糖尿病神經(jīng)病變

1、上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院林毅目錄糖尿病神經(jīng)病變的流行病學(xué)糖尿病神經(jīng)病變的外周及中樞表現(xiàn)痛性與無(wú)痛性神經(jīng)病變神經(jīng)病變的診斷技術(shù)新視野糖尿病神經(jīng)病變預(yù)防存在疑惑目錄糖尿病神經(jīng)病變的流行病學(xué)糖尿病神經(jīng)病變的外周及中樞表現(xiàn)痛性與無(wú)痛性神經(jīng)病變神經(jīng)病變的診斷技術(shù)新視野糖尿病神經(jīng)病變預(yù)防存在疑惑2013年最新IDF糖尿病地圖：糖尿病的發(fā)展仍然迅猛，中國(guó)糖尿病患者近1億！online version of IDF Diabetes Atlas: /diabetesatlas心血管疾病腦血管疾病下肢血管病變神經(jīng)病變腎臟病變視網(wǎng)膜病變糖尿病足皮膚病變糖尿病慢性并發(fā)癥DPN：是足部潰瘍和

2、截肢的最大危險(xiǎn)因素之一 “我驚愕于人們會(huì)付一大筆錢(qián)給外科醫(yī)生讓他截去一個(gè)人的腿但吝嗇于保護(hù)它”。 -蕭伯納概 況-流行病學(xué) 是糖尿病的最常見(jiàn)的長(zhǎng)期并發(fā)癥之一，是糖尿病的最常見(jiàn)的長(zhǎng)期并發(fā)癥之一，發(fā)病率高達(dá)糖尿病患者的發(fā)病率高達(dá)糖尿病患者的50%以上以上 在美國(guó)，超過(guò)在美國(guó)，超過(guò)60%非外傷性下肢截肢是非外傷性下肢截肢是由糖尿病引起由糖尿病引起 糖尿病患者一旦出現(xiàn)癥狀性周?chē)窠?jīng)病糖尿病患者一旦出現(xiàn)癥狀性周?chē)窠?jīng)病變，變， 510年的病死率明顯提高，可達(dá)年的病死率明顯提高，可達(dá)25%50% 對(duì)對(duì)DPN及早明確診斷，有助于及時(shí)有效及早明確診斷，有助于及時(shí)有效的醫(yī)學(xué)干預(yù)，從而可能減慢或停止病情的醫(yī)學(xué)干預(yù)

3、，從而可能減慢或停止病情進(jìn)展甚或逆轉(zhuǎn)。進(jìn)展甚或逆轉(zhuǎn)。糖尿病前期和糖尿病患者的DPN患病率%Bongaerts BW, et al. Diabetes Care 2012,35(9):1891-1893Lu B, et al. PLoS One 2013,8(4):e61053德國(guó)研究中國(guó)研究%IGR：impaired glucose regulation糖尿病足潰瘍：甚至比癌癥更糟糕？Armstrong DG, et al. Int Wound J 2007,4(4):286-287Rayman G, et al. Fast Track for a Foot Attack 2013在英國(guó)，截肢

4、人數(shù)已經(jīng)從2009/2010年的5700例上升到2010/2011年的 6000例據(jù)預(yù)測(cè)到2014/2015，在英格蘭將有超過(guò)7000例糖尿病患者不得不接受截肢手術(shù)截肢的糖尿病患者中，僅有50%存活超過(guò)2年5年死死亡率%前列腺癌乳腺癌霍奇金病神經(jīng)性潰瘍截肢結(jié)腸癌缺血性潰瘍外周動(dòng)脈疾病肺癌胰腺癌1007550250局灶性或多發(fā)局灶性神經(jīng)病變（主要由神經(jīng)缺血缺氧引起）糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變(DPN)卡壓如正中神經(jīng)，尺神經(jīng)，腓神經(jīng) 遠(yuǎn)端對(duì)稱(chēng)性多發(fā)性神經(jīng)病變 (DSPN) (典型 DPN)多發(fā)病灶“多發(fā)性神經(jīng)炎” 神經(jīng)根病變腰骶,胸和頸單神經(jīng)病變非典型 DPNs自主神經(jīng)糖尿病神經(jīng)病變的分型Solomon

