內科學白血病leu

1、血細胞分化模式圖myeloblastpromyelocytemyelocytemetamyelocytebandneutrophilAdapted and modified from U Va website原始淋巴細胞原始淋巴細胞成熟淋巴細胞成熟淋巴細胞白血病的發(fā)病機理白血病的發(fā)病機理leukemic cells groupnormal cells group(正常血細胞群體正常血細胞群體)(白血病細胞群體白血病細胞群體) 正常造血衰竭正常造血衰竭 浸潤組織和器官浸潤組織和器官LeukemiaAcuteChronicLymphocyticMyelogenousBiphenotypicLymp

2、hocyticMyelogenousDifferentiation & Course Line InvolvementLine InvolvementMyelogenous發(fā)病機制發(fā)病機制白血病干細胞：白血病干細胞：被認為是白血病發(fā)生、發(fā)展及治療后復發(fā)的根源，具有其特異的性狀特征，以及自我更新、增殖和分化等能力，目前已報道的表型標志包括：CD96、CD117、CD123、C型外源凝集素樣分子1（CLL-1）等發(fā)病機制發(fā)病機制基因組異常在白血病發(fā)病中起關鍵作用：基因組異常在白血病發(fā)病中起關鍵作用： 在急性白血病中約50%以上的患者可發(fā)現(xiàn)特征性的非隨機染色體易位 目前認為有兩類基因突變在白

3、血病的發(fā)病機制中起重要作用： ：第一類突變累及酪氨酸激酶，如FLT3突變、C-KIT突變及CML中的BCR-ABL融合基因 ：第二類突變累及造血調控相關轉錄因子，如APL中的PML/RAR融合基因、AML1-ETO融合基因和C/EBP突變發(fā)病機制發(fā)病機制“多次打擊多次打擊”學說學說（階梯式發(fā)病機制） 對小鼠模型的研究提示，上述兩類基因突變單獨發(fā)生時可分別引起CML樣或骨髓增生異常綜合癥樣（MDS-like）的造血異常，兩者合并作用方可導致白血病的發(fā)生： 在CML中，GATA-2突變可能與BCR-ABL共同作用導致CML”急變“ 在M2b性急性髓性白血病中，C-KIT突變可能是在AML1-ETO

4、基礎上的再次遺傳學異常 在TEL-AML1相關的兒童急性淋巴細胞白血病由正常TEL基因丟失作為第二次打擊而致病。nMIC分類 n 形態(tài)學+免疫學+細胞遺傳學n好治嗎？n治療效果怎么樣？n選擇何種方案？外周血象外周血象生化全項生化全項染色體染色體融合基因融合基因免疫分型免疫分型胸部胸部X線片、線片、彩超（深部、淺表淋巴結）彩超（深部、淺表淋巴結）CT心電圖心電圖骨髓象分析骨髓象分析急性淋巴細胞白血病 L1 以小細胞為主 L2 以大細胞為主 L3 （Burkitt 型） 以大細胞為主，大 小較一致，細胞內 有空泡WHO分型分型WHOWHO分類的特點和與分類的特點和與FABFAB分類的區(qū)別：分類的區(qū)

5、別：WHO 分類綜合白血病生物學(形態(tài)學、免疫表型和遺傳學)和患者臨床特征作為分類診斷標準，盡可能使每一亞類成為具有不同實驗、臨床、預后特點的特定病種；WHO 分類中診斷AML 的血或骨髓原始細胞下限從30降為20，并取消FAB分類中的MDS-RAEBt，將其劃入“伴有多系病態(tài)造血的AML”；WHO分型分型當患者被證實有克隆性重現(xiàn)性細胞遺傳學異常t(8;21)(q22;q22)、inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17)(q22;q12)時，即使原始細胞20，也應診斷為AML；由于MDS演化的或有類似于MDS特點的AML與原發(fā)、無明顯骨髓增生異常特

6、點的AML有明顯不同的生物學和臨床特征，因此將伴有多細胞系病態(tài)造血的AML及治療相關性AML和MDS分別單獨劃分為WHO-AML分類的一個獨立亞類；WHO分型分型骨髓中幼稚淋巴細胞25%時診斷采用急性淋巴細胞白血病這一名稱； 幼稚淋巴細胞25%稱為原始淋巴細胞淋巴瘤； FAB分型中的L3與Burkitt淋巴瘤的白血病期相對 應，直接診斷Burkitt淋巴瘤/白血病。AML m4 - Gum Hypertrophy實驗室檢查實驗室檢查急性淋巴細胞白血病 急性髓系白血病 ALLn原始細胞大小原始細胞大小 :小n細胞質細胞質: 少n染色質染色質: 致密n核仁核仁: 不清楚nAuer小體小體: 絕無A

