培美曲塞相關(guān)背景知識(shí)介紹

1、培美曲塞相關(guān)背景知識(shí)介紹l非小細(xì)胞肺癌介紹l常用腫瘤藥物及對(duì)比恐龍滅絕的真正原因1、是指大氣中直徑小于或 等于微米的顆粒物，也稱為 可入肺顆粒物。2、它的直徑還不到人的頭發(fā)絲粗 細(xì)的1/20。3、雖然只是地球大氣成分 中含量很少的組分，但它對(duì)空 氣質(zhì)量和能見度等有重要影響。4、富含大量的有毒、有害物質(zhì) 且在大氣中的停留時(shí)間長(zhǎng)、輸送 距離遠(yuǎn)，因而對(duì)人體健康和大氣 環(huán)境質(zhì)量的影響更大。5、世界衛(wèi)生組織(WHO)認(rèn)為，小于10是安全值，而中國(guó)的這些地區(qū)全部高于50接近80，比撒哈拉沙漠還要高很多。6、美國(guó)駐華使館發(fā)布的北京監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)再次爆表，超過了最高污染指數(shù)500，此時(shí)的濃度522，也因?yàn)椤俺隽嗽?/p>

2、污染物的值域”。（中新社北京12月5日電）7、大霧預(yù)警升級(jí)為黃色，霧霾籠罩呼吸病患者增多。 2011年12月06日 00:44來源：中國(guó)新聞網(wǎng)l全世界每年大約有全世界每年大約有120萬新發(fā)的肺癌病例萬新發(fā)的肺癌病例l75%-80%系非小細(xì)胞肺癌系非小細(xì)胞肺癌 （NSCLC）lNSCLC病人確診時(shí)大約病人確診時(shí)大約70%-80%已屬晚期已屬晚期l手術(shù)、放療、化療仍是三大支柱治療手段?；熓欠伟┲问中g(shù)、放療、化療仍是三大支柱治療手段?；熓欠伟┲委煵豢扇鄙俸吞娲闹匾獌?nèi)科手段療不可缺少和替代的重要內(nèi)科手段NSCLCSCLC1、鱗狀細(xì)胞癌鱗狀細(xì)胞癌（squamous cell carcinoma）：

3、簡(jiǎn)稱鱗癌。多見于中央型肺癌（占30%-35%）。2、腺癌腺癌（adenocarcinoma）：包括腺泡狀腺癌、乳頭狀腺癌和細(xì)支氣管肺泡癌三個(gè)亞型。中央型和周圍型均可發(fā)生，以后者多見 （占35%-40%）。3、大細(xì)胞癌大細(xì)胞癌（large cell carcinoma）：包括巨細(xì)胞癌和透明細(xì)胞癌兩個(gè)亞型 （占10%）。4、腺鱗癌腺鱗癌（adenosquamous cell carcinoma)：為一種具有腺癌和鱗癌兩種成份的癌，有增多的趨向（約占5%）。5、小細(xì)胞癌小細(xì)胞癌（small cell carcinoma)：包括燕麥細(xì)胞癌、中間細(xì)胞癌和混合燕麥細(xì)胞癌三個(gè)亞型。（此型肺癌的生物學(xué)特性明顯

4、不同于其他類型的肺癌，具有惡性程度高，極易發(fā)生轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)。） （約占10%）6、其他類型：其他類型：支氣管腺癌、類癌、癌肉瘤，但均少見。l1、腦轉(zhuǎn)移 約35%-50%，無原因的頭疼、嘔吐、視覺障礙以及性格、脾氣改變可能為肺癌轉(zhuǎn)移到腦部引起的顱內(nèi)高壓或腦神經(jīng)受損所致；l2、骨轉(zhuǎn)移 大約有50%肺癌病員最終會(huì)出現(xiàn)多個(gè)部位的骨轉(zhuǎn)移。骨同位素掃描可發(fā)現(xiàn)病變骨骼。骨轉(zhuǎn)移癥狀與腫瘤轉(zhuǎn)移的部位、數(shù)量有關(guān)；l3、肝轉(zhuǎn)移 約有28%-33%的肺癌出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。最常見的癥狀為肝區(qū)疼痛，為持續(xù)性漲痛，同時(shí)可伴有食欲不振，消化不良等肝功能受損的表現(xiàn)。lNSCLC患者診斷時(shí)有50%已存在轉(zhuǎn)移病變 l這部分患者常采用姑息性

