一、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范-GMP的發(fā)展簡(jiǎn)史

1、一、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范-GMP的 發(fā)展簡(jiǎn)史1.GMP的由來(lái)： GMP是從藥品生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)中獲取經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)的總結(jié)。人類社會(huì)在經(jīng)歷了12次較大的藥物災(zāi)難，特別是20世紀(jì)出現(xiàn)了最大的藥物災(zāi)難“反應(yīng)停”事件后，公眾要求對(duì)藥品制劑嚴(yán)格監(jiān)督的法律。再此背景下，美國(guó)于1962年修訂了聯(lián)邦食品藥品化妝品法（Federal Food Drug Cosmetic Act）. 五十年代后期，前西德一家制藥廠生產(chǎn)了一種鎮(zhèn)靜藥“反應(yīng)?！保═halidomide，又稱沙利度胺、肽咪哌啶酮），其作用是治療婦女的妊娠反應(yīng)。據(jù)說(shuō)它能在妊娠期控制精神緊張，防止孕婦惡心，并且有安眠作用。該藥出售后的6年間，先后在前西德、澳大利亞、加拿

2、大、日本等28個(gè)國(guó)家發(fā)現(xiàn)畸形胎兒12000余例，其癥狀為：新生兒形似海豹，無(wú)肢或短肢，肢間有蹼，心臟發(fā)育不全，呈嚴(yán)重的先天性畸形，稱之為“海豹嬰兒”。這是一場(chǎng)空前的災(zāi)難，上萬(wàn)個(gè)家庭從此陷入痛苦的深淵。日本影片典子便是一個(gè)受害者的真實(shí)寫(xiě)照。 1這場(chǎng)災(zāi)難的罪魁禍?zhǔn)渍恰胺磻?yīng)?！?，由于該藥品在正式投產(chǎn)前未經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的臨床藥理試驗(yàn)，導(dǎo)致其不良反應(yīng)被隱藏下來(lái)，種下禍根。“反應(yīng)?！笔录且淮螒K痛的教訓(xùn)。據(jù)資料記載，人類社會(huì)先后經(jīng)歷過(guò)12次較大的藥物災(zāi)難，而“反應(yīng)?！笔录环Q為“二十世紀(jì)最大的藥物災(zāi)難”。此次事件的嚴(yán)重后果在公眾中引起不安，人們終于開(kāi)始認(rèn)識(shí)到藥品監(jiān)督管理的重要性。一些國(guó)家的政府部門(mén)不得不加強(qiáng)對(duì)

3、上市藥品的管理，相繼制訂法規(guī)來(lái)強(qiáng)化藥品監(jiān)督。2 GMP作為制藥企業(yè)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量的法規(guī)，在國(guó)外已有四十幾年的歷史。美國(guó)FDA于1963年首先頒布了GMP，這是世界上最早的一部GMP，在實(shí)施過(guò)程中，經(jīng)過(guò)數(shù)次修訂，可以說(shuō)是至今較為完善、內(nèi)容較詳細(xì)、標(biāo)準(zhǔn)最高的GMP。現(xiàn)在美國(guó)要求，凡是向美國(guó)出口藥品的制藥企業(yè)以及在美國(guó)境內(nèi)生產(chǎn)藥品的制藥企業(yè)，都要符合美國(guó)GMP要求。31969年世界衛(wèi)生組織（WHO）也頒發(fā)了自己的GMP，并向各成員國(guó)家推薦，受到許多國(guó)家和組織的重視，經(jīng)過(guò)三次的修改，也是一部較全面的GMP。 1971年，英國(guó)制訂了GMP（第一版），1977年又修訂了第二版；1983年公布了第三版，現(xiàn)已

4、由歐共體GMP替代。 1972年，歐共體公布了GMP總則指導(dǎo)歐共體國(guó)家藥品生產(chǎn)，1983年進(jìn)行了較大的修訂，1989年又公布了新的GMP，并編制了一本補(bǔ)充指南。1992年又公布了歐洲共同體藥品生產(chǎn)管理規(guī)范新版本。41974年，日本以WHO的GMP為藍(lán)本，頒布了自己的GMP，現(xiàn)已作為一個(gè)法規(guī)來(lái)執(zhí)行。 1988年，東南亞國(guó)家聯(lián)盟也制訂了自己的GMP，作為東南亞聯(lián)盟各國(guó)實(shí)施GMP的文本。 此外，德國(guó)、法國(guó)、瑞士、澳大利亞、韓國(guó)、新西蘭、馬來(lái)西亞及臺(tái)灣等國(guó)家和地區(qū)，也先后制訂了GMP，到目前為止，世界上已有100多個(gè)國(guó)家、地區(qū)實(shí)施了GMP或準(zhǔn)備實(shí)施GMP。52.我國(guó)GMP推行的過(guò)程：我國(guó)提出在制藥企業(yè)

