第7章 難治性非霍奇金淋巴瘤

1、第七章 難治性非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkins lymphoma, NHL）是一組高度異質(zhì)性腫瘤性疾病。由于克隆性增殖的淋巴細(xì)胞功能的不同，且在人體內(nèi)分布廣泛，可以累及體內(nèi)任何一個(gè)器官，因此它表現(xiàn)出多種形態(tài)特征、免疫表型、生物學(xué)行為、臨床表現(xiàn)、不同的治療反應(yīng)和預(yù)后。其主要臨床特點(diǎn)表現(xiàn)為全身淺表或深部淋巴結(jié)腫大、結(jié)外淋巴組織增生、體內(nèi)其他臟器受累以及全身癥狀出現(xiàn)。NHL的病程進(jìn)展快慢不一，大多數(shù)患者發(fā)病即呈現(xiàn)為多病灶惡性增生，或者最初其起源于一組淋巴結(jié)或結(jié)外某一臟器，但是常呈跳躍式播散至其他淋巴結(jié)和/或結(jié)外器官。與霍奇金病（Hodgkins disease, HD）相比，N

2、HL容易侵犯結(jié)外組織，病情進(jìn)展較快。本病發(fā)病率為19.1/100,000，約占所有腫瘤發(fā)病的4%，可見于任何年齡，以20-50歲中青年最為常見，男女患者比例大于1.53:1。一、難治原因分析（一）直接致病病因尚不清楚迄今為止，對(duì)于直接導(dǎo)致NHL發(fā)病的病因尚不十分清楚，目前認(rèn)為可能與以下幾個(gè)因素有關(guān)：1）機(jī)體免疫缺陷，EB病毒是其中重要的協(xié)同作用因子；2）除HIV以外的多種病毒或細(xì)菌感染，如HTLV、EBV、HCV、HP等；3）家族史；4）輸血帶來的危險(xiǎn)；5）殺蟲劑、除草劑等接觸史；6）遺傳的易感性等。（二）難以及時(shí)明確診斷由于NHL患者惡性起源的淋巴細(xì)胞發(fā)生增生的淋巴組織不同，或者由于所侵犯的

3、臟器不同，其臨床表現(xiàn)十分多樣，即使是同一部位或臟器受累的不同患者之間也會(huì)有明顯差異，這給早期明確診斷帶來困難，從而導(dǎo)致延誤采取相應(yīng)的有效治療。本病的確診有賴于組織學(xué)活檢，包括免疫組化檢查、分子細(xì)胞遺傳學(xué)檢查等，單靠臨床的判斷很難作出肯定的診斷。不少正常健康人也可在頸部或腹股溝部位觸及某些淋巴結(jié)，腫大的淋巴結(jié)亦可常見于細(xì)菌、結(jié)核或原蟲的感染以及某些病毒的感染。此外，診斷時(shí)，還需要與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌相鑒別。在進(jìn)行病理檢查時(shí)，避免取腹股溝部位的淋巴結(jié)，切除腫大的淋巴結(jié)要盡量完整，小心固定，不能擠壓，這些都在一定程度上增加了明確診斷的難度。值得注意的是，淋巴結(jié)或結(jié)外淋巴組織的組織學(xué)診斷也常有困難，對(duì)于疑難

4、病例，有時(shí)需要由臨床醫(yī)師和病理學(xué)家共同進(jìn)行討論，可能有助于提高確診率。（三）準(zhǔn)確病理分型較難NHL是一組異質(zhì)性疾病，它包括多種形態(tài)特征、免疫表型、生物學(xué)規(guī)律、發(fā)病速度和治療反應(yīng)各不相同的類型，因此，在診斷NHL之時(shí)，明確該病例屬于哪一類型以及明確的分型十分重要，這樣才有利于臨床醫(yī)師得以較好地判斷預(yù)后及制定正確治療方案。但是由于本病的多樣性，分型頗為復(fù)雜，即使有經(jīng)驗(yàn)的病理學(xué)家也認(rèn)為，該病的誤診率可達(dá)25%。目前臨床常用的分類方法有：1）20世紀(jì)80年代國(guó)際上根據(jù)組織細(xì)胞形態(tài)學(xué)和預(yù)后關(guān)系提出的“僅供臨床使用的非霍奇金淋巴瘤工作分型”，簡(jiǎn)稱“工作分型（working formulation）WF分型