5、治療l延長(zhǎng)生命l消除或改善現(xiàn)有的癥狀l對(duì)尚無癥狀的患者盡量延緩癥狀的出現(xiàn)l選擇副反應(yīng)小的治療方法達(dá)到上述目的，盡可能不影響患者的生活質(zhì)量細(xì)胞毒藥物細(xì)胞毒藥物靶向藥物靶向藥物一線鉑類+第三代化療藥物；培美曲塞（非鱗癌）貝伐珠單抗（非鱗癌）；EGFR TKI（EGFR 突變者）維持培美曲塞（轉(zhuǎn)化或持續(xù)，非鱗癌）貝伐珠單抗、西妥昔單抗（持續(xù)維持）；EGFR TKI（轉(zhuǎn)換持續(xù)）二線或三線多西他賽；培美曲塞EGFR TKI中位生存期中位生存期 (m)1年生存率年生存率(%)2年生存率年生存率(%)Supportive Care4155一代藥物一代藥物6258二代藥物二代藥物7 830 3510三代藥物三

6、代藥物10 1135 4015 20l美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network ，NCCN），美國(guó)21家頂尖腫瘤中心組成的非營(yíng)利性學(xué)術(shù)組織，其宗旨是為在全球范圍內(nèi)提高腫瘤服務(wù)水平，造福腫瘤患者。l領(lǐng)導(dǎo)4000多名科學(xué)家，支配每年47億(2003年)至487億美元(2005年數(shù)據(jù))科研基金。l每年發(fā)布的各種惡性腫瘤臨床實(shí)踐指南，得到了全球臨床醫(yī)師的認(rèn)可和遵循。l高增殖（需要龐大的營(yíng)養(yǎng)供給）l失分化（無法完成自身功能）l浸潤(rùn)或侵襲其他組織 （影響其他器官或組織功能）肺癌肺癌(中央型中央型)胰腺癌肝轉(zhuǎn)移胰腺癌肝轉(zhuǎn)移蘋果原CEO：?jiǎn)滩妓筶WHO實(shí)

7、體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩(wěn)定（stable disease，SD）進(jìn)展（progressive disease，PD）特點(diǎn)是對(duì)腫瘤大小的測(cè)量采用雙徑乘積的治療前后對(duì)比，且近期療效均要維持4周以上l患者臨床受益（關(guān)注患者生存質(zhì)量和生存期）總生存期（overall survival，OS）治療至死亡或末次隨訪的時(shí)間中位生存期（median survival time，MSD）表示有50%的個(gè)體生存可以超過這個(gè)時(shí)間，可以反映疾病的預(yù)后l無進(jìn)展生存期（progression-free survival，P

8、FS）是指觀察受試者進(jìn)入試驗(yàn)到腫瘤發(fā)生惡化或死亡的時(shí)間長(zhǎng)度，受 試者只要“腫瘤惡化”或“死亡”二者其一先發(fā)生，則達(dá)到研究的終點(diǎn)。l藥品市場(chǎng)概況l常用抗腫瘤藥物分類l常用藥品介紹及培美曲塞優(yōu)勢(shì)介紹2009年數(shù)據(jù)l2008年培美曲塞占整個(gè)抗腫瘤藥物醫(yī)院市場(chǎng)容量的1.17%，排在抗腫瘤代謝藥物的第三位數(shù)據(jù)來源：南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所l一、按照細(xì)胞增殖周期l二、化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源l三、作用機(jī)制 生長(zhǎng)比率(GF)周期非特異性藥物（周期非特異性藥物（cell cycle non-specific agents） 烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺、噻替哌 抗癌抗生素：絲裂霉素、柔紅霉素、博萊霉素1. 按細(xì)胞增殖周期 周期特異

9、性藥物（周期特異性藥物（cell cycle specific agents） 作用于S期藥物：羥基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤 作用于M 期的藥物：長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿 作用于G2期和M期的藥物：紫杉醇 l烷 化 劑：氮芥類、亞硝脲類等 l抗代謝物：葉酸（培美曲塞）（培美曲塞）、嘧啶、嘌呤類似物等l抗 生 素：絲裂霉素、博來霉素等 l植 物 藥：長(zhǎng)春堿類、喜樹堿類、紫杉醇類等 l激 素：腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素等 l雜 類：鉑類配合物和酶等 l干擾核酸生物合成：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巰嘌呤等 l破壞 DNA結(jié)構(gòu)和功能：烷化劑、絲裂霉素、順鉑等l嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄RNA：放線菌素D和柔紅霉素l干擾蛋白質(zhì)合成

