸磷、三唑(硫)磷等； 中毒類(LD 50為100500mgkg)：美曲膦酯(敵百蟲)、樂果、殺螟松、倍硫磷、二嗪農(nóng)等； 低毒類：(LD50500mgkg)：馬

2、拉硫磷、肟硫磷(辛硫磷)、倍硫磷、殺蟲畏、乙酰甲胺磷、雙硫磷等。 膽堿酯酶抑制學(xué)說； 有機(jī)磷直接作用于膽堿能受體； 直接損害神經(jīng)元，造成中樞神經(jīng)細(xì)胞死亡； 抑制神經(jīng)病靶酯酶，造成退行性多神經(jīng)病等。 可產(chǎn)生三個(gè)時(shí)相的臨床表現(xiàn)急性膽堿能危象(Acute Cholinergic Crisis，ACC) 中間(肌無力)綜合征(intermediate syndrome，IMS) 有機(jī)磷所致遲發(fā)性神經(jīng)病(organophospahte induced delayed polyneuropathy，OPIDP) 多數(shù)腺體分泌、平滑肌收縮及括約肌松弛。 表現(xiàn)為多汗、流涎、流淚、流涕、多痰及肺部濕羅音，胸悶、

3、氣短、呼吸困難、瞳孔縮小、視力模糊、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、腸鳴音亢進(jìn)、尿、便失禁。 交感神經(jīng)興奮和腎上腺髓質(zhì)分泌，表現(xiàn)為皮膚蒼白、心率增快、血壓升高。 骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭阻斷，表現(xiàn)為肌顫、肌無力、肌麻痹等，呼吸肌麻痹導(dǎo)致呼吸衰竭。 輕者頭暈、頭痛、情緒不穩(wěn)， 重者抽搐、昏迷。 嚴(yán)重者呼吸、循環(huán)中樞抑制而死亡。 輕度中毒 頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、出汗、胸悶、視力模糊、無力等。瞳孔可能縮小。 中度中毒 除上述中毒癥狀外，尚有肌束震顫、瞳孔縮小、輕度呼吸困難、大汗、流涎、腹痛、腹瀉、步態(tài)蹣跚、神志清楚或模糊、血壓可以升高。 重度中毒 除中度中毒癥狀外，出現(xiàn)神志不清、昏迷，瞳孔如針尖大小，肺水腫，全

4、身肌束震顫，大小便失禁，呼吸衰竭。 發(fā)生于中毒后2496小時(shí)或27天， 表現(xiàn)以肌無力最為突出。涉及頸肌、肢體近端肌、顱神經(jīng)和所支配的肌肉，重者累及呼吸肌。 表現(xiàn)為：抬頭困難、肩外展及髖曲困難；眼外展及眼球活動(dòng)受限，眼瞼下垂，睜眼困難，復(fù)視；顏面肌、咀嚼肌無力、聲音嘶啞和吞咽困難；呼吸肌麻痹則有呼吸困難、頻率減慢、胸廓運(yùn)動(dòng)幅度逐漸變淺，進(jìn)行性缺氧致意識障礙、昏迷以至死亡。 在缺氧發(fā)生之前意識正常，無感覺障礙。 全血或紅細(xì)胞膽堿酯酶活性明顯低于正常。 一般持續(xù)220天，個(gè)別可長達(dá)1個(gè)月。主要見于經(jīng)口中毒的重癥患者，多見于倍硫磷、樂果、氧樂果等。 多發(fā)于中毒征狀、體征消失2周后，少數(shù)延遲到35周，

5、首先累及感覺神經(jīng)，逐漸發(fā)展至運(yùn)動(dòng)神經(jīng)。 開始多見于下肢遠(yuǎn)端部分，表現(xiàn)為趾端發(fā)麻、疼痛等，后逐漸向近端發(fā)展，疼痛加劇，腳不能著地，手不能觸物。約2周后，疼痛減輕轉(zhuǎn)為麻木，肢體開始無力，逐漸發(fā)展為弛緩性麻痹，出現(xiàn)足/腕下垂。少數(shù)發(fā)展為痙攣性麻痹，可伴有植物神經(jīng)功能障礙。 恢復(fù)期一般約052年，少數(shù)患者遺留終身殘廢。在我國發(fā)病率最高的是甲胺磷，血液膽堿酯酶活性降低， 輕度中毒全血膽堿酯酶活性一般為正常的50%70， 中度中毒為3050， 重度中毒在30以下。 (1)病史 有機(jī)磷農(nóng)藥接觸史或口服史。 (2)臨床表現(xiàn) 毒蕈堿樣癥狀和(或)煙堿樣癥狀和(或)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。有瞳孔縮小、大汗、流涎、惡心嘔