7、ML n大n中等n細微, 花邊狀n明顯n 50%出現(xiàn)實驗室檢查實驗室檢查2. 骨髓穿刺和活檢骨髓穿刺和活檢確定白血病確定白血病 (幼稚細胞幼稚細胞 30%)n通常細胞過多通常細胞過多1.增生I或II級，粒紅比值M1-M42.某一系列的白血病細胞極度增生FAB30%（占NEC）,WHO 20%3.白血病裂孔現(xiàn)象 4.正常幼紅細胞和巨核細胞減少5.白血病細胞形態(tài)異常，Auer小體見于急粒、急單、急粒單，但不見于急淋。實驗室檢查實驗室檢查3.細胞化學染色細胞化學染色a) 過氧化物酶 :- n* ALL陰性陰性n* AML陽性陽性原始粒細胞陽性實驗室檢查實驗室檢查b)過碘酸雪夫試驗（過碘酸雪夫試驗（P

8、AS) * ALL (+)(成塊成塊)* AML（-） ALL成塊狀陽性成塊狀陽性實驗室檢查實驗室檢查c)磷酸酯酶磷酸酯酶 :局灶陽性局灶陽性 (T-ALL) 急性單核細胞白血病，非特異性染色FCM免疫分型免疫分型基礎基礎FCM白血病免疫分型的基礎：白血病免疫分型的基礎：抗原（膜，細胞內）：表達于正常細胞抗原（膜，細胞內）：表達于正常細胞 不同分化階段，不同系列不同分化階段，不同系列 白血病細胞無特異的抗原標志白血病細胞無特異的抗原標志CD45/SSC參數(shù)：區(qū)分幼稚細胞群參數(shù)：區(qū)分幼稚細胞群AL診斷標準：幼稚細胞比例診斷標準：幼稚細胞比例20%： 早期階段抗原陽性早期階段抗原陽性 CD45弱表

9、達弱表達診斷技術診斷技術(免疫表型免疫表型)Cell紅系：Glycophorin巨核細胞系CD41a CD41bCD61CD42b CD42c B-ALL B-ALL： CD34CD34、TdTTdT、CD10CD10 CD19 CD22 CD20 c/mIg CD19 CD22 CD20 c/mIg cCD79a/ cCD22cCD79a/ cCD22 T-ALL T-ALL： CD34CD34、TdTTdT、CD4/CD8CD4/CD8：雙：雙+ +、單、單+ + 泛泛T T標志缺失：標志缺失：CD2CD2、CD5CD5、CD7CD7、CD3CD3 cCD3cCD3AL檢測常用的抗體檢測常

10、用的抗體Pre-B-ALL,APL 伴 t(15;17) PML-RARa免疫分型CD33+ CD13+HLA-DR 和CD34 陰性共表達CD2 和CD9遺傳學t(15;17)(q22;q12)變異型: t(11;17)(q23;q12) PLZF/RARa; t(5;17)(q32;q12) NPM/RARa; t(11;17)(q13;q12) NuMA/RARa急性早幼粒細胞白血病急性髓系白血病伴 t(8;21)(q22;q22); AML1/ETO預后對化療反應良好，完全緩解率高長期無病生存率高不良因素附加的染色體改變 如. 9q-CD56 +急性髓系白血病伴 t(8;21)(q22

11、;q22); AML1/ETO FISH檢測融合基因急性髓系白血病伴 t(8;21)(q22;q22); AML1/ETO急性髓系白血病伴 inv(16)(p13q22) 或t(16;16)(p13;q22); CBFb/MYH11形態(tài)學為急性粒-單核細胞白血病AML-M4異常的嗜酸粒細胞伴有粗大嗜堿顆粒。免疫表型：粒系和單核系標志原始細胞共表達CD2 預后良好典型病例典型病例n患者男性，25歲，既往體健，2周來無明顯誘因發(fā)熱，體溫38.4-38.6 0C，乏力明顯。體檢：發(fā)熱貌，心肺腹陰性，全身淺表淋巴結及肝脾不腫大。n血象：HGB：88g/L，WBC 78109/L，PTL:42109/L

12、骨髓象：增生明顯活躍，原始細胞達95%，胞體明顯大小不一，大細胞大于12微米，以大細胞為主，核畸形，染色質較粗，核仁清楚，一個或多個，僅偶見個別淋巴細胞及晚幼紅細胞，不見巨核細胞，成熟紅細胞形態(tài)大致正常。n其它： POX : PAS:+ NAP：+免疫分型：CD10、CD34、CD19、CD20、CD22、HLA-DR陽性染色體檢查：Ph+融合基因檢查：bcr/abl P190陽性,P210陰性這個大學生患什么病？（診斷）治療方案？預后？如何向家屬交代患者病情？Signs & SymptomBRTBMRT增增 生生 活活 躍躍增增 生生 低低 下下BM Biopsy幼紅細胞幼紅細胞AN