5、”；2）20世紀(jì)90年代提出的“修訂的歐美淋巴瘤分類（Revised European-American Lymphoma Classification）”，簡(jiǎn)稱“REAL分類”；3）1998年WHO對(duì)淋巴瘤分型的新方案。長(zhǎng)期以來，NHL的命名和分型始終處在不斷的修改和完善過程中，盡管目前各類方法均以免疫學(xué)和形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)，免疫組化、細(xì)胞化學(xué)和最新的細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)及基因型檢測(cè)等手段增加了診斷的精確性，但是否能完善地提示預(yù)后、指導(dǎo)治療尚有待進(jìn)一步研究努力。（四）有效治療手段的匱乏除極少數(shù)局限性低度惡性淋巴瘤病例可采用局部放療治愈外，絕大部分NHL患者由于確診時(shí)已有血行擴(kuò)散、結(jié)外淋巴組織侵犯

6、，常表現(xiàn)為全身疾患。而采取包括化療、放療等在內(nèi)的綜合治療，對(duì)于許多NHL患者盡管可以達(dá)到緩解，但最終仍然無法達(dá)到治愈的根本目標(biāo)。除此之外，在治療過程中，也經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)由于各種原因?qū)е轮委煹牟灰?guī)范、不完全，最后都有可能引起疾病的復(fù)發(fā)或惡化，而后采取的補(bǔ)救治療的療效也是十分有限的。二、臨床表現(xiàn)及輔助檢查（一）臨床表現(xiàn)1. 淺表淋巴結(jié)腫大，形成結(jié)節(jié)或腫塊 大約6070%的病例以此為首發(fā)的臨床表現(xiàn)，其中近半數(shù)為頸部淋巴結(jié)腫大，其次為腋窩、腹股溝淋巴結(jié)腫大。腫大的淋巴結(jié)多為無痛性，常呈雙側(cè)性或多發(fā)性，形成腫塊后，大小不一，常不對(duì)稱，質(zhì)實(shí)而有彈性，多無壓痛。低度惡性者，淋巴結(jié)腫大多為分散、無粘連、易活動(dòng)的多

7、個(gè)淋巴結(jié)，而侵襲性或高度侵襲性淋巴瘤，由于進(jìn)展迅速，淋巴結(jié)往往融合成團(tuán)，有時(shí)與基底及皮膚也發(fā)生粘連，并可能有局部軟組織浸潤(rùn)、壓迫、水腫的表現(xiàn)。由于部分患者（大約20%）從起病即有多處淋巴結(jié)腫大，所以很難確定何處為其首發(fā)部位。2. 體內(nèi)深部淋巴結(jié)腫大 體內(nèi)深部淋巴結(jié)可因?yàn)槟[大而引起對(duì)周圍組織器官的浸潤(rùn)、壓迫、梗阻或組織破壞，由于發(fā)生的部位不同而導(dǎo)致相應(yīng)的癥狀，如：縱隔、肺門淋巴結(jié)腫塊可引起胸悶、胸痛、呼吸困難、上腔靜脈壓迫綜合癥等臨床表現(xiàn)，而腹腔內(nèi)的淋巴結(jié)（腸系膜淋巴結(jié)、腹膜后淋巴結(jié)等）腫塊則可導(dǎo)致出現(xiàn)腹脹、腹痛、腹塊、腸梗阻、輸尿管梗阻、腎盂積水等臨床表現(xiàn)，鼻咽部或食管周圍淋巴結(jié)腫大則可能會(huì)引

8、起吞咽困難等。3. 結(jié)外淋巴組織的增生和腫塊 NHL起源于結(jié)外淋巴組織的約占40%，其中，單純表現(xiàn)為結(jié)外病灶而無淺表淋巴結(jié)腫大者約占21.9%。它可因不同部位而引起相應(yīng)的癥狀。結(jié)外病灶以咽環(huán)最為常見，約占三分之一，表現(xiàn)為腭扁桃體或咽部腫塊。胃腸道粘膜下淋巴組織受侵犯可引起腹痛、腹塊、胃腸道梗阻、出血、穿孔等表現(xiàn)。而小腸淋巴瘤常以慢性腹瀉，類似于消化不良綜合癥的臨床表現(xiàn)，可有腹痛、體重減輕、低鈣血癥。小腸浸潤(rùn)的淋巴瘤細(xì)胞形態(tài)似淋巴樣漿細(xì)胞，免疫學(xué)檢查可見重鏈明顯增多，由于常見于中東地區(qū)，故又稱為“地中海淋巴瘤”或重鏈病，我國(guó)僅有少數(shù)個(gè)例報(bào)告。肝臟受侵犯時(shí)可有腫大、黃疸。骨髓受累時(shí)可致貧血、血小板

