診斷驅(qū)動(dòng)治療下的 抗真菌治療

1、診斷驅(qū)動(dòng)治療下的抗真菌治療侵襲性真菌病(IFD)的特征高發(fā)性隱蔽性危重性無發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱未確定擬診臨床診斷確診臨床、影像學(xué)特征無- 粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效；- 其他陰性無非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)（如胸部CT：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；空氣新月征和空洞形成）實(shí)驗(yàn)室檢查無陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性- G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性- 組織活檢或-無菌部位真菌培養(yǎng)陽性治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗(yàn)治療診斷驅(qū)動(dòng)治療目標(biāo)治療Maertens JA, et al. Haematologica .

2、 2012: 97:325-327; 胡炯，中華內(nèi)科雜志2013; 52(8):710-711根據(jù)侵襲性真菌病的診斷分層標(biāo)準(zhǔn)：未確定和擬診IFD患者推薦診斷驅(