10、：長(zhǎng)春堿類、三尖杉酯堿等 l影響激素平衡：腎上腺皮質(zhì)激素及雄激素等3. 根據(jù)作用機(jī)制一、常用藥物明星之一-鉑類化合物 （破壞（破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能）結(jié)構(gòu)和功能）l 1961年，密西根州立大學(xué)物理學(xué)家Rosenbergl 順-二氯二氨合鉑(1)和順-四氯二氨合鉑(2) l 1971年進(jìn)入期臨床試驗(yàn)l 1978年批準(zhǔn)順鉑為睪丸腫瘤和卵巢癌的治療藥物H3NH3NPtClClH3NH3NPtClClClCl(1) Cisplatin(2)鉑類抗腫瘤藥物與DNA 的反應(yīng)DNA分子中N原子有孤對(duì)電子，與金屬鉑離子的空穴軌道配位，形成穩(wěn)定的絡(luò)合物，形成鏈內(nèi)或鏈間化合物，從而阻止DNA的復(fù)制。l優(yōu)點(diǎn)（1）抗癌

11、作用強(qiáng)，抗癌活性高（2）毒性譜與其他藥物有所不同，因此易與其他抗癌藥配伍（2）與其他抗癌藥物少有交叉耐藥性，有利于聯(lián)合用藥（3）有較廣的抗癌譜l缺點(diǎn)（1）有嚴(yán)重的毒副反應(yīng)（腎毒性、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性）（2）易產(chǎn)生耐藥性（3）水溶性小，在體內(nèi)不易代謝（4）須注射給藥H3NH3NPtOOOOH2NH2NPtOOOO (3) Carboplatin 全球 (4) Oxaliplatin 歐洲 卡鉑 奧沙利鉑 (5) nedaplatin 日本 (6)Miboplatin 日本 奈達(dá)鉑 米鉑H3NH3NPtOOOHNN H2PtOOOO應(yīng)用代謝拮抗原理設(shè)計(jì)的，應(yīng)用了電子等排原理。 抗代謝物按

12、作用原理分為葉酸拮抗物（培美曲塞）、嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物。為細(xì)胞周期特異性藥物，主要阻礙細(xì)胞 DNA的合成，作用于S期；但有些也可抑制RNA及蛋白質(zhì)的合成，故對(duì)G1、G2期也有作用。二、常用抗腫瘤藥物明星之二 -抗代謝藥物（吉西他濱）NNNNNH2H2NNNHROCOOHCOOHNR = CHC2H5R = H氨基蝶呤的結(jié)構(gòu)修飾部位 R = CH3 氨基蝶啶(Aminopterin) 1953年首藥 甲氨蝶呤(Methotrexate) 依達(dá)曲沙(Edatrexate) 雷替曲沙（Raltitrexed） 三甲曲沙（Trimetrexate） 吡曲克辛 （Piritrexim） 5-氟尿嘧啶

13、（5-Fluorouracil） 1965年ONNNH2OHOOHOHNHNHOOF 阿糖胞苷（Cytarabine） 1969年 卡莫氟（Camorfur）NNHOOHOOHFONNHOOFOOHOHCH3NNHOOFO NNHCONHCH2CH2CH2CH2CH3OFO 卡培他濱（Capecitabine） 氟尿苷（Floxuridine） 5-去氧氟尿苷（Doxifluridine） 替加氟（Ftorafur）ONNNH2OHOOHFFDNA鏈終止劑二磷酸化產(chǎn)物-核苷酸還原酶抑制劑三磷酸化產(chǎn)物-DNA合成中抑制鏈延長(zhǎng)吉西他濱 l通用名稱：鹽酸吉西他濱l商品名稱：健擇l英文名稱：gemci

14、tabine l藥理作用：是細(xì)胞周期特異性抗代謝類藥物，主要作用于DNA合成期的腫瘤細(xì)胞，即S期細(xì)胞，在一定條件下，可以阻止G1期向S期的進(jìn)展；吉西他濱作為一種前藥在細(xì)胞內(nèi)是脫氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下轉(zhuǎn)化成下列代謝物：吉西他濱一磷酸鹽（dFdCMP）、吉西他濱二磷酸鹽（dFdCDP）和吉西他濱三磷酸鹽（dFdCTP）其中dFdCDP和dFdCTP為活性產(chǎn)物。l新一代的抗代謝類腫瘤藥物，是30多年來首次被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的治療晚期胰腺癌的藥物。還可用于非小細(xì)胞肺癌，膀胱癌和乳腺癌等。l健擇可以和多種抗癌藥物聯(lián)合，如順鉑，阿霉素，紫杉醇等l毒副反應(yīng)：骨髓抑制l培美曲塞整體人群療效與吉

