藥品不良反應(yīng)

1、吳升德2013-04-18藥品不良反應(yīng)藥品不良反應(yīng)藥品不良反應(yīng)根據(jù)藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法( (衛(wèi)生衛(wèi)生部令第部令第8181號(hào)號(hào)) )，藥品不良反應(yīng)(英文Adverse Drug Reaction，縮寫ADR)，是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。藥品不良反應(yīng)是藥品固有特性所引起的，任何藥品都有可能引起不良反應(yīng)。 嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)是指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)：u導(dǎo)致死亡u危及生命u致癌、致畸、致出生缺陷u導(dǎo)致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷u導(dǎo)致住院或者住院時(shí)間延長(zhǎng)u導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進(jìn)行

2、治療可能出現(xiàn)上述所列情況的 新的藥品不良反應(yīng)新的藥品不良反應(yīng)是指藥品說明書中未載明的不良反應(yīng)藥品說明書中未載明的不良反應(yīng)說明書中已有描述，但不良反應(yīng)發(fā)生的性質(zhì)、程度、后果或者頻率與說明書描述不一致或者更嚴(yán)重的，按照新的藥品不良反應(yīng)處理藥品不良事件國(guó)際上對(duì)藥品不良事件有統(tǒng)一的定義，藥品不良事件(英文Adverse Drug Event，縮寫為ADE)，是指藥物治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一定與該藥有因果關(guān)系。藥品不良事件和藥品不良反應(yīng)含義不同。一般來說，藥品不良反應(yīng)是指因果關(guān)系已確定的反應(yīng)指因果關(guān)系已確定的反應(yīng)，而藥品不良事件是指因果關(guān)系尚未確定的反應(yīng)因果關(guān)系尚未確定的反應(yīng)。它在國(guó)外的藥品

3、說明書中經(jīng)常出現(xiàn)，此反應(yīng)不能肯定是由該藥引起的，尚需要進(jìn)一步評(píng)估。藥品不良反應(yīng)可以分為哪幾類？根據(jù)藥品不良反應(yīng)與藥理作用的關(guān)系分為三類：A A型反應(yīng)型反應(yīng)是由藥物的藥理作用增強(qiáng)所致，其特點(diǎn)是可以預(yù)測(cè)，常與劑量有關(guān)，停藥或減量后癥狀很快減輕或消失，發(fā)生率高，但死亡率低。通常包括副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)等繼發(fā)反應(yīng)等。B B型反應(yīng)型反應(yīng)是與正常藥理作用完全無關(guān)的一種異常反應(yīng)，一般很難以預(yù)測(cè)，常規(guī)毒理學(xué)篩選不能發(fā)現(xiàn)，發(fā)生率低，但死亡率高。包括特異性遺傳素質(zhì)反應(yīng)、藥物過敏反應(yīng)等。 C C型反應(yīng)型反應(yīng)是指A型和B型反應(yīng)之外的異常反應(yīng)。一般在長(zhǎng)期用藥后出現(xiàn)，潛伏期較長(zhǎng)

4、，沒有明確的時(shí)間關(guān)系，難以預(yù)測(cè)。發(fā)病機(jī)理有些與致癌、致畸以及長(zhǎng)期用藥后心血管疾患、纖溶系統(tǒng)變化等有關(guān)，有些機(jī)理不清，尚在探討之中。藥品不良反應(yīng)有哪些臨床表現(xiàn)？從總體上來說，藥品的不良反應(yīng)可能涉及人體的各個(gè)系統(tǒng)、器官、組織，其臨床表現(xiàn)與常見病、多發(fā)病的表現(xiàn)很相似，如：u皮膚附件損害(皮疹、瘙癢等)u消化系統(tǒng)損害(惡心、嘔吐、肝功能異常等)u泌尿系統(tǒng)損害(血尿、腎功能異常等)u全身損害(過敏性休克、發(fā)熱等) 如何表示不良反應(yīng)的發(fā)生率？國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)(CIOMS)推薦不良反應(yīng)的發(fā)生率表示為：p十分常見（10)p常見(110，含1)p偶見(0.11，含0.1)p罕見(0.010.1，含0.01