5、 Tesfaye,et al.Diabetes Care.2010;332285-2293Andrew J.M. et al. Diabetes Care.2005;28(4):956-962（主要由糖毒性/脂毒性/氧化應(yīng)激等引起）目錄糖尿病神經(jīng)病變的流行病學(xué)糖尿病神經(jīng)病變的外周及中樞表現(xiàn)痛性與無(wú)痛性神經(jīng)病變神經(jīng)病變的診斷技術(shù)新視野糖尿病神經(jīng)病變預(yù)防存在疑惑糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的病理改變常見(jiàn)的病理改變是節(jié)段性脫髓鞘和軸索變性有髓鞘神經(jīng)纖維無(wú)髓鞘神經(jīng)纖維 節(jié)段性脫髓鞘軸突變性糖尿病并發(fā)癥的統(tǒng)一發(fā)病機(jī)制Brownlee, Nature，2001，414（13）：813-820；Michael Bro

6、wnlee，Diabetes 2005;54:1615-1625Michael Brownlee氧化應(yīng)激血糖組織損傷 (神經(jīng)元損害)多元醇通路AGE途徑PKC途徑己糖胺通路周?chē)窠?jīng)解剖結(jié)構(gòu)Yagihashi S, et al. J Diabetes Investig 2011,2(1):18-32血供不足1.周?chē)窠?jīng)被覆神經(jīng)束膜，僅有少量的小動(dòng)脈能穿過(guò)神經(jīng)束膜進(jìn)入神經(jīng)內(nèi)膜；2.自主神經(jīng)末端神經(jīng)支配分布少，血管的自身調(diào)節(jié)能力差血管與神經(jīng)病變血管與神經(jīng)病變正常正常DPNDPN的微血管受損Cameron NE, et al. Diabetologia 2001,44(11):1973-1988糖尿病

7、對(duì)照組DPN組動(dòng)靜脈分流血液直接通過(guò)動(dòng)靜脈分流進(jìn)入靜脈，神經(jīng)組織不能得到充分血供DPN的微血管異常Tesfaye S, et al. Diabetologia. 1993;36:1266-74Yagihashi S, et al. J Diabetes Investig 2011,2(1):18-32DM controlDPNDM controlDPN中樞損傷外周損傷迄今一直被視為周?chē)窠?jīng)病變的DPN，是否可能出現(xiàn)中樞性的表現(xiàn)？從外周到中樞Eaton SE, et al. Lancet 2001,358(9275):35-36橫街面積（mm2）4.05.56.05.04.57.06.5脊髓萎縮

8、C vs. DPN(P=0.016)D vs. DPN(P=0.07)CDDPN101019C：健康對(duì)照；D：糖尿病無(wú)DPNDPN患者脊髓神經(jīng)萎縮DPN患者腦結(jié)構(gòu)差異的磁共振神經(jīng)影像學(xué)研究Selvarajah D, et al. Diabetes Care 2014,37(6):1681-1688灰質(zhì)容量(ml)健康志愿者 無(wú)DPN 無(wú)痛性DPN 痛性DPN目錄糖尿病神經(jīng)病變的流行病學(xué)糖尿病神經(jīng)病變的外周及中樞表現(xiàn)痛性與無(wú)痛性神經(jīng)病變神經(jīng)病變的診斷技術(shù)新視野糖尿病神經(jīng)病變預(yù)防存在疑惑傷害性刺激導(dǎo)致疼痛存在個(gè)體差異傷害刺激引起疼痛：疼痛程度取決于環(huán)境 -疼痛信念 -期望 -不良環(huán)境適應(yīng)能力 認(rèn)知

