藥品不良反應

1、吳升德2013-04-18藥品不良反應藥品不良反應藥品不良反應根據(jù)藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法( (衛(wèi)生衛(wèi)生部令第部令第8181號號) )，藥品不良反應(英文Adverse Drug Reaction，縮寫ADR)，是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的有害反應。藥品不良反應是藥品固有特性所引起的，任何藥品都有可能引起不良反應。 嚴重藥品不良反應嚴重藥品不良反應是指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應：u導致死亡u危及生命u致癌、致畸、致出生缺陷u導致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷u導致住院或者住院時間延長u導致其他重要醫(yī)學事件，如不進行

2、治療可能出現(xiàn)上述所列情況的 新的藥品不良反應新的藥品不良反應是指藥品說明書中未載明的不良反應藥品說明書中未載明的不良反應說明書中已有描述，但不良反應發(fā)生的性質、程度、后果或者頻率與說明書描述不一致或者更嚴重的，按照新的藥品不良反應處理藥品不良事件國際上對藥品不良事件有統(tǒng)一的定義，藥品不良事件(英文Adverse Drug Event，縮寫為ADE)，是指藥物治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一定與該藥有因果關系。藥品不良事件和藥品不良反應含義不同。一般來說，藥品不良反應是指因果關系已確定的反應指因果關系已確定的反應，而藥品不良事件是指因果關系尚未確定的反應因果關系尚未確定的反應。它在國外的藥品

3、說明書中經(jīng)常出現(xiàn)，此反應不能肯定是由該藥引起的，尚需要進一步評估。藥品不良反應可以分為哪幾類？根據(jù)藥品不良反應與藥理作用的關系分為三類：A A型反應型反應是由藥物的藥理作用增強所致，其特點是可以預測，常與劑量有關，停藥或減量后癥狀很快減輕或消失，發(fā)生率高，但死亡率低。通常包括副作用、毒性作用、后遺效應、副作用、毒性作用、后遺效應、繼發(fā)反應等繼發(fā)反應等。B B型反應型反應是與正常藥理作用完全無關的一種異常反應，一般很難以預測，常規(guī)毒理學篩選不能發(fā)現(xiàn)，發(fā)生率低，但死亡率高。包括特異性遺傳素質反應、藥物過敏反應等。 C C型反應型反應是指A型和B型反應之外的異常反應。一般在長期用藥后出現(xiàn)，潛伏期較長

4、，沒有明確的時間關系，難以預測。發(fā)病機理有些與致癌、致畸以及長期用藥后心血管疾患、纖溶系統(tǒng)變化等有關，有些機理不清，尚在探討之中。藥品不良反應有哪些臨床表現(xiàn)？從總體上來說，藥品的不良反應可能涉及人體的各個系統(tǒng)、器官、組織，其臨床表現(xiàn)與常見病、多發(fā)病的表現(xiàn)很相似，如：u皮膚附件損害(皮疹、瘙癢等)u消化系統(tǒng)損害(惡心、嘔吐、肝功能異常等)u泌尿系統(tǒng)損害(血尿、腎功能異常等)u全身損害(過敏性休克、發(fā)熱等) 如何表示不良反應的發(fā)生率？國際醫(yī)學科學組織委員會(CIOMS)推薦不良反應的發(fā)生率表示為：p十分常見（10)p常見(110，含1)p偶見(0.11，含0.1)p罕見(0.010.1，含0.01

5、)p十分罕見(0.01)什么是藥品的副作用？老百姓俗稱的“副作用”就是指藥品不良反應。在學術上，藥品的副作用只是藥品不良反應的一種，也叫副反應，是指藥品按正常劑量服用時所出現(xiàn)的與藥品的藥理學活性相關，但與用藥目的無關的作用。出現(xiàn)這類反應的藥品具有兩種以上的藥理學作用，例如阿托品具有解除胃腸道肌肉組織痙攣作用，同時也具有擴大瞳孔的作用。當患者服用阿托品治療胃腸道疼痛時，容易產(chǎn)生視物不清的副作用。藥品不良反應除副作用副作用( (副反應副反應) )，還包括藥品的毒性作用毒性作用( (毒性反應毒性反應) )、后遺效應、變態(tài)反應等。、后遺效應、變態(tài)反應等?；颊叱醮畏媚撤N藥品，一般要從較低劑量開始，服用