15、西他濱相當(dāng)l培美曲塞非鱗癌亞組優(yōu)于吉西他濱l培美曲塞安全性優(yōu)于吉西他濱三、嘌呤拮抗劑NNNHNSXH50 X=H, 51 X= NH2NNNNNH2FOOHHOHO52NNNNNH2ClOOHHOOOHHONNNNHOH5354 克拉屈濱(Cladribine) 6-巰嘌呤（6-Mercaptopurine, X=H） 6-硫鳥嘌呤 （6-Thioguanine, 51） 氟達(dá)拉濱（Fludarabine） 噴司他丁(Pentostatin)l紫杉醇：二萜類化合物l最早由太平洋紅豆杉Taxus brevifolia的樹皮中分離l廣泛用于治療卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等十幾種癌癥l目前主要來源

16、于紅豆杉屬植物作用機(jī)制篇：干擾微管蛋白解聚促進(jìn)微管形成并抑制微管解聚，導(dǎo)致細(xì)胞在有絲分裂時(shí)不能形成紡錘體和紡錘絲，使細(xì)胞停止于G2/M期，抑制細(xì)胞分裂和增殖。 紫杉醇（Taxol）卵巢癌 乳腺癌 肺癌 食道癌 前列腺癌 宮頸鱗癌 頭頸部鱗癌 腦瘤等紫杉醇是廣譜抗腫瘤藥物紅豆杉紅豆杉 主要原料植物 國(guó)家一級(jí)保護(hù)野生植物，全球十大瀕危物種之一生長(zhǎng)緩慢生長(zhǎng)緩慢 分布有限分布有限 Taxol含量低含量低 樹皮中Taxol含量:0.00001-0.069% 3000棵樹=10噸樹皮=1kg Taxol=500病人l人工栽培 采用種子繁殖、扦插等無性繁殖方法快速、大面積人工繁育紅豆杉幼苗l尋找紅豆衫的替代

17、物 從紅豆杉非樹皮部位提取 產(chǎn)紫杉醇的非紅豆杉植物優(yōu)點(diǎn)：生長(zhǎng)周期縮短 簡(jiǎn)便、直接缺點(diǎn)：1、紫杉醇含量低 生長(zhǎng)緩慢 2、提取工藝復(fù)雜l化學(xué)合成l全合成 1994年獲得成功 現(xiàn)有六種途徑l半合成 以10-DAB和Baccatin 作為半合成原料獲得紫杉醇 新方法用10-DAT 缺點(diǎn)：合成過程相對(duì)復(fù)雜 （11步化學(xué)轉(zhuǎn)化和7步分離）缺點(diǎn)：1、合成過程煩瑣復(fù)雜，幾十步 2、費(fèi)用高，化學(xué)試劑昂貴 3、總收率太低（2%）優(yōu)點(diǎn)：1、原料枝葉含量豐富、 提取相 對(duì)容易，充分利用再生資源 2、產(chǎn)率高 3、最具實(shí)用價(jià)值可以工業(yè)化生產(chǎn) 4、獲取紫杉醇構(gòu)效關(guān)系信息，進(jìn) 行結(jié)構(gòu)改造l生物方法生物方法l組織和細(xì)胞培養(yǎng)l微生

18、物發(fā)酵l生物合成 研究階段 紅豆杉生物合成途徑基本明確 10種相關(guān)酶基因被克隆表達(dá) 利用基因工程手段改造紅豆杉提高紫杉醇產(chǎn)量 優(yōu)點(diǎn)：1、擺脫自然因素，可長(zhǎng)期穩(wěn)定 生長(zhǎng) 2、適應(yīng)市場(chǎng)、方便調(diào)節(jié) 3、成分簡(jiǎn)單，有利于分離純化 4、成本低、生長(zhǎng)周期短 5、為半合成提供原料 6、有望工業(yè)化生產(chǎn)缺點(diǎn)：1、產(chǎn)量低、不穩(wěn)定 2、工業(yè)化放大研究l紫杉醇水溶性很差mM/Ll使用增溶劑： 聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇 存在問題穩(wěn)定性和水溶性較差（7mm/L）過敏反應(yīng)產(chǎn)生沉淀l前藥開發(fā)的要求l水溶液中穩(wěn)定性l前藥進(jìn)入體內(nèi)后，在發(fā)生次極代謝前，迅速轉(zhuǎn)化為活性原藥修飾紫杉醇開發(fā)水溶性前藥l小分子修飾的紫杉醇前藥l丁二酸、戊