9、定向 -過(guò)度警覺(jué) -注意力集中 -注意力分散 傷害 -外周 & 中樞 -敏感心情 -壓抑 -絕望感 -焦慮 -絕望感化學(xué) & 結(jié)構(gòu) -神經(jīng)退行性變 -阿片能、多巴胺能 傷害輸入放大輸入信號(hào)痛性DPN的機(jī)制研究25相同點(diǎn)v 臨床體征v 電生理表現(xiàn)v 定量感覺(jué)測(cè)試（QST）不同點(diǎn)v 神經(jīng)外膜血流量v 皮膚微血管受損程度v 自主神經(jīng)紊亂程度v 丘腦血流廖二元等.內(nèi)分泌學(xué) 2010,1448-1452痛性和無(wú)痛性DPNEaton SE, et al. Diabetologia 2003,46(7):934-939痛性DPN患者的腓腸神經(jīng)外膜血流量增加血管內(nèi)氧飽和度(HbO2)熒光素上升

10、時(shí)間(FRT)FRT（秒）無(wú)痛性DPN痛性DPN痛性DPN 無(wú)痛性DPNP=0.046P=0.021HbO2（%）痛性DPN皮膚微血管反應(yīng)受損Quattrini C, et al. Diabetes Care 2007,30(3):655-659 對(duì)照組：健康參與者NND：無(wú)糖尿病神經(jīng)病變-80-70-60-50-40-30-20-100控制組NNDPLDNPDNP0.05P0.01P0.01ANOVA P=0.0004較基線時(shí)的下降值（%）吸氣相的血流量變化PLDN：無(wú)痛性糖尿病神經(jīng)病變PDN：痛性糖尿病神經(jīng)病變462345144617149痛性DPN患者自主神經(jīng)紊亂較無(wú)痛性DPN更嚴(yán)重非線

11、性預(yù)測(cè)分析和常規(guī)方法下自主功能檢驗(yàn)結(jié)果*P0.05（與無(wú)痛性DPN組相比）NS：無(wú)顯著差異Gandhi RA, et al. Diabetes Care 2010,33(7):1585-1590靜息相心率 (bpm) R-R間期變化（靜息相）R-R間期（深呼吸） R-R間期 （屏氣用力） R-R間期（站立） HRV頻域分析 甚低頻 低頻高頻 高低頻全波段 HRV時(shí)域分析 （ 對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換值)總體標(biāo)準(zhǔn)差均方根健康志愿者 無(wú)DN 無(wú)痛性DPN 痛性DPN P(ANOVA)例數(shù)常規(guī)方法 28HRV：heart rate viability痛性和無(wú)痛性DPN的丘腦血流Selvarajah D, et al

12、. Diabetes Care 2011,34(3):718-720 Post number 1134目錄糖尿病神經(jīng)病變的流行病學(xué)糖尿病神經(jīng)病變的外周及中樞表現(xiàn)痛性與無(wú)痛性神經(jīng)病變神經(jīng)病變的診斷技術(shù)新視野糖尿病神經(jīng)病變預(yù)防存在疑惑臨床檢查方法存在主觀因素客觀的診斷技術(shù)發(fā)展12位DPN診斷專(zhuān)家對(duì)24位糖尿病患者（伴或不伴有DPN）進(jìn)行連續(xù)2天的評(píng)估，臨床診斷結(jié)果只有75%重合度Peter J et al. Muscle Nerve. 2010,42(2):157-1645種簡(jiǎn)易體征篩查方法針刺痛覺(jué)、溫度覺(jué)、10g單絲壓力覺(jué)、128Hz音叉振動(dòng)覺(jué)以及踝反射是5種簡(jiǎn)單且實(shí)際的門(mén)診篩查方法上述5種簡(jiǎn)單

13、方法的敏感性、特異性以及準(zhǔn)確度均較高，可以推廣至各級(jí)醫(yī)院的門(mén)診使用 項(xiàng)項(xiàng) 目目 壓力覺(jué)壓力覺(jué) 振動(dòng)覺(jué)振動(dòng)覺(jué) 針刺覺(jué)針刺覺(jué) 溫度覺(jué)溫度覺(jué) 踝反射踝反射 靈敏度（靈敏度（%） 19.44 77.78 31.48 35.19 34.12 特異度（特異度（%） 95.62 60.87 84.78 89.13 69.42糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)明確的糖尿病病史；在診斷糖尿病時(shí)或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變；臨床癥狀和體征與DPN的表現(xiàn)相符；以下4項(xiàng)檢查中如果任1項(xiàng)異常則診斷為DPN：1.踝反射異常（或踝反射正常，膝反射異常）；2.針刺痛覺(jué)異常； 3.振動(dòng)覺(jué)異常； 4.壓力覺(jué)異常； 排除其它病變（如頸腰椎病變、