9、減少、白細(xì)胞減少或出現(xiàn)類白血病反應(yīng)。結(jié)外淋巴組織腫大還可能侵犯眼眶導(dǎo)致眼球突出；侵犯骨骼導(dǎo)致骨痛、骨骼破壞、甚至病理性骨折；顱內(nèi)受侵犯時(shí)可致頭痛、視力障礙、顱內(nèi)高壓等癥狀；侵犯末梢神經(jīng)可致神經(jīng)癱瘓；侵入椎管，引起脊髓壓迫癥、截癱。幾種惡性程度高的淋巴瘤亞型，病情發(fā)展迅速、常具有明顯的侵襲特性，預(yù)后普遍較差。約10%高度惡性淋巴瘤患者表現(xiàn)為淋巴瘤白血病期，而4070%低度惡性淋巴瘤（如小細(xì)胞淋巴瘤）雖可有外周血侵犯表現(xiàn)，但是對(duì)患者生存期并無明顯影響?；颊叱霈F(xiàn)包括頭痛或腦神經(jīng)麻痹、甚至出現(xiàn)多灶性腦白質(zhì)病，可能是高度惡性淋巴瘤，特別是小無裂細(xì)胞和淋巴母細(xì)胞在腦部的表現(xiàn)。而出現(xiàn)背痛、感覺異常、乏力、大

10、小便失禁等脊髓壓迫癥狀時(shí)，往往提示其亞型為中度至高度惡性B細(xì)胞NHL。4. 全身癥狀 除上述淋巴瘤因不同部位的局部腫塊可引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn)以外，不少NHL患者（約25%）也可有全身癥狀，包括一般消耗性癥狀，如貧血、消瘦、衰弱、發(fā)熱、盜汗和體重減輕等。但是，總的來說，NHL的全身癥狀不及HD多見，而且多見于疾病的晚期，往往提示疾病已處于晚期或內(nèi)臟已受累，尤其在惡性程度高的淋巴瘤亞型中多見。在疾病晚期常見的發(fā)熱、盜汗及體重減輕，有時(shí)已不易區(qū)分究竟是本病的臨床表現(xiàn)，還是化療、放療治療后的結(jié)果，抑或因晚期免疫功能受損繼發(fā)感染所致。（二）輔助檢查1. 血液學(xué)檢查 早期初診患者血象大多正常，當(dāng)疾病進(jìn)展、骨

11、髓受累、脾功能亢進(jìn)、以及多次化療和放療后均可出現(xiàn)三系減少。在骨髓受累的NHL患者中，尤其惡性程度高者，近半數(shù)病人外周血涂片可發(fā)現(xiàn)淋巴瘤細(xì)胞。2. 骨髓檢查 NHL診斷時(shí)骨髓受侵率可高達(dá)30%，不同組織學(xué)亞型和不同臨床分期各不一致，惡性程度高或晚期患者更易合并骨髓受累。NHL骨髓受侵方式中約70%為局灶性受累，30%為彌漫性和間質(zhì)性受侵。因此，多部位穿刺和活檢可望提高檢查陽性率。受侵犯的骨髓細(xì)胞具有核扭曲和核分裂明顯的特點(diǎn)。免疫表型分析可進(jìn)一步明確細(xì)胞之來源。3. 血清學(xué)檢查 乳酸脫氫酶（LDH）和2-微球蛋白水平代表了腫瘤細(xì)胞的代謝水平以及腫瘤的負(fù)荷，這些指標(biāo)的檢測(cè)對(duì)疾病復(fù)發(fā)和腫瘤殘留有一定的

12、預(yù)示作用?？扇苄园捉樗?2受體（IL-2R）以及腫瘤壞死因子（TNF）同樣可作為血清學(xué)腫瘤負(fù)荷參數(shù)。4. 影像學(xué)檢查 X射線對(duì)惡性淋巴瘤的診斷具有重要的參考價(jià)值。目前常規(guī)的X射線檢查包括胸部后前位及側(cè)位片，必要時(shí)輔以體層攝影，目的是為了觀察肺門、縱隔、氣管隆突下淋巴結(jié)，同時(shí)也觀察肺內(nèi)有無受侵。CT、MRI、B超檢查對(duì)發(fā)現(xiàn)縱隔、腹膜后以及其他隱匿部位的病變有很大幫助。此外，通過同位素掃描如H3標(biāo)記，可以直接檢測(cè)腫瘤細(xì)胞的動(dòng)力學(xué)和增殖程度。5. 組織病理學(xué)檢查 淋巴結(jié)或其他受累組織的病理學(xué)檢查是確診NHL和病理類型的主要依據(jù)，惡性淋巴瘤一般均需由病理檢查來證實(shí)。淋巴結(jié)的光學(xué)顯微鏡檢查不但要觀察細(xì)胞