6、吐、肌束震顫、呼吸困難及神志改變等即可診斷為有機(jī)磷農(nóng)藥中毒。 (3)輔助檢查 全血膽堿酯酶活性測定。毒物檢測：嘔吐物、洗胃液、血、尿檢測到有機(jī)磷農(nóng)藥。尿中有機(jī)磷代謝產(chǎn)物測定：如對硫磷中毒尿中測到對硝基酚，敵百蟲中毒尿中三氯乙醇含量增高。 在AOPP救治中，復(fù)能劑是治“本”的。而阿托品類抗膽堿能藥是治“標(biāo)”的。 用藥原則應(yīng)以復(fù)能劑為主，阿托品類藥為輔；急救時(shí)，應(yīng)“標(biāo)、本”兼治，缺哪一類藥都不行。 據(jù)統(tǒng)計(jì)農(nóng)村基層，8090病例阿托品用藥不當(dāng)，而引起的呼吸衰竭和阿托品撤不下來。 有機(jī)磷農(nóng)藥以其高親和力將AChE抑制后，形成磷?；?中毒酶)，它的去向之一就是被藥所復(fù)能。 復(fù)能劑(氯解磷定、雙復(fù)磷等肟

7、類藥)最主要的功能就是使中毒酶恢復(fù)水解ACh的能力。從而控制AOPP全部的中毒癥狀、體征，所以復(fù)能劑是治本的藥物。 復(fù)能劑可以將中毒酶上有機(jī)磷農(nóng)藥的磷酰基拉下來，形成磷酰肟，放出自由AChE。 這個(gè)重活化過程是一個(gè)復(fù)能劑分子對一個(gè)中毒酶分子起作用過程，這就要求我們復(fù)能劑量一定要用足，從而才能不放過對每個(gè)中毒酶的重活化作用。 另外，由于中毒酶一旦“老化”就無法復(fù)能，所以為了走在中毒酶“老化”之前，復(fù)能劑要盡早給予。 以上所述，就是復(fù)能劑盡早、足量用藥原則的理由。 可以肌注的氯解磷定是當(dāng)前我國AOPP急救首選的、簡便而有效的復(fù)能劑。 直接對抗有機(jī)磷化合物中毒神經(jīng)肌肉接頭傳導(dǎo)阻滯所致肌麻痹，其直接作

8、用點(diǎn)有：煙堿受體(NAChR)和被農(nóng)藥等損傷的肌細(xì)胞； 減輕有機(jī)磷所致橫紋肌損傷 有擬AChE樣作用，水解ACh； 通過化學(xué)反應(yīng)使有機(jī)磷化合物失活。 但過量又可抑制AChE； 該類藥抗毒機(jī)理是與體內(nèi)積聚的ACh競爭毒蕈堿樣乙酰膽堿受體(M-AChR)，使積聚的ACh不能過度激動(dòng)M-AChR而產(chǎn)生中毒癥狀、體征。 但是，如果AChE不恢復(fù)，積聚的ACh就不會(huì)減少，所以，一旦阿托品量不足，ACh重新占據(jù)受體，膽堿能中毒癥狀就會(huì)出現(xiàn)反復(fù)。因此，就不得不再次給予阿托品，以致于阿托品撤不下來。 阿托品主要對抗平滑肌過度的收縮和腺體的分泌增加。它使有機(jī)磷農(nóng)藥中毒病人瞳孔擴(kuò)大、皮膚干紅、腹痛消失、呼吸通暢及

9、以心率變快等。 但是，它不可以對抗肌顫、肌無力和肌麻痹 阿托品可以進(jìn)入呼吸中樞，能很好地對抗有機(jī)磷農(nóng)藥中毒所產(chǎn)生的呼吸中樞背側(cè)核MAChR(主要支配膈肌)的抑制，維持呼吸功能。 對皮層中樞抑制的對抗作用較差，因此，對重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒昏迷病人，單用阿托品和碘解磷定(不進(jìn)中樞)治療，昏迷很難清醒 于是就不得不加大阿托品用量，以至造成不可挽回的阿托品中毒局面。 從此可知，昏迷病人需要能進(jìn)入中樞的抗膽堿能藥進(jìn)行急救，例如貝那替奈(苯那辛)、苯甲托品，東莨菪堿等。 從以上兩類抗毒藥作用機(jī)理，不難看出， 復(fù)能劑是治“本”的，是有機(jī)磷農(nóng)藥中毒救治的主藥。 以阿托品為代表的抗膽堿能藥是治“標(biāo)”的。在大汗、惡