5、)p十分罕見(0.01)什么是藥品的副作用？老百姓俗稱的“副作用”就是指藥品不良反應(yīng)。在學(xué)術(shù)上，藥品的副作用只是藥品不良反應(yīng)的一種，也叫副反應(yīng)，是指藥品按正常劑量服用時(shí)所出現(xiàn)的與藥品的藥理學(xué)活性相關(guān)，但與用藥目的無關(guān)的作用。出現(xiàn)這類反應(yīng)的藥品具有兩種以上的藥理學(xué)作用，例如阿托品具有解除胃腸道肌肉組織痙攣?zhàn)饔?，同時(shí)也具有擴(kuò)大瞳孔的作用。當(dāng)患者服用阿托品治療胃腸道疼痛時(shí)，容易產(chǎn)生視物不清的副作用。藥品不良反應(yīng)除副作用副作用( (副反應(yīng)副反應(yīng)) )，還包括藥品的毒性作用毒性作用( (毒性反應(yīng)毒性反應(yīng)) )、后遺效應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)等。、后遺效應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)等。患者初次服用某種藥品，一般要從較低劑量開始，服用

6、后注意療效怎樣，有沒有副作用；如療效、副作用不明顯，遵醫(yī)囑可適當(dāng)增加劑量，但不能超過最大治療劑量。增加劑量后更要密切觀察有無不良反應(yīng)。為什么有些藥品不良反應(yīng)難以預(yù)測(cè)？藥品不良反應(yīng)的誘發(fā)因素有非藥品因素及藥品因素兩類。前者包括年齡、性別、遺傳、易感性、疾病等；后者包括藥品的毒副作用、藥品的相互作用以及賦形劑的影響等。同一藥品的不良反應(yīng)，在不同年齡、不同性別、不同種族、不同體質(zhì)、不同適應(yīng)癥、不同病理狀態(tài)的病人中可能表現(xiàn)不盡相同，再加上藥物及其制劑中賦形劑的影響，問題更為復(fù)雜，這就是藥品不良反應(yīng)不可預(yù)測(cè)的原因。藥物相互作用藥物相互作用，即藥物與藥物之間的相互作用，是指一種藥物改變了同時(shí)服用的另一種藥

7、物的藥理效應(yīng)。其結(jié)果是一種藥物的效應(yīng)加強(qiáng)或削弱，也可能導(dǎo)致兩種藥物的效應(yīng)同時(shí)加強(qiáng)或削弱。藥物相互作用可分為兩類：藥代學(xué)和藥效學(xué)抗酸藥中的Ca2+離子，與四環(huán)素螯合，這種螯合物不能被吸收，從而影響了四環(huán)素的吸收，影響了療效。阿司咪唑由(CY)P3A4酶代謝，酮康唑是(CY)P3A4酶的抑制劑，當(dāng)兩者同時(shí)服用時(shí)，由于代謝酶被抑制，阿司咪唑的代謝受阻，使血藥濃度升高，而引起不良反應(yīng)。哪些人易發(fā)生藥品不良反應(yīng)？一般認(rèn)為，老年人、婦女、兒童和有肝臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等方面疾病的人，容易發(fā)生藥品不良反應(yīng)。孕婦、哺乳期婦女服用某些藥物還可能影響胎兒、乳兒的健康。新藥研發(fā)需關(guān)注對(duì)這些人群的不良反應(yīng)新