13、的形態(tài)，而且需要觀察整個(gè)淋巴結(jié)的結(jié)構(gòu)和間質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)，所以最好采取完整的淋巴結(jié)送檢，盡可能不要取部分淋巴結(jié)。而針吸活檢雖然對(duì)診斷有些參考價(jià)值，但是常常不能提供足夠的材料以作出全面的診斷，同時(shí)針吸也易發(fā)生血腫。以下情況時(shí)應(yīng)重視惡性淋巴瘤的可能，最好及時(shí)取淋巴結(jié)作病理檢查，取材部位以頸部為最佳：1）無明確原因的進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大，尤其在部位、硬度、活動(dòng)度方面符合前述惡性淋巴瘤的特點(diǎn)時(shí)；2）淋巴結(jié)結(jié)核經(jīng)正規(guī)抗結(jié)核或慢性淋巴結(jié)炎經(jīng)一般抗炎治療無效時(shí)；3）淋巴結(jié)腫大和發(fā)熱反復(fù)發(fā)生，并且總的趨向表現(xiàn)為進(jìn)展性；4）不明原因的長(zhǎng)期低熱或周期性發(fā)熱，特別是伴有皮膚瘙癢、多汗、消瘦以及發(fā)現(xiàn)淺表淋巴結(jié)腫大，尤其是雙側(cè)滑

14、車上淋巴結(jié)發(fā)生腫大。6. 免疫組化檢查 免疫組化檢查可以確定淋巴瘤細(xì)胞的起源和分化程度。目前常用的有效而穩(wěn)定的石蠟切片標(biāo)記抗體有L26（全B，僅漿細(xì)胞瘤除外）、CD45R、CD3、UCHL-1（全T）；T淋巴瘤應(yīng)用CD4與CD8標(biāo)記可區(qū)分輔助性T細(xì)胞和抑制性T細(xì)胞；KP1、MAC387、溶菌酶和1抗胰蛋白酶可為組織細(xì)胞標(biāo)記；KI-67表達(dá)的增高代表了早期復(fù)發(fā)和生存期縮短。7. 細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)檢查 NHL的分子遺傳學(xué)分析顯示，90%以上病例具有染色體異常，這些染色體的畸變是非隨機(jī)性的。最常見的染色體畸變?yōu)槟骋浑A段的相互易位，例如，在高度惡性的伯基特淋巴瘤中90%可見t(8;14)(q24

15、;q32)、t(8;22)(q24;q11)或t(2;8)(p11;q24)，而8085%的濾泡性淋巴瘤則可見t(14;8)(q32;q21)。這些染色體片斷相互易位的結(jié)果常影響到免疫球蛋白基因和癌基因。例如，伯基特淋巴瘤8號(hào)染色體斷裂點(diǎn)附近有癌基因C-MYC，易位癌基因蛋白質(zhì)的過度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的異常增生。用PCR技術(shù)擴(kuò)增IgH基因的VDJ片斷、TCR-基因片段和TCR-基因片段，可以快速檢查出IgH、TCR-、TCR-基因重排。通過IgH與TCR基因重排分析，已能從DNA水平證實(shí)，淋巴細(xì)胞來源的腫瘤細(xì)胞是單克隆性的。與此同時(shí)，細(xì)胞遺傳學(xué)特征、原癌基因、腫瘤組織學(xué)和生物學(xué)特征以及臨床特點(diǎn)的相

16、互關(guān)系應(yīng)當(dāng)受到重視。例如，染色體斷裂點(diǎn)位于2p、7p、17p、1q21-23和1p32-36與預(yù)后差有關(guān)；在濾泡性和大B細(xì)胞性淋巴瘤中具有t(14；18)或BCL-2基因重組者比無這些變化者預(yù)后更差，相反，BCL-6則可能代表有較好的預(yù)后；其他相關(guān)的變化有，6q11-16伴有全身癥狀，11q13伴有LDH水平增高，3q21-25和13q21-24常伴有巨大腫瘤，3q三體多見于低度惡性淋巴瘤，而6q缺失、全部或部分7q三體、13號(hào)染色體單倍體或13q14發(fā)生變化則常見于高度惡性的淋巴瘤，t(2,5)僅特異性出現(xiàn)于中度惡性淋巴瘤。三、診斷（一）診斷依據(jù)本病的診斷有賴于組織學(xué)活檢，包括免疫組化檢查、