10、心、嘔吐和呼吸阻塞的情況下，必需用足量阿托品來解除急性毒性表現(xiàn)，以利維持生命。 但是，阿托品作用消失，中毒癥狀又會(huì)復(fù)現(xiàn)， 急救時(shí)，要“標(biāo)、本”兼治；治療時(shí)，要以復(fù)能劑為主，阿托品類抗膽堿能藥為輔，千萬不能本末倒置。 低滲血癥低滲血癥包括溶血性血尿、肺水腫、腦水腫、血漿低鉀、低鈉等。主要是由于短時(shí)間內(nèi)輸入大量不等滲的溶劑(阿托品一般溶在水中)有關(guān)。 阿托品副作用影響治愈率阿托品可引起高熱、心衰、心源性肺水腫、腦水腫、中樞性高熱驚厥；呼吸和循環(huán)中樞由興奮到抑制，最后引越呼衰和循環(huán)衰竭而死亡。據(jù)報(bào)道有機(jī)磷農(nóng)藥中毒死亡病例中，約有1860是因阿托品過量中毒而死。 阿托品過量中毒部分體征與急性有機(jī)磷農(nóng)藥

11、中毒“反跳”難以鑒別，這是當(dāng)前濫用阿托品產(chǎn)生的嚴(yán)重后果。難以監(jiān)別，死亡率很高。 長時(shí)間使用阿托品可能是造成呼吸肌麻痹的原因之一阿托品長時(shí)間大量應(yīng)用，可阻塞N受體離子孔道，從而造成隔肌神經(jīng)肌接頭阻斷造成呼吸肌麻痹，此推論已在本實(shí)驗(yàn)室用整體大鼠所驗(yàn)證。 長期大量應(yīng)用阿托品容易造成阿托品依賴：突觸后膜膽堿能受體上調(diào)，突觸前膜M2受體脫敏。 形成精神后遺癥基礎(chǔ)有相當(dāng)一部分有機(jī)磷農(nóng)藥中毒病人痊愈后，會(huì)出現(xiàn)心悸、燥熱、心煩、失眠、疲倦及性格改變等，影響生活和工作。與長時(shí)間應(yīng)用阿托品當(dāng)時(shí)所呈現(xiàn)的心動(dòng)過速、各種各樣的幻覺(幻視、幻聽及感覺異常)、定向障礙、空間和時(shí)間感的綜合障礙等，在大腦皮層留下深刻的興奮灶，

12、成為了以后精神癥狀(神精衰弱癥候群及癔癥等)的基礎(chǔ)有關(guān)。 出現(xiàn)瞳孔擴(kuò)大，顏面潮紅、皮膚干燥、口干、肺羅音消失、心率增快等，稱之為患者已阿托品化。 在掌握阿托品化臨床表現(xiàn)指標(biāo)時(shí)，務(wù)必注意：(1)不可求全，更不可單憑某一項(xiàng)指標(biāo)，盡量全面考慮，包括阿托品用藥史。(2)區(qū)分適量和過量。(3)不是所有阿托品化指標(biāo)都恒定不變。 口干，皮膚干燥，血壓，心率和體溫偏高，是相對穩(wěn)定的指標(biāo)。 清醒患者的口干是可靠的輕度阿托品化指標(biāo) 皮膚干燥的檢查，要看整個(gè)軀體，腋下因有皮脂腺分泌，影響判斷。 血壓，心率和體溫偏高等分別指14090mmHg，90100分鐘，373375。 可將出現(xiàn)小躁動(dòng)視為阿托品化與阿托品過量的臨

13、界指標(biāo)。 無前列腺病變者出現(xiàn)尿潴留是阿托品過量的指標(biāo)。 瞳孔擴(kuò)大、顏面潮紅和肺濕羅音等則是可以變化的阿托品化指標(biāo)。 阿托品過量AOPP反跳洗胃徹底不徹底用藥史長時(shí)間大量用阿托品史，不適當(dāng)?shù)陌⑼衅坊⑼衅窚p量太早復(fù)能劑用量足或不足復(fù)能劑不足或無適當(dāng)維持體征皮干、口干大汗、流涎BP、P、T升高BP、P、T下降無肌顫可有肌顫化驗(yàn)AChE活力低下或正常AChE活力低下時(shí)間中毒后23天，長者7天不等多在3天內(nèi) AOPP病人中毒后，前24小時(shí)內(nèi)死亡率最高，中毒48小時(shí)以后死亡相對減少。 實(shí)踐中，有些病人在中毒后4872小時(shí)，甚至更長一點(diǎn)時(shí)間，雖然神志清醒，仍保持著阿托品化狀態(tài)，但是病人可能突然因呼吸衰竭而