6、后注意療效怎樣，有沒有副作用；如療效、副作用不明顯，遵醫(yī)囑可適當增加劑量，但不能超過最大治療劑量。增加劑量后更要密切觀察有無不良反應。為什么有些藥品不良反應難以預測？藥品不良反應的誘發(fā)因素有非藥品因素及藥品因素兩類。前者包括年齡、性別、遺傳、易感性、疾病等；后者包括藥品的毒副作用、藥品的相互作用以及賦形劑的影響等。同一藥品的不良反應，在不同年齡、不同性別、不同種族、不同體質、不同適應癥、不同病理狀態(tài)的病人中可能表現(xiàn)不盡相同，再加上藥物及其制劑中賦形劑的影響，問題更為復雜，這就是藥品不良反應不可預測的原因。藥物相互作用藥物相互作用，即藥物與藥物之間的相互作用，是指一種藥物改變了同時服用的另一種藥

7、物的藥理效應。其結果是一種藥物的效應加強或削弱，也可能導致兩種藥物的效應同時加強或削弱。藥物相互作用可分為兩類：藥代學和藥效學抗酸藥中的Ca2+離子，與四環(huán)素螯合，這種螯合物不能被吸收，從而影響了四環(huán)素的吸收，影響了療效。阿司咪唑由(CY)P3A4酶代謝，酮康唑是(CY)P3A4酶的抑制劑，當兩者同時服用時，由于代謝酶被抑制，阿司咪唑的代謝受阻，使血藥濃度升高，而引起不良反應。哪些人易發(fā)生藥品不良反應？一般認為，老年人、婦女、兒童和有肝臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等方面疾病的人，容易發(fā)生藥品不良反應。孕婦、哺乳期婦女服用某些藥物還可能影響胎兒、乳兒的健康。新藥研發(fā)需關注對這些人群的不良反應新

8、藥研發(fā)需關注對這些人群的不良反應哪些藥品容易出現(xiàn)藥物相互作用？治療窗范圍窄的藥物(即劑量稍有變化藥理作用即有明顯改變的藥物)，需要監(jiān)測血藥濃度的藥物，酶誘導劑和酶抑制劑都容易發(fā)生藥物相互作用：p口服抗凝藥p口服降糖藥p抗生素類p抗癲癇藥p抗心律失常藥p強心苷p抗過敏藥臨床試驗中能出現(xiàn)藥品不良反應嗎？雖然在長期臨床試驗前已經(jīng)進行了大量動物試驗，在臨床試驗中新藥仍可能出現(xiàn)不良反應。非阿尿苷 (fialuridine ) 是一種準備用于治療乙肝的藥品， 1993 年初，美國國家衛(wèi)生研究所在進行為期 24 周、加大劑量的 II 期臨床試驗時， 15 位病人中有 7 人出現(xiàn)了肝衰竭，需要肝移植，其中 5

9、 人死亡。自此美國 FDA 建議臨床試驗的開發(fā)公司，報告所有嚴重不良反應包括死亡病例、半年內出現(xiàn)的停藥及結局最壞的病例分析報告。 國家藥品不良反應監(jiān)測中心u承擔國家藥品不良反應報告和監(jiān)測資料的收集、評價、反饋和上報，以及全國藥品不良反應監(jiān)測信息網(wǎng)絡的建設和維護；u制定藥品不良反應報告和監(jiān)測的技術標準和規(guī)范，對地方各級藥品不良反應監(jiān)測機構進行技術指導；u組織開展嚴重藥品不良反應的調查和評價，協(xié)助有關部門開展藥品群體不良事件的調查；u發(fā)布藥品不良反應警示信息；u承擔藥品不良反應報告和監(jiān)測的宣傳、培訓、研究和國際交流工作。發(fā)現(xiàn)可疑藥品不良反應應該向所在地發(fā)現(xiàn)可疑藥品不良反應應該向所在地藥品不良反應監(jiān)