17、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)檢查。這些組織學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)檢查不僅可以幫助確診NHL，還可以作出分型診斷，這對(duì)于該病的惡性程度、預(yù)后估計(jì)、選擇正確治療方案都至關(guān)重要。因此，單靠臨床的判斷很難作出全面的診斷。由于NHL疾病自身特點(diǎn)，對(duì)于本病的診斷，除了要掌握病變的病理診斷及其類型外，還有必要查明病變侵犯的范圍、全身健康狀況的估計(jì)，了解有無其他伴發(fā)病，并且要估計(jì)預(yù)后。因此，對(duì)每一位病例均需了解以下資料：1）完整的病史；2）全面的體檢，特別是淋巴結(jié)組織部位；3）完整的血象檢查；4）生化檢查，包括肝、腎功能及電解質(zhì)情況；5）X射線正、側(cè)位片；6）骨髓活檢；7）胸腔、腹腔及盆腔的CT掃描；8）患者的血沉

18、、血清乳酸脫氫酶（LDH）及2-微球蛋白水平；9）必要時(shí)還需要進(jìn)行骨掃描、腦脊液檢查、HIV血清學(xué)檢查以及MRI檢查。關(guān)于NHL的分期，通常沿用HD的Ann Arbor分期體系，即分為、四期，并根據(jù)有無全身癥狀區(qū)分為A、B兩型。實(shí)際上，因NHL常侵犯多處結(jié)外部位，基本上應(yīng)視為全身性疾病，所以，Ann Arbor分期體系對(duì)NHL并不十分重要。1992年Shipp等歐美學(xué)者提出了淋巴瘤的國(guó)際預(yù)后指標(biāo)（international prognostic index， IPI）在很大程度上取代了分期，有助于指導(dǎo)臨床治療計(jì)劃的制定。IPI認(rèn)為有關(guān)預(yù)后的因素為：患者的年齡、分期、結(jié)外病變數(shù)、體能狀態(tài)及血清L

19、DH水平。并將患者分為低危、低中危、高中危和高危四組。（二）分類NHL是一組異質(zhì)性疾病，它包括多種形態(tài)特征、免疫表型、腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特性、發(fā)病速度和治療反應(yīng)各不相同的亞型，因此分型診斷十分重要。臨床常用的分類方法有：1）20世紀(jì)80年代國(guó)際上根據(jù)組織細(xì)胞形態(tài)學(xué)和預(yù)后關(guān)系提出的“工作分型（working formulation）-WF分型”；2）20世紀(jì)90年代提出的“修訂的歐美淋巴瘤分類（Revised European-American Lymphoma Classification， REAL分類）”；3）1998年WHO對(duì)淋巴瘤分型的新方案。在國(guó)際“工作分型”中，免疫母細(xì)胞型淋巴瘤（IB

20、L）、淋巴母細(xì)胞型淋巴瘤（LBL）、小無裂細(xì)胞型淋巴瘤（SNC，伯基特或非伯基特淋巴瘤）都屬于高度惡性的淋巴瘤。而部分亞型在工作分型中并未被認(rèn)識(shí)或特別列出，如套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma）、周圍性T細(xì)胞型淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma）、血管免疫母細(xì)胞型T細(xì)胞淋巴瘤（angio-immunoblastic T-cell lymphoma）、成人T細(xì)胞白血病或淋巴瘤都屬于侵襲性淋巴瘤的范疇，病情發(fā)展較迅速，預(yù)后較差。REAL分類和WHO分類都是以不同的細(xì)胞來源作為分類的基本框架，主要將淋巴瘤分為B細(xì)胞疾病和T細(xì)胞疾病。（三）鑒別診斷主要與臨

21、床上其他可引起淋巴結(jié)或結(jié)外組織增生腫大的疾患相鑒別，對(duì)于實(shí)在疑難的病例，需要有經(jīng)驗(yàn)的病理學(xué)家與臨床醫(yī)師結(jié)合其他檢查共同進(jìn)行診斷。需要鑒別的比較重要和特殊的疾患有以下幾種：1. 急性感染所致的淋巴結(jié)腫大 急性感染性淋巴結(jié)腫大，大多數(shù)由于局部器官感染引起相應(yīng)區(qū)域淋巴結(jié)腫大。腫大的淋巴結(jié)質(zhì)軟有壓痛，局部皮膚可有紅、腫、熱、痛的炎癥表現(xiàn)，同時(shí)往往伴有發(fā)熱和外周血白細(xì)胞增高，但是經(jīng)過有效抗炎治療后淋巴結(jié)?？煽s小或不能觸及，局部癥狀亦消失。全身感染性疾病所致的淋巴結(jié)腫大通常范圍較廣，一般疼痛不明顯，大多伴有發(fā)熱、肝脾腫大以及其他全身性伴隨癥狀，例如，傳染性單核細(xì)胞增多癥，除有發(fā)熱、咽痛、頸部淋巴結(jié)腫大外，