19、二酸衍生物l氨基酸衍生物lN-甲基吡啶鹽衍生物l水溶性高分子支載的紫杉醇前藥l乙二醇（PEG）衍生物l聚甲基丙烯酸的共聚物l聚谷氨酸、聚天冬氨酸衍生物1234567891011121314151617181920123ONC6H5OHC6H5OOOOOR1HAcOHOHOR2AcOC6H5OProdrugs and Derivatives of TaxolR1R21COCH2N(CH3)2.CH3SO3HH2COCH2NSCH2COOHH3HCOCH2N(CH3)2.CH3SO3H4HCOCH(NH2).CH2Ph5DHAHl脂質(zhì)體l藥物包封于磷脂、膽固醇等類脂質(zhì)中l(wèi)靶向給藥新劑型l藥質(zhì)體：藥

20、物通過共價(jià)鍵與脂質(zhì)結(jié)合l提高靶向性，增加穩(wěn)定性l環(huán)糊精包合l提高藥物的穩(wěn)定性、生物相容性l大分子結(jié)合物給藥系統(tǒng)l利用單抗、白蛋白、球蛋白等能在腫瘤部位聚集的大分子與紫杉醇結(jié)合(7-succinylpaclitaxel-HAS結(jié)合物)l提高靶向性、水溶性l聚合物（微囊、微球等）l用生物可降解聚合物包載紫杉醇l生物適應(yīng)性好可生物降解紫杉醇藥物輸送體系l藥物安全性、生物相容性、耐藥性毒性和藥代動(dòng)力學(xué)耐藥化合物研究靶向藥物的開發(fā)紫杉醇紫杉醇 l英文名稱： Paclitaxell產(chǎn)品別名： 泰素，紫素，特素l化學(xué)名稱： 5，20-環(huán)氧-1，2，4，7，10，13-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10

21、-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13（2R，3S）-N-苯甲酰-3-苯基異絲氨酸酯 l藥理作用： 紫杉醇是紅豆杉屬植物中的一種復(fù)雜的次生代謝產(chǎn)物, 也是目前所了解的惟一一種可以促進(jìn)微管聚合和穩(wěn)定已聚合微管的藥物。同位素示蹤表明, 紫杉醇只結(jié)合到聚合的微管上, 不與未聚合的微管蛋白二聚體反應(yīng)。細(xì)胞接觸紫杉醇后會(huì)在細(xì)胞內(nèi)積累大量的微管，這些微管的積累干擾了細(xì)胞的各種功能,特別是使細(xì)胞分裂停止于有絲分裂期， 阻斷了細(xì)胞的正常分裂。l毒副反應(yīng)：骨髓抑制外周神經(jīng)病變過敏反應(yīng)脫發(fā)多西紫杉醇多西紫杉醇l英文名稱： Docetaxel, Taxotere l通用名：多西紫杉醇注射液（多西他賽）l藥理作用：是從紫杉樹

22、針葉提取合成的，與紫杉醇相比，水溶性較高，促使微管蛋白聚合力較強(qiáng)。該藥抑制細(xì)胞增殖的作用比紫杉醇強(qiáng)。本品的作用機(jī)制是加強(qiáng)微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，導(dǎo)致形成穩(wěn)定的非功能性微管束，因而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。本品在細(xì)胞內(nèi)濃度比紫杉醇高3倍，并在細(xì)胞內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng),這是本品在體外試驗(yàn)中比紫杉醇抗腫瘤活性大的重要原因。對(duì)順鉑、足葉乙苷、5Fu、或紫杉醇耐藥的細(xì)胞株，本品不產(chǎn)生交叉耐藥。 l推薦劑量：60100mg/m2，每3周1次l毒副反應(yīng)：同紫杉醇.l培美曲塞整體人群療效與多西他賽相當(dāng)l培美曲塞非鱗癌亞組療效優(yōu)于多西他賽l培美曲塞安全性優(yōu)于多西他賽l突破性多靶點(diǎn)抗腫瘤l安全性明顯較優(yōu)l非鱗癌患者優(yōu)選培美曲塞小結(jié)通用通用名名商品名商品名廠商廠商價(jià)格價(jià)格用法用量用法用量每療程費(fèi)用每療程費(fèi)用（1.6平方表面積平方表面積/人）人）多西他賽泰索帝賽諾菲7570元/80mg2356元/20mg75mg/m2每三周一次（120mg/人/次）11355元/療程紫杉醇脂質(zhì)體力樸素南京思科1380元/30mgl單藥劑量 135200 mg/m2，每3周給藥1次l每周療法 6090 mg/m2，每周一次，連用6周休2周為一周期。24840元/療程*（180mg/m2）吉西他濱健擇