13、C50%50%Blast ANCBlast NEC 30 30AML %NECMDS 30 30M1 M2 M4 M5M6G0G1early Smid Slate SG2, MG1MG2SG0Quiescent cells陳竺院士陳竺院士 陳賽娟陳賽娟 院士院士 王振義院士王振義院士 Algorithm for the treatment of AMLFigure 78.3. Risk assessment for adult acute lymphoblastic leukemia (ALL). Clinical, immunophenotypic, and cytogenetic feat

14、ures may be combined with the initial response criteria to classify patients at high risk or low risk for disease relapse. CR, complete remission; WBC, white blood cell. 慢粒外周血涂片慢粒骨髓涂片 慢性淋巴細胞性白血病慢性淋巴細胞性白血病概述概述n是由于單克隆性小淋巴細胞凋亡受阻、存活時間延長而大量積聚在骨髓、血液、淋巴結和其他器官，最終導致正常造血功能衰竭的低度惡性疾病。n細胞形態(tài)類似成熟淋巴細胞，但是一種免疫學不成熟、功能

15、不全的細胞。絕大多數(shù)起源于B細胞。慢淋臨床表現(xiàn)n老年多見，男略多于女，我國少見老年多見，男略多于女，我國少見n早期乏力疲倦，食欲降低、消瘦、低熱、盜汗早期乏力疲倦，食欲降低、消瘦、低熱、盜汗、貧血等表現(xiàn)、貧血等表現(xiàn)n淋巴結腫大突出，淋巴結腫大突出，無壓痛，質地中等，可移動無壓痛，質地中等，可移動 n輕至中度脾腫大，輕度肝大，胸骨痛不明顯輕至中度脾腫大，輕度肝大，胸骨痛不明顯n晚期患者可出現(xiàn)貧血、血小板減少、皮膚粘膜晚期患者可出現(xiàn)貧血、血小板減少、皮膚粘膜紫癜紫癜n易并發(fā)感染，可合并自身免疫性溶血性貧血易并發(fā)感染，可合并自身免疫性溶血性貧血淋巴結腫大肝脾腫大頸部淋巴結實驗室檢查實驗室檢查n血象血

16、象:淋巴細胞絕對值淋巴細胞絕對值5109/Ln骨髓象骨髓象:增生活躍，以成熟淋巴細胞為主增生活躍，以成熟淋巴細胞為主n免疫分型：免疫分型： B細胞細胞CD5、CD19、CD20陽性，陽性，CD10、CD22陰性陰性T細胞細胞CD2、CD3、CD8陽性，陽性，CD5陰性陰性n染色體：染色體：B細胞細胞+12，14q+陽性，陽性，T細胞細胞n基因突變基因突變涂片：慢性淋巴細胞性白血病 診斷診斷n臨床表現(xiàn)乏力，消瘦，或有貧血，出血+外周血持續(xù)性單克隆性淋巴細胞n骨髓中淋巴細胞大于等于40%n結合免疫學標記n排除繼發(fā)性淋巴細胞增多鑒別診斷鑒別診斷n病毒感染引起的淋巴細胞增多n淋巴瘤細胞白血病n幼淋巴細

17、胞白血病n毛細胞白血病n伴循環(huán)絨毛淋巴細胞的白血病慢淋Binet分期nA A 血和骨髓中淋巴細胞增多，血和骨髓中淋巴細胞增多，3 3個區(qū)域的淋巴組織腫大，個區(qū)域的淋巴組織腫大，中位存活期中位存活期1010年年nB B 血和骨髓中淋巴細胞增多，血和骨髓中淋巴細胞增多， 3 3個區(qū)域的淋巴組織腫大個區(qū)域的淋巴組織腫大，中位存活期，中位存活期7 7年年nC C 除與除與B B期相同外，有貧血（男期相同外，有貧血（男Hb Hb 120g/L120g/L，女，女110g/L110g/L）或）或PltPlt100 100 l0l09 9L L，中位存活期，中位存活期2 2年年CLL治療n化學治療化學治療n

18、放射治療放射治療n感染并發(fā)癥治療感染并發(fā)癥治療CLL治療nA期患者不需治療，定期復查即可期患者不需治療，定期復查即可nB期，如有足夠的正常外周血細胞且無癥狀，也多期，如有足夠的正常外周血細胞且無癥狀，也多不治療不治療nC期應予化療期應予化療n治療指征：治療指征：n體重減少體重減少10%、極度疲勞、發(fā)熱、盜汗、極度疲勞、發(fā)熱、盜汗n進行性脾大進行性脾大n淋巴結腫大淋巴結腫大n進行性淋巴細胞增生進行性淋巴細胞增生n自身免疫性貧血和血小板對激素治療的反應性較自身免疫性貧血和血小板對激素治療的反應性較差差n骨髓進行性衰竭骨髓進行性衰竭化療n最 常 用最 常 用 苯 丁 酸 氮 芥苯 丁 酸 氮 芥 （