22、還伴有咳嗽、黃痰、外周血可見異形淋巴細(xì)胞，嗜異體凝集試驗(yàn)陽性；鉤端螺旋體病則常有腓腸肌疼痛和壓痛、咯血、黃痰、鉤端螺旋體凝集試驗(yàn)陽性；巨細(xì)胞病毒感染大多發(fā)生在腫瘤或長(zhǎng)時(shí)間接受免疫抑制劑治療的患者身上，巨細(xì)胞病毒抗體檢查有助于診斷。2. 慢性硬化性淋巴結(jié)炎 各種原因引起的淋巴結(jié)慢性炎癥，病變持續(xù)很久時(shí)會(huì)導(dǎo)致淋巴結(jié)正常的結(jié)構(gòu)部分或完全消失，代之以增生的組織細(xì)胞或成纖維細(xì)胞并伴有不同程度的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞增生，但是，此類組織細(xì)胞無異型性，也找不到包涵體樣核仁的診斷性R-S細(xì)胞。3. 霍奇金淋巴瘤 NHL中的免疫母細(xì)胞型淋巴瘤、Lennert淋巴瘤、T淋巴母細(xì)胞型淋巴瘤等類

23、型的淋巴瘤細(xì)胞十分類似于HD中的R-S細(xì)胞，容易發(fā)生混淆。鑒別的關(guān)鍵在于，HD中不僅應(yīng)有診斷性R-S腫瘤細(xì)胞，還有多種反應(yīng)性細(xì)胞組成的肉芽腫性改變。4. 嗜酸細(xì)胞肉芽腫 本病的特點(diǎn)是好發(fā)于頭頸部的軟組織和淋巴結(jié)，淋巴結(jié)病理檢查示淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)部分存在或大部消失，其中彌散著多少不等的嗜酸性粒細(xì)胞，甚至有嗜酸性肉芽腫形成，其間，有一定量的組織細(xì)胞增生。此類細(xì)胞一般為良性形態(tài)，細(xì)胞異型性不明顯，更不會(huì)找到包涵體樣核仁的診斷性R-S細(xì)胞。5. 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤 頸部淋巴結(jié)腫大應(yīng)排除鼻咽癌、甲狀腺癌轉(zhuǎn)移；腋下淋巴結(jié)腫大應(yīng)除外乳腺癌轉(zhuǎn)移；左鎖骨上淋巴結(jié)腫大，應(yīng)注意有無來自腹部的，尤其是后腹膜的腫瘤；右鎖骨

24、上淋巴結(jié)腫大，應(yīng)除外縱隔和肺部的腫瘤。此外，淋巴結(jié)腫大伴有貧血、發(fā)熱、出血者，還要除外急性白血病。四、治療（一）治療原則1. 在制定治療計(jì)劃之前，必須詳細(xì)了解和掌握患者的病史和體檢情況、腫瘤的情況（包括病理類型、侵犯范圍、臨床或病理分期、腫瘤負(fù)荷、預(yù)后指標(biāo)）以及機(jī)體的狀況（心肝腎等重要臟器功能、一般行為狀態(tài)、既往治療療效、不良反應(yīng)等）。2. 除少數(shù)局限性、低度惡性的淋巴瘤病例可以采用局部放療治愈以外，大部分NHL由于發(fā)生血行擴(kuò)散，結(jié)外淋巴組織常受侵犯，故應(yīng)視之為全身性的疾患，而且應(yīng)根據(jù)不同患者制定正確、合理的綜合治療計(jì)劃。3. 綜合治療包括化療、放療、手術(shù)、中醫(yī)中藥、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑等，目前化學(xué)

25、治療仍是主要治療手段，應(yīng)根據(jù)具體情況制定綜合治療方案，并根據(jù)病情變化及時(shí)調(diào)整治療計(jì)劃，爭(zhēng)取早診斷、早確診、早治療，首次治療力爭(zhēng)達(dá)到完全緩解，然后進(jìn)行足夠的鞏固治療以提高長(zhǎng)期生存率。4. 對(duì)于中、高度惡性淋巴瘤，為達(dá)到治愈的目的，首先應(yīng)爭(zhēng)取達(dá)到完全緩解，其中首次治療是成功的關(guān)鍵，必須一開始就給予足夠劑量強(qiáng)度的正規(guī)方案治療。如果先采用不規(guī)范、劑量不足的不完全化療，在取得短期療效后會(huì)隨即復(fù)發(fā)或惡化，從而喪失治愈的機(jī)會(huì)。與此同時(shí)，也要注意由于強(qiáng)烈的沖擊化療可能所導(dǎo)致的腫瘤溶解綜合征（tumor lysis syndrome）會(huì)出現(xiàn)無尿、高鉀血癥、甚至危及生命，見于某些腫瘤負(fù)荷高的敏感病例，尤其是兒童患