8、藥研發(fā)需關(guān)注對(duì)這些人群的不良反應(yīng)哪些藥品容易出現(xiàn)藥物相互作用？治療窗范圍窄的藥物(即劑量稍有變化藥理作用即有明顯改變的藥物)，需要監(jiān)測(cè)血藥濃度的藥物，酶誘導(dǎo)劑和酶抑制劑都容易發(fā)生藥物相互作用：p口服抗凝藥p口服降糖藥p抗生素類p抗癲癇藥p抗心律失常藥p強(qiáng)心苷p抗過敏藥臨床試驗(yàn)中能出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)嗎？雖然在長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)前已經(jīng)進(jìn)行了大量動(dòng)物試驗(yàn)，在臨床試驗(yàn)中新藥仍可能出現(xiàn)不良反應(yīng)。非阿尿苷 (fialuridine ) 是一種準(zhǔn)備用于治療乙肝的藥品， 1993 年初，美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究所在進(jìn)行為期 24 周、加大劑量的 II 期臨床試驗(yàn)時(shí)， 15 位病人中有 7 人出現(xiàn)了肝衰竭，需要肝移植，其中 5

9、 人死亡。自此美國(guó) FDA 建議臨床試驗(yàn)的開發(fā)公司，報(bào)告所有嚴(yán)重不良反應(yīng)包括死亡病例、半年內(nèi)出現(xiàn)的停藥及結(jié)局最壞的病例分析報(bào)告。 國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心u承擔(dān)國(guó)家藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)資料的收集、評(píng)價(jià)、反饋和上報(bào)，以及全國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)信息網(wǎng)絡(luò)的建設(shè)和維護(hù)；u制定藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，對(duì)地方各級(jí)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行技術(shù)指導(dǎo)；u組織開展嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的調(diào)查和評(píng)價(jià)，協(xié)助有關(guān)部門開展藥品群體不良事件的調(diào)查；u發(fā)布藥品不良反應(yīng)警示信息；u承擔(dān)藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)的宣傳、培訓(xùn)、研究和國(guó)際交流工作。發(fā)現(xiàn)可疑藥品不良反應(yīng)應(yīng)該向所在地發(fā)現(xiàn)可疑藥品不良反應(yīng)應(yīng)該向所在地藥品不良反應(yīng)監(jiān)

10、測(cè)中心報(bào)告。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心報(bào)告。 制藥企業(yè)應(yīng)承擔(dān)哪些責(zé)任？u應(yīng)當(dāng)建立藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理制度；應(yīng)當(dāng)設(shè)立專門機(jī)構(gòu)并配備專職人員，負(fù)責(zé)本單位的藥品不良反應(yīng)收集、報(bào)告和管理工作。 u發(fā)現(xiàn)可疑不良反應(yīng)，要詳細(xì)記錄、調(diào)查，按規(guī)定填表、報(bào)告。u報(bào)告“定期性安全更新報(bào)告”，并全面分析本企業(yè)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)/效益，在全面掌握產(chǎn)品安全性的基礎(chǔ)上，積極采取風(fēng)險(xiǎn)管理措施；u報(bào)告藥品在境外發(fā)生的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)以及因藥品不良反應(yīng)被暫停銷售、使用或者撤市的信息；u對(duì)監(jiān)測(cè)期內(nèi)、上市五年內(nèi)及可能存在嚴(yán)重安全性隱患的藥品開展重點(diǎn)監(jiān)測(cè)等。是不是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品應(yīng)該停止生產(chǎn)？不一定。有的藥品不良反應(yīng)雖然嚴(yán)重，但是

11、發(fā)生率很低，不良反應(yīng)可以治愈，臨床上還需要這個(gè)藥品，這樣的藥品可以嚴(yán)格管理，必要時(shí)修改藥品使用說明書，不一定停產(chǎn)。換句話說，一種藥品是否應(yīng)該停止使用，要對(duì)其進(jìn)行效益與風(fēng)險(xiǎn)的綜合衡量才能決定。藥品召回藥品召回，是指藥品生產(chǎn)企業(yè)按照規(guī)定的程序收回已上市銷售的存在安全隱患的藥品。安全隱患，是指由于研發(fā)、生產(chǎn)等原因可能使藥品具有的危及人體健康和生命安全的不合理危險(xiǎn)。根據(jù)藥品安全隱患的嚴(yán)重程度，藥品召回可分為不同的等級(jí)，如一級(jí)召回、二級(jí)召回等等。安全隱患越嚴(yán)重，級(jí)別越高。在我國(guó)，使用藥品可能引起嚴(yán)重健康危害的，為一級(jí)召回，使用藥品可能引起暫時(shí)的或者可逆的健康危害的，為二級(jí)召回等。不同等級(jí)的藥品召回要求的