14、腦梗、格林巴利綜合征等），以及嚴(yán)重動(dòng)靜脈血管性病變(靜脈栓塞、淋巴管炎)等，尚需鑒別藥物尤其是化療藥物引起的神經(jīng)毒性作用以及腎功能不全引起的代謝毒物對(duì)神經(jīng)的損傷。如根據(jù)以上檢查仍不能確診，需要進(jìn)行鑒別診斷的患者，可做神經(jīng)肌電圖檢查。2010年中國(guó)2型糖尿病防治指南（討論稿） 蘇州CDS會(huì)議診斷技術(shù)新視野金標(biāo)準(zhǔn)：皮膚活檢Sorensen L, et al. Diabetes Care 2006,29(4):883-887Kennedy WR. Muscle Nerve 2004,29(6):756-767A: control subjectB: patients with mild DNC: p

15、atients with moderate DND: patients with severe DNDN VS NC: P0.0001 DC VS NC: P=0.01DC VS DN: P0.0001Malik RA. Diabetes 2014,63(7):2206-2208Krishnan ST, Rayman G. Diab Care 2004;27:2930-35 診斷技術(shù)新視野角膜共聚焦顯微鏡歐米諾(Neuropad)異常異常正常診斷技術(shù)新視野泌汗功能評(píng)估簡(jiǎn)單的fMRI試驗(yàn)：棋盤(pán)格翻轉(zhuǎn)試驗(yàn)診斷技術(shù)新視野神經(jīng)活動(dòng)血氧變化核磁信號(hào)功能性核磁共振（fMRI）possible有DPN癥狀或

16、體征異常probable有DPN癥狀和體征異常subclinical僅有NC異常confirmed 有DPN癥狀或體征異常及NC異常DPN診斷的確立多倫多糖尿病神經(jīng)病變共識(shí)委員會(huì)目錄糖尿病神經(jīng)病變的流行病學(xué)糖尿病神經(jīng)病變的外周及中樞表現(xiàn)痛性與無(wú)痛性神經(jīng)病變神經(jīng)病變的診斷技術(shù)新視野糖尿病神經(jīng)病變預(yù)防存在疑惑1型糖尿?。篋CCT降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)化血糖控制可降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)視網(wǎng)膜病變 76（P0.002）腎病 54（P0.04）神經(jīng)病變 60（P0.002）DCCT Group. N Engl J Med. 1993):977-86.2 2型糖尿?。盒吞悄虿。篤ADTVADT強(qiáng)化降糖對(duì)強(qiáng)化降糖對(duì)DPN

17、DPN進(jìn)展無(wú)進(jìn)展無(wú)影響影響HbA1c 8.4% vs. 6.9%隨訪時(shí)間中值隨訪時(shí)間中值 5.6年年Duckworth W et al. N Engl J Med. 2009;360:129-39.P=0.9492型糖尿病的研究結(jié)果STENO 2Gde, P. et. al. N EnglJ Med 2003;348:383-393糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的預(yù)防代謝控制 良好控制血糖，糾正血脂異常，控制高血壓。加強(qiáng)足部護(hù)理定期進(jìn)行篩查及病情評(píng)價(jià)全部患者應(yīng)該在診斷為糖尿病后至少每年篩查一次DPN對(duì)于糖尿病病程較長(zhǎng)，或合并有眼底病變、腎病等微血管并發(fā)癥的患者，應(yīng)該每隔3-6個(gè)月進(jìn)行復(fù)查43糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的治療對(duì)因治療血糖控制神經(jīng)修復(fù)：如甲鈷胺抗氧化應(yīng)激：如-硫辛酸改善微循環(huán)：如前列腺素E2改善代謝紊亂：如醛糖還原酶抑制劑其他：如神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)對(duì)癥治療：主要是針對(duì)疼痛的治