5、中推行GMP是在八十年代初，比最早提出GMP的美國(guó)，遲了二十年。 1982年，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司參照一些先進(jìn)國(guó)家的GMP制訂了藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（試行稿），并開(kāi)始在一些制藥企業(yè)試行。 1984，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司又對(duì)1982年的藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（試行稿）進(jìn)行修改，變成藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（修訂稿），經(jīng)原國(guó)家醫(yī)藥管理局審查后，正式頒布在全國(guó)推行。1988年，根據(jù)藥品管理法，國(guó)家衛(wèi)生部頒布了我國(guó)第一部藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1988年版），作為正式法規(guī)執(zhí)行。6 1991年，根據(jù)藥品管理法實(shí)施辦法的規(guī)定，原國(guó)家醫(yī)藥管理局成立了推行GMP、GSP委員會(huì)，協(xié)助國(guó)家醫(yī)藥管理局，負(fù)責(zé)組織醫(yī)藥行業(yè)實(shí)施GMP和GSP工作。

6、 1992年，國(guó)家衛(wèi)生部又對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1988年版）進(jìn)行修訂，變成藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1992年修訂）。 1992年，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司為了使藥品生產(chǎn)企業(yè)更好地實(shí)施GMP，出版了GMP實(shí)施指南，對(duì)GMP中一些中文，作了比較具體的技術(shù)指導(dǎo)，起到比較好的效果。 1993年，原國(guó)家醫(yī)藥管理局制訂了我國(guó)實(shí)施GMP的八年規(guī)劃（1993年至2000年）。提出“總體規(guī)劃，分步實(shí)施”的原則，按劑型的先后，在規(guī)劃的年限內(nèi)，達(dá)到GMP的要求。7 1995年，經(jīng)國(guó)家技術(shù)監(jiān)督局批準(zhǔn)，成立了中國(guó)藥品認(rèn)證委員會(huì)，并開(kāi)始接受企業(yè)的GMP認(rèn)證申請(qǐng)和開(kāi)展認(rèn)證工作。 1995年至1997年原國(guó)家醫(yī)藥管理局分別制訂了粉

7、針劑實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南、大容量注射液實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南、原料藥實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南和片劑、硬膠囊劑、顆粒劑實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南和檢查細(xì)則等指導(dǎo)文件，并開(kāi)展了粉針劑和大容量注射液劑型的GMP達(dá)標(biāo)驗(yàn)收工作。 1998年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局總結(jié)近幾年來(lái)實(shí)施GMP的情況，對(duì)1992年修訂的GMP進(jìn)行修訂，于1999年6月18日頒布了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂），1999年8月1日起施行，使我國(guó)的GMP更加完善，更加切合國(guó)情、更加嚴(yán)謹(jǐn)，便于藥品生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行。 83.GMP目前國(guó)際國(guó)內(nèi)的發(fā)展?fàn)顩rGMP的發(fā)展趨勢(shì)：當(dāng)我國(guó)的企業(yè)正在為跨過(guò) GMP 門(mén)檻松口氣時(shí)，卻

8、發(fā)現(xiàn)發(fā)達(dá)國(guó)家已經(jīng)在推行c GMP的概念。當(dāng)大家在議論c GMP的時(shí)候，美國(guó)FDA卻又推出了藥品質(zhì)量監(jiān)管的風(fēng)向標(biāo)QbD（質(zhì)量源于設(shè)計(jì)）中外GMP的差距：我國(guó)目前執(zhí)行的GMP是參考WHO制定的適用于發(fā)展中國(guó)家的GMP規(guī)范，偏重對(duì)生產(chǎn)硬件的要求，標(biāo)準(zhǔn)比較低；而美國(guó)、歐洲和日本等國(guó)家執(zhí)行的c GMP，也叫動(dòng)態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范，側(cè)重軟件管理。9合格的產(chǎn)品是設(shè)計(jì)和生產(chǎn)出來(lái)的不是檢驗(yàn)出來(lái)的。GMP是一個(gè)動(dòng)態(tài)的發(fā)展過(guò)程，又稱cGMP國(guó)家修訂的新GMP標(biāo)準(zhǔn)正在向歐美發(fā)達(dá)國(guó)家靠攏鼓勵(lì)創(chuàng)新，允許企業(yè)采用新技術(shù)、新裝備在遵循規(guī)范的同時(shí)，注重過(guò)程的控制與結(jié)果強(qiáng)化藥品安全有效的前期控制，注冊(cè)批準(zhǔn)前進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查將風(fēng)險(xiǎn)管理與