26、者。故此時(shí)應(yīng)采取預(yù)防措施及相應(yīng)的緊急治療措施，必要時(shí)可先使用稍輕的誘導(dǎo)治療，短期內(nèi)加大劑量強(qiáng)度，以達(dá)到治愈目的。5. 對(duì)于中、高度惡性侵襲型淋巴瘤的治療，除了年邁、全身狀況差或合并其他疾病者，都應(yīng)以根治為治療目標(biāo)。、期低度惡性淋巴瘤，目前還未能達(dá)到治愈目標(biāo)，只能進(jìn)行姑息性治療。6. 對(duì)治療失敗的中、高度惡性病例，采取補(bǔ)救治療的療效有限。對(duì)完全緩解后首次復(fù)發(fā)的病例或初治的高危病例，應(yīng)考慮在干細(xì)胞移植支持下的大劑量化療。7. 一般來說，放射治療可作為巨大腫瘤部位化療后的輔助治療手段，也可作為防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵犯的手段之一。（二）治療方案1. 化學(xué)治療如前所述，NHL是一種高度異質(zhì)性的腫瘤，不同類

27、型的淋巴瘤其惡性程度不一、生物學(xué)行為各異、疾病進(jìn)展也不一樣。但其具有易血行播散和跳躍式播散特點(diǎn)，淋巴結(jié)外組織器官容易受累，所以許多患者初診時(shí)病變已很廣泛。因此，更強(qiáng)調(diào)全身治療的重要性，而化學(xué)治療仍然是NHL的主要治療手段。近幾年來，隨著新藥的問世，新方案也相繼出臺(tái)，其特點(diǎn)就是化療藥物組成數(shù)量增加，藥物劑量強(qiáng)度越趨強(qiáng)烈，化療間期也趨縮短，同時(shí)對(duì)支持治療也要求加強(qiáng)和完善，而治療效果也隨之得到明顯改善。臨床上根據(jù)不同的病理類型和臨床分期選用不同的化學(xué)治療方案，這里主要介紹高度惡性以及復(fù)發(fā)或難治性NHL的化學(xué)治療。晚期中度惡性和高度惡性的NHL患者在治療后，有5565%的患者屬難治或緩解后復(fù)發(fā)的，其特

28、點(diǎn)是病程短、進(jìn)展迅速，常易播散，易侵犯縱隔、骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并常在腫瘤消失后短期復(fù)發(fā)，預(yù)后很差。對(duì)于此類病人的治療，主張初次治療即可選用骨髓移植（自體或異基因）或干細(xì)胞移植等支持下的大劑量化療和/或放療，以期提高治愈率。由于此類患者很多伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，故應(yīng)注意給予預(yù)防性鞘內(nèi)注射，用MTX或Ara-C，每?jī)芍芤淮?，?次?；蛘?，全顱加全脊髓照射，劑量2030Gy/3周，可在誘導(dǎo)緩解中或臨床緩解后進(jìn)行。淋巴母細(xì)胞型淋巴瘤患者是真正的高度惡性淋巴瘤，最常見于10歲或者20歲左右的男性。采用一般的大細(xì)胞型淋巴瘤治療方案，例如CHOP或類似方案，雖一開始可見效，但多不能治愈，復(fù)發(fā)后迅速進(jìn)展致死

29、。因其或早或晚都將合并出現(xiàn)急性淋巴細(xì)胞白血病，故應(yīng)按照高危的急性淋巴細(xì)胞白血病的治療方案進(jìn)行治療，仍有治愈可能。具體方案有Wollner等介紹的LSA2L2方案，Slater等提出的L17M方案以及德國(guó)BFM協(xié)作組提出的小兒LBL治療方案。小無裂細(xì)胞型淋巴瘤惡性程度高，是目前治療難度較大的NHL。盡管如此，合理的治療仍會(huì)有不少患者可以被治愈。治療中應(yīng)采取高劑量，短程為主，例如，COMP方案輔以MTX和/或Ara-C鞘內(nèi)注射，Pro-MACE-CytaBOM方案，MACOP-B方案等。其它如套細(xì)胞淋巴瘤，對(duì)化療不太敏感，局灶性病例可試用局部放療，病變廣泛者，可試用CHOP方案或大劑量化療加干細(xì)胞