14、死亡，即 “第二死亡高峰” 。 “第二死亡高峰”與AOPP的中間綜合征(IMS)非常有關(guān)。IMS主要表現(xiàn)是全身多組肌肉的麻痹癥狀，其中最具有搶救意義的是呼吸肌麻痹(RMP)。 據(jù)分資料統(tǒng)計(jì)，RMP發(fā)生率約占AOPP病人的5476。以往一旦產(chǎn)生RMP，國內(nèi)外采取的唯一救治措施就是攜氧人工通氣。RMP恢復(fù)時(shí)間是：國外平均23天，國內(nèi)630天。在我國基層醫(yī)院RMP死亡率很高，約為1860。條件差的農(nóng)村衛(wèi)生院，死亡率更高，AOPP所致RMP是當(dāng)前AOPP救治中存在另一重要問題。 停止農(nóng)藥繼續(xù)進(jìn)入體內(nèi) 診斷一經(jīng)確立，馬上給予抗毒藥 立即給予手頭上所能有的抗毒藥肌注， 維持呼吸、循環(huán)等生命指標(biāo) 院前情況要

15、有簡單記錄 1對未經(jīng)院前急救患者，進(jìn)行首次診斷和鑒別診斷。 2對已經(jīng)院前急救者，要了解中毒史、初始癥狀體征、中毒程度、抗毒藥及鎮(zhèn)靜藥用藥史、病情有何改變、中毒程度有何改變等。 3綜合后，確診并分度后，立即進(jìn)行首次或重復(fù)用藥。 脫去污染的全部衣服(包括內(nèi)衣)，用肥皂水進(jìn)行全身清洗、換衣。 洗胃 凡經(jīng)消化道中毒者，一律給予徹底洗胃。 1)對清醒者，先催吐后洗胃。2)對昏迷較深，呼吸情況不好的，暫不洗胃，呼吸情況一旦好轉(zhuǎn)立即洗胃；3)一般情況用清水(2025)即可；4)置胃管后先抽吸后進(jìn)水；4) 每次注入300500毫升為宜；反復(fù)灌洗，直至出液與入液性狀一致；注意出入量基本平衡。洗胃未，活性炭305

16、0克注入胃中，再注入瀉劑（50%硫酸鎂或硫酸鈉50100ml）；5)對服毒量大者可保留胃管24小時(shí)，反復(fù)洗胃；6)洗胃中可按摩胃部和變換體位，以利多方位洗胃。 抗毒藥應(yīng)用原則：1)盡早、足量給予首量；2)以復(fù)能劑為主，抗膽堿能藥為輔。急救時(shí)兩種藥并用；重度中毒應(yīng)用突擊量氯磷定：1012g/d4)據(jù)病情重復(fù)用藥。阿托品類藥，要視病情臨時(shí)給予；對經(jīng)口中毒者，復(fù)能劑可下長期醫(yī)囑，保持一段有效血藥濃度5)患者全血ChE活力穩(wěn)定在5060以上，可以試停藥觀察。中毒程度阿托品（mg）氯磷定（g）首量重復(fù)量維持量*首量重復(fù)量間隔時(shí)間*輕度24首量0.510.511q1h1q6h2d中度510首量12121q

17、1h2q4h2d重度520首量23231q1h3q4h3d1)*：不定時(shí)給藥，以保持輕度阿托品化2448h為準(zhǔn)；2)*：表中間隔時(shí)間為經(jīng)消化道中毒者適用；經(jīng)皮中毒者，視肌顫、AChE活力而決定；3) 低限量適于經(jīng)皮中毒，高限量適于口服中毒、4) iM或iV(810min推完) 早期酌情輸新鮮血或換血。 血液灌流。 輸液利尿利尿。 無消化道大出血等進(jìn)食禁忌癥者，早期進(jìn)食可沖刷、稀釋消化道內(nèi)殘存毒物，促進(jìn)毒物排出。補(bǔ)充營養(yǎng)。保持胃腸道功能的完整性。減少因腸道細(xì)菌移位導(dǎo)致的MODS。 保持呼吸道通暢，呼吸困難、紫紺時(shí)，立即吸氧。呼吸衰竭時(shí)進(jìn)行人工通 鎮(zhèn)靜抗驚，地西泮1020毫克肌注或靜注，必要時(shí)可重復(fù)。 維持循環(huán)功能，防治休克，糾正心律紊亂。 保護(hù)肝腎功能，防治腦水腫，給予利尿脫水劑，常用20甘露醇快速靜脈滴注，1530分鐘滴完，每68小時(shí)1次。