9、質(zhì)量體系一體化以確保產(chǎn)品的質(zhì)量最終滅菌產(chǎn)品試行參數(shù)放行法滅菌藥品的保障措施要求越來(lái)越高驗(yàn)證工作不斷擴(kuò)展10修訂后標(biāo)準(zhǔn)的特點(diǎn)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范本身并沒(méi)有改變，只是對(duì)一些評(píng)定項(xiàng)目和評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了調(diào)整。修訂后的標(biāo)準(zhǔn)由原來(lái)的225條增加到259條，其中關(guān)鍵項(xiàng)目由56條調(diào)整為92條，一般項(xiàng)目由169條調(diào)整為167條。主要增加對(duì)企業(yè)在人員資質(zhì)、生產(chǎn)過(guò)程、質(zhì)量控制、驗(yàn)證文件等軟件管理方面的技術(shù)要求，克服試行標(biāo)準(zhǔn)重硬件、輕軟件的弊端。強(qiáng)調(diào)要與藥品注冊(cè)文件要求相匹配，要求原料藥和制劑必須按注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)。11機(jī)構(gòu)與人員機(jī)構(gòu)與人員修訂前修訂前修訂后修訂后機(jī)構(gòu)與機(jī)構(gòu)與人員人員總項(xiàng)目數(shù)總項(xiàng)目數(shù)13131717關(guān)

10、鍵項(xiàng)目數(shù)關(guān)鍵項(xiàng)目數(shù)2 28 8一般項(xiàng)目數(shù)一般項(xiàng)目數(shù)11119 9機(jī)構(gòu)與人員：機(jī)構(gòu)與人員：要點(diǎn)要點(diǎn)n新增項(xiàng)目新增項(xiàng)目 3項(xiàng)項(xiàng)1、新增了人員培訓(xùn)內(nèi)容（、新增了人員培訓(xùn)內(nèi)容（0601）2、新增的關(guān)鍵項(xiàng)目：對(duì)藥品管理法律、新增的關(guān)鍵項(xiàng)目：對(duì)藥品管理法律法規(guī)定期培訓(xùn)。（法規(guī)定期培訓(xùn)。（*0602）3、新增了對(duì)特殊藥品生產(chǎn)人員的上崗、新增了對(duì)特殊藥品生產(chǎn)人員的上崗要求。（要求。（0607）機(jī)構(gòu)與人員：機(jī)構(gòu)與人員：要點(diǎn)要點(diǎn)n一般項(xiàng)提升為關(guān)鍵項(xiàng)一般項(xiàng)提升為關(guān)鍵項(xiàng) 5項(xiàng)項(xiàng)1、對(duì)生產(chǎn)和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、兩部門(mén)負(fù)、對(duì)生產(chǎn)和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、兩部門(mén)負(fù)責(zé)人的專業(yè)知識(shí)和能力要求都提升為關(guān)責(zé)人的專業(yè)知識(shí)和能力要求都提升為關(guān)鍵項(xiàng)目。（鍵項(xiàng)目。（*0401、*0402、*0403、*0501）2、把對(duì)從事藥品質(zhì)量檢驗(yàn)人員的專業(yè)技、把對(duì)從事藥品質(zhì)量檢驗(yàn)人員的專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)要求提升為關(guān)鍵項(xiàng)目。（術(shù)培訓(xùn)要求提升為關(guān)鍵項(xiàng)目。（*0606）文件文件修訂前修訂前修訂后修訂后文文 件件總項(xiàng)目數(shù)總項(xiàng)目數(shù)3 31414關(guān)鍵項(xiàng)目數(shù)關(guān)鍵項(xiàng)目數(shù)0 04 4一般項(xiàng)目數(shù)一般項(xiàng)目數(shù)3 31010藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵要素藥品生產(chǎn)歸納起來(lái)就是五大要素：人、機(jī)、料、法、環(huán)。組織一支