30、移植。最近有報(bào)道稱，在不同的化療方案中，加用利妥昔單抗（rituximab）可以改善淋巴瘤患者總體反應(yīng)（overall response），尤其可以提高套細(xì)胞淋巴瘤患者的總生存期（overall survival）。2. 放射治療目前認(rèn)為，對(duì)NHL放射治療原則取決于病理類型和臨床分期，對(duì)于巨塊型等病變部位局限的淋巴瘤，放療受侵的淋巴結(jié)區(qū)可有效控制局部癥狀，對(duì)于病變廣泛的病例，可以配合全身化療來預(yù)防局部復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)緩解期，提高療效。因此，放射治療在NHL的綜合治療中具有重要的輔助效應(yīng)。3. 骨髓或干細(xì)胞移植目前，雖然聯(lián)合化療和放療在治療NHL上取得一定進(jìn)展，但是相當(dāng)多的患者無法獲得持久的緩解。與此

31、同時(shí)，實(shí)驗(yàn)研究表明，在進(jìn)一步提高化療的劑量強(qiáng)度條件下，有可能使腫瘤細(xì)胞得到更為徹底的清除殺滅，從而提高治愈率，但是正常造血細(xì)胞的損傷一直是制約化療強(qiáng)度的主要因素?，F(xiàn)在，骨髓移植和造血干細(xì)胞移植技術(shù)的成熟，尤其是自體造血干細(xì)胞移植，使得大劑量化療，甚至是超高劑量化療成為可能，并在提高NHL治愈率方面效果顯著。對(duì)于此種療法的適應(yīng)癥，目前認(rèn)為是：1）大細(xì)胞型淋巴瘤，化療取得CR后又復(fù)發(fā)者；2）首次復(fù)發(fā)后，再次常規(guī)化療又取得第2次緩解者；3）初治患者，按國(guó)際預(yù)后指標(biāo)（IPI）評(píng)判屬高?；蛑懈呶Ｕ?。通常要求年齡在60歲以下，一般狀況較好者，對(duì)于高度惡性淋巴瘤患者，有條件者也應(yīng)考慮采用。4. 細(xì)胞因子等生

32、物治療一般認(rèn)為，晚期進(jìn)展迅速的NHL不易被生物治療所控制，但是它可以用于配合化療、放療，從而可能延長(zhǎng)緩解期，并預(yù)防腫瘤殘留病灶復(fù)發(fā)。臨床上應(yīng)用比較多的有IFN-、IFN-、IL-2、LAK、CSF等，常配合聯(lián)合化療而使用。5. 治療新進(jìn)展Bortezomib是一種蛋白酶體抑制物（proteasome inhibitors），它可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白（如細(xì)胞周期蛋白cyclin、p21、p27等）的聚集，調(diào)控抗凋亡或凋亡前蛋白質(zhì)（如bax、bik等），并通過抑制IB阻斷轉(zhuǎn)錄因子NF-B的轉(zhuǎn)錄激活作用等多種途徑，從而導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡或細(xì)胞周期阻滯。正是利用這一點(diǎn)，目前有人將它用于一些復(fù)發(fā)或難治

33、的造血系統(tǒng)腫瘤的臨床實(shí)驗(yàn)，包括NHL，取得了不錯(cuò)的治療效果。反應(yīng)停（thalidomide）對(duì)細(xì)胞具有包括抗炎、抗血管生成等多種作用，它還可以調(diào)節(jié)骨髓間質(zhì)的微環(huán)境，從而影響漿細(xì)胞的存活。根據(jù)這些，有研究人員采取以反應(yīng)停為基礎(chǔ)的治療手段（thalidomide-based treatment），用于治療NHL中一些難治的淋巴瘤類型，如MCL，具有一定的療效。此外還有一些新的藥物和制劑，如Flavopiridol、Pixantrone（BBR2778）、m-TOR inhibitors等在各項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)中，被發(fā)現(xiàn)在治療一些難治的或復(fù)發(fā)的NHL有一定的希望。盡管如此，這些研究結(jié)果和新發(fā)現(xiàn)還需要進(jìn)一步深

34、入研究，以尋找更有效、可靠的治療NHL的方法和途徑。（高曉東 沈志祥）參 考 文 獻(xiàn)1. 鄧家棟，楊崇禮，楊天楹等. 臨床血液學(xué).上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2001.2. 沈志祥，陳鈺. 簡(jiǎn)明臨床血液病學(xué).上海:上?？茖W(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社,2002.3. Ries LAG, Eisner MP, Kosary CL, et al. SEER cancer statistics review, 1973-1999. Bethesda, MD: National Cancer Institute, 2002.4. Scherr PA, Mueller NE. Non-Hodgkins lymphoma

35、. In: Schottenfeld D, Fraumeni Jr J, eds. Cancer Epidemiology and Prevention. New York, NY: Oxford University Press; 1996; 920-945.5. Forstpointner R, Dreyling M, Repp R, et al. The addition of rituximab to a combination of fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone (FCM) significantly increases the response rate and prolongs survival as compared to FCM alone in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomasresults of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study G