12、召回時(shí)間有所不同，級(jí)別越高，要求藥品在越短的時(shí)間內(nèi)召回。大多數(shù)的藥品召回是由于生產(chǎn)原因使該藥品的某些批次出現(xiàn)質(zhì)量問題而召回，其他批次的合格藥品的整體風(fēng)險(xiǎn)效益不受影響。當(dāng)藥品暫停生產(chǎn)、銷售和使用或者撤市時(shí)，藥品生產(chǎn)企業(yè)通常也需要召回相關(guān)的藥品。撤銷藥品批準(zhǔn)證明文件或藥品標(biāo)準(zhǔn)u2011年1月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局決定將含右丙氧芬右丙氧芬的藥品制劑逐步撤出我國(guó)市場(chǎng)。該藥品監(jiān)測(cè)和研究數(shù)據(jù)表明含右丙氧芬的藥品制劑存在嚴(yán)重的心臟毒副作用，且過量服用可危及生命，在我國(guó)使用的風(fēng)險(xiǎn)大于效益。自2011年7月31日，停止生產(chǎn)、銷售和使用含右丙氧芬的藥品制劑，撤銷該藥品批準(zhǔn)證明文件。u2011年5月，國(guó)家食品藥品

13、監(jiān)督管理局決定停止阿米三嗪蘿巴新阿米三嗪蘿巴新片片（復(fù)方阿米三嗪片）在我國(guó)的生產(chǎn)、銷售和使用，撤銷批準(zhǔn)證明文件。臨床研究結(jié)果顯示其有效性在用藥組與安慰劑組中無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，不支持阿米三嗪蘿巴新片可有效提高非癡呆性血管認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知功能。u2011年9月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局停止了鹽酸克侖特羅片劑鹽酸克侖特羅片劑的生產(chǎn)、銷售和使用，并撤銷藥品批準(zhǔn)證明文件。對(duì)該品種的再評(píng)價(jià)認(rèn)為，鹽酸克侖特羅片劑具有潛在濫用風(fēng)險(xiǎn)，臨床價(jià)值有限，長(zhǎng)期不合理使用可對(duì)患者心肺功能產(chǎn)生嚴(yán)重影響，藥品使用風(fēng)險(xiǎn)大于效益。2012年藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告2012年，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)共收到藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告1

14、20萬余份。其中，新的和嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告24萬份，占同期報(bào)告總數(shù)的20。2012年藥品不良反應(yīng)報(bào)告按照藥品類別統(tǒng)計(jì)，化學(xué)藥占81.6%、中藥占17.1%、生物制品占1.3%。按照藥品劑型統(tǒng)計(jì)，注射劑占56.7%，口服制劑占39.5%，其他制劑占3.8%。化學(xué)藥中，抗感染藥的例次數(shù)仍居首位，占48.8%。警惕鹽酸氨溴索注射劑的嚴(yán)重過敏反應(yīng)鹽酸氨溴索注射劑存在一定的安全隱患，嚴(yán)重過敏反應(yīng)病例較多，臨床存在不合理使用現(xiàn)象，且在兒童病例中更為突出。2011年1月1日至2011年12月31日，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)共收到有關(guān)鹽酸氨溴索注射劑藥品不良反應(yīng)/事件病例報(bào)告2973例