10、測中心報告。藥品不良反應監(jiān)測中心報告。 制藥企業(yè)應承擔哪些責任？u應當建立藥品不良反應報告和監(jiān)測管理制度；應當設立專門機構并配備專職人員，負責本單位的藥品不良反應收集、報告和管理工作。 u發(fā)現(xiàn)可疑不良反應，要詳細記錄、調查，按規(guī)定填表、報告。u報告“定期性安全更新報告”，并全面分析本企業(yè)產(chǎn)品的風險/效益，在全面掌握產(chǎn)品安全性的基礎上，積極采取風險管理措施；u報告藥品在境外發(fā)生的嚴重藥品不良反應以及因藥品不良反應被暫停銷售、使用或者撤市的信息；u對監(jiān)測期內、上市五年內及可能存在嚴重安全性隱患的藥品開展重點監(jiān)測等。是不是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應的藥品應該停止生產(chǎn)？不一定。有的藥品不良反應雖然嚴重，但是

11、發(fā)生率很低，不良反應可以治愈，臨床上還需要這個藥品，這樣的藥品可以嚴格管理，必要時修改藥品使用說明書，不一定停產(chǎn)。換句話說，一種藥品是否應該停止使用，要對其進行效益與風險的綜合衡量才能決定。藥品召回藥品召回，是指藥品生產(chǎn)企業(yè)按照規(guī)定的程序收回已上市銷售的存在安全隱患的藥品。安全隱患，是指由于研發(fā)、生產(chǎn)等原因可能使藥品具有的危及人體健康和生命安全的不合理危險。根據(jù)藥品安全隱患的嚴重程度，藥品召回可分為不同的等級，如一級召回、二級召回等等。安全隱患越嚴重，級別越高。在我國，使用藥品可能引起嚴重健康危害的，為一級召回，使用藥品可能引起暫時的或者可逆的健康危害的，為二級召回等。不同等級的藥品召回要求的

12、召回時間有所不同，級別越高，要求藥品在越短的時間內召回。大多數(shù)的藥品召回是由于生產(chǎn)原因使該藥品的某些批次出現(xiàn)質量問題而召回，其他批次的合格藥品的整體風險效益不受影響。當藥品暫停生產(chǎn)、銷售和使用或者撤市時，藥品生產(chǎn)企業(yè)通常也需要召回相關的藥品。撤銷藥品批準證明文件或藥品標準u2011年1月，國家食品藥品監(jiān)督管理局決定將含右丙氧芬右丙氧芬的藥品制劑逐步撤出我國市場。該藥品監(jiān)測和研究數(shù)據(jù)表明含右丙氧芬的藥品制劑存在嚴重的心臟毒副作用，且過量服用可危及生命，在我國使用的風險大于效益。自2011年7月31日，停止生產(chǎn)、銷售和使用含右丙氧芬的藥品制劑，撤銷該藥品批準證明文件。u2011年5月，國家食品藥品

13、監(jiān)督管理局決定停止阿米三嗪蘿巴新阿米三嗪蘿巴新片片（復方阿米三嗪片）在我國的生產(chǎn)、銷售和使用，撤銷批準證明文件。臨床研究結果顯示其有效性在用藥組與安慰劑組中無統(tǒng)計學差異，不支持阿米三嗪蘿巴新片可有效提高非癡呆性血管認知功能障礙患者的認知功能。u2011年9月，國家食品藥品監(jiān)督管理局停止了鹽酸克侖特羅片劑鹽酸克侖特羅片劑的生產(chǎn)、銷售和使用，并撤銷藥品批準證明文件。對該品種的再評價認為，鹽酸克侖特羅片劑具有潛在濫用風險，臨床價值有限，長期不合理使用可對患者心肺功能產(chǎn)生嚴重影響，藥品使用風險大于效益。2012年藥品不良反應監(jiān)測年度報告2012年，國家藥品不良反應監(jiān)測網(wǎng)絡共收到藥品不良反應/事件報告1