19、 C L B ） ，） ，610mg/d，口服，口服n氟 達 拉 濱 （氟 達 拉 濱 （ f l u d a r a b i n e ） ，） ，2530mg/m2.d，5d，每，每4周重復一次周重復一次放療放療n用于淋巴結腫大伴壓迫或化療后淋巴結縮小用于淋巴結腫大伴壓迫或化療后淋巴結縮小不明顯不明顯并發(fā)癥治療并發(fā)癥治療n感染：抗感染，靜脈丙種球蛋白感染：抗感染，靜脈丙種球蛋白n合并合并AIHAAIHA或血小板減少，用糖皮質激素或血小板減少，用糖皮質激素免疫治療免疫治療n阿來組單抗:CD52n利妥昔單抗;CD20預后nCLL：病程不一，平均：病程不一，平均34年，可長達年，可長達10余年余年

20、Why could leukemia not be cured by chemotherapy?Chemotherapy 化療化療Radiotherapy 放療放療 Immunotherapy 免疫治療免疫治療 Male 19 Diagnosis: Acute lymphocytic leukemia Choice of Treatment: Maarten van der WeijdenMaarten van der Weijden wins 10 km swim at Beijing Olympics2008年北京奧運會年北京奧運會10公里游泳冠軍公里游泳冠軍造血干細胞移植造血干細胞移植5

21、 5年后年后E. Donnall Thomas 1990Hematopoietic Stem Cell Transplantation 諾貝爾醫(yī)學獎諾貝爾醫(yī)學獎The Nobel Prizefor his discoveries concerning stem cell transplantation What is stem cell transplantation ? Learning Key Points主要內容主要內容 Choice of the Donor How is stem cell transplantation works? Conditioning for patient

22、s 定定 義義供者的選擇供者的選擇移植的基本原理移植的基本原理 預預 處處 理理 What is stem cell transplantation ? Learning Key Points主要內容主要內容 Choice of the Donor How is stem cell transplantation works? Conditioning for patients 定定 義義供者的選擇供者的選擇移植的基本原理移植的基本原理 預預 處處 理理CirculatingbloodThymusLymphnodesSpleenBonemarrowDefinition of HSC造血干細胞的

23、特點之一自我更新Lymphold progenitor cellT lymphocyteNatural killer cellB lymphocyteDendritic cellMonocyteErythrocytesEosinophilBasophilMegakaryocyteMyeloid progenitor cellPlateletsNeutrophilBoneBone graftMarrowHematopoietic stem cellMultipotential stem cellDefinition of HSC造血干細胞的特點之二分化潛能Stem Cells 干細胞干細胞Def

24、inition of HSCT造血干細胞移植的定義Donor 供者供者Recipient 受者受者Stem Cells Transplantation 造血干細胞移植造血干細胞移植 What is stem cell transplantation ? Learning Key Points主要內容主要內容 Choice of the Donor How is stem cell transplantation works? Conditioning for patients 定定 義義供者的選擇供者的選擇移植的基本原理移植的基本原理 預預 處處 理理cD PD QD RBCAclass I

25、IHLA class IB1 A1B1B1A1B3B5B4A1cD PD QD RBCAHLA class I IHLA class IB1 A1B1B1A1B3B5B4A1供者供者 Donor患者患者 RecipientLooking for a Donor供者的選擇HLA（人類白細胞抗原（人類白細胞抗原 ）Human leukocyte antigens (MHC proteins)Three Most Important Antigens LeukocyteDR-A-B-DQ-DPC-3 most importantAntigens for tissuematchingLooking f

26、or a Donor供者的選擇HLA配型配型No conflict: all marker molecules matchTypes of Stem Cell Transplantation 造血干細胞移植的分類造血干細胞移植的分類Patient 自體造血干細胞移植 AutologousPatient DonorNo conflict: all marker molecules matchIdentical twin donor 同基因造血干細胞移植 SyngeneicPatient DonorConflict: only some marker molecules matchUnrelate

27、d donor 非血緣異基因造血干細胞移植AllogeneicPatient DonorConflict: only some marker molecules matchRelated donor 血緣異基因造血干細胞移植AllogeneicPatient DonorTypes of Stem Cell Transplantation 造血干細胞移植的分類造血干細胞移植的分類 What is stem cell transplantation ? Learning Key Points主要內容主要內容 Choice of the Donor How is stem cell transplantation works? Conditioning for patients 定定 義義供者的選擇供者的選擇移植的基本原理移植的基本原理 預預 處處 理理High-doseRadiationHigh-doseChemotherapyLymphocytesdestroyedCancercellsdestroyedPreparing Patients for Transplants預處理預處理 Cy/TBI Space-make 形成移植空間形成移植空間