15、，其中嚴(yán)重病例報(bào)告169例。嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件累及系統(tǒng)排名前三位的依次為：全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害、心血管系統(tǒng)一般損害，三者合計(jì)占總例次的74.63%。此外還有皮膚損害、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害、胃腸系統(tǒng)損害等。嚴(yán)重病例中，79例為兒童病例（占46.75%）。關(guān)注胸腺肽注射劑的嚴(yán)重過敏反應(yīng)2003年至2011年4月30日，國(guó)家中心共收到懷疑藥品為胸腺肽注射劑的不良反應(yīng)/事件報(bào)告5459例，其中嚴(yán)重病例1326例，占24.29%。嚴(yán)重不良反應(yīng)主要涉及全身性損害（93.74%），包括過敏樣反應(yīng)、過敏性休克、高熱等；其次是呼吸系統(tǒng)損害（5.13%），包括呼吸困難、喉水腫、哮喘、胸悶、窒息；皮膚及其附件

16、損害（0.45%），主要為嚴(yán)重皮疹。上述嚴(yán)重不良反應(yīng)均與過敏反應(yīng)相關(guān)?；颊?，女，24歲，因“結(jié)核性胸膜炎”靜脈滴注胸腺肽注射劑，約10分鐘時(shí)突然出現(xiàn)心悸、胸悶、視物模糊、惡心、嘔吐、大汗、四肢冰冷、面色蒼白、脈搏微弱、血壓下降，最低至70/40mmHg；皮膚可見小的點(diǎn)狀出血。給予腎上腺素1mg、地塞米松20mg靜脈注射，非那根25mg肌注。病情未見好轉(zhuǎn)，再次給予腎上腺素1mg皮下注射，同時(shí)給予多巴胺20mg生理鹽水100ml靜脈滴注，低分子右旋糖酐、林格氏液擴(kuò)容，甲強(qiáng)龍40mg靜脈注射、多巴胺維持血壓，患者病情逐漸平穩(wěn)。警惕魚腥草注射液引起的不良反應(yīng)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)魚腥草注

17、射液引起的不良反應(yīng)病例報(bào)告共272例，以過敏反應(yīng)和輸液反應(yīng)為主，其中嚴(yán)重不良反應(yīng)有過敏性休克12例、呼吸困難40例。一女性患者，15歲，因上呼吸道感染給予魚腥草注射液100ml靜脈滴注。靜脈滴注約10分鐘，患者出現(xiàn)煩躁不安、面色蒼白、血壓80/50mmHg。立即停藥，經(jīng)靜脈推注地塞米松，10分鐘后癥狀緩解，血壓升至105/70mmHg。一女性患者，49歲，因上呼吸道感染給予魚腥草注射液100ml靜脈滴注。靜脈滴注約10分鐘，患者出現(xiàn)頭暈、心悸、惡心、嘔吐、視物不清、呼吸困難、面色青紫，面部出現(xiàn)皮疹。立即停藥，經(jīng)靜脈推注氟美松5mg后，患者逐漸恢復(fù)正常。關(guān)注喹諾酮類藥品的不良反應(yīng)自2004年至2009年10月，國(guó)家中心共收到13個(gè)喹諾酮類藥品的病例報(bào)告8萬余份，其中嚴(yán)重病例報(bào)告3500余份，占總報(bào)告數(shù)的3.6%?？偛±龜?shù)排名前五位的依次為：環(huán)丙沙星、氧氟沙星、氟羅沙星、洛美沙星和諾氟沙星；嚴(yán)重病例數(shù)排名前五位的依次為：氧氟沙星、莫西沙星、諾氟沙星、環(huán)丙沙星和氟羅沙星。嚴(yán)重病例的不良反應(yīng)表現(xiàn)按累及的器官-系統(tǒng)分類，以全身性損害、神經(jīng)和精神系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害為主，此外，消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)/事件也相對(duì)較多。莫西沙星的肝損害莫西沙星肝損害病例共62例，占總報(bào)告數(shù)的2.0%