14、20萬余份。其中，新的和嚴重的藥品不良反應/事件報告24萬份，占同期報告總數(shù)的20。2012年藥品不良反應報告按照藥品類別統(tǒng)計，化學藥占81.6%、中藥占17.1%、生物制品占1.3%。按照藥品劑型統(tǒng)計，注射劑占56.7%，口服制劑占39.5%，其他制劑占3.8%?；瘜W藥中，抗感染藥的例次數(shù)仍居首位，占48.8%。警惕鹽酸氨溴索注射劑的嚴重過敏反應鹽酸氨溴索注射劑存在一定的安全隱患，嚴重過敏反應病例較多，臨床存在不合理使用現(xiàn)象，且在兒童病例中更為突出。2011年1月1日至2011年12月31日，國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫共收到有關鹽酸氨溴索注射劑藥品不良反應/事件病例報告2973例

15、，其中嚴重病例報告169例。嚴重不良反應/事件累及系統(tǒng)排名前三位的依次為：全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害、心血管系統(tǒng)一般損害，三者合計占總例次的74.63%。此外還有皮膚損害、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害、胃腸系統(tǒng)損害等。嚴重病例中，79例為兒童病例（占46.75%）。關注胸腺肽注射劑的嚴重過敏反應2003年至2011年4月30日，國家中心共收到懷疑藥品為胸腺肽注射劑的不良反應/事件報告5459例，其中嚴重病例1326例，占24.29%。嚴重不良反應主要涉及全身性損害（93.74%），包括過敏樣反應、過敏性休克、高熱等；其次是呼吸系統(tǒng)損害（5.13%），包括呼吸困難、喉水腫、哮喘、胸悶、窒息；皮膚及其附件

16、損害（0.45%），主要為嚴重皮疹。上述嚴重不良反應均與過敏反應相關。患者，女，24歲，因“結核性胸膜炎”靜脈滴注胸腺肽注射劑，約10分鐘時突然出現(xiàn)心悸、胸悶、視物模糊、惡心、嘔吐、大汗、四肢冰冷、面色蒼白、脈搏微弱、血壓下降，最低至70/40mmHg；皮膚可見小的點狀出血。給予腎上腺素1mg、地塞米松20mg靜脈注射，非那根25mg肌注。病情未見好轉，再次給予腎上腺素1mg皮下注射，同時給予多巴胺20mg生理鹽水100ml靜脈滴注，低分子右旋糖酐、林格氏液擴容，甲強龍40mg靜脈注射、多巴胺維持血壓，患者病情逐漸平穩(wěn)。警惕魚腥草注射液引起的不良反應國家藥品不良反應監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中有關魚腥草注

17、射液引起的不良反應病例報告共272例，以過敏反應和輸液反應為主，其中嚴重不良反應有過敏性休克12例、呼吸困難40例。一女性患者，15歲，因上呼吸道感染給予魚腥草注射液100ml靜脈滴注。靜脈滴注約10分鐘，患者出現(xiàn)煩躁不安、面色蒼白、血壓80/50mmHg。立即停藥，經(jīng)靜脈推注地塞米松，10分鐘后癥狀緩解，血壓升至105/70mmHg。一女性患者，49歲，因上呼吸道感染給予魚腥草注射液100ml靜脈滴注。靜脈滴注約10分鐘，患者出現(xiàn)頭暈、心悸、惡心、嘔吐、視物不清、呼吸困難、面色青紫，面部出現(xiàn)皮疹。立即停藥，經(jīng)靜脈推注氟美松5mg后，患者逐漸恢復正常。關注喹諾酮類藥品的不良反應自2004年至2009年10月，國家中心共收到13個喹諾酮類藥品的病例報告8萬余份，其中嚴重病例報告3500余份，占總報告數(shù)的3.6%。總病例數(shù)排名前五位的依次為：環(huán)丙沙星、氧氟沙星、氟羅沙星、洛美沙星和諾氟沙星；嚴重病例數(shù)排名前五位的依次為：氧氟沙星、莫西沙星、諾氟沙星、環(huán)丙沙星和氟羅沙星。嚴重病例的不良反應表現(xiàn)按累及的器官-系統(tǒng)分類，以全身性損害、神經(jīng)和精神系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害為主，此外，消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的不良反應/事件也相對較多。莫西沙星的肝損害莫西沙星肝損害病例共62例，占總報告數(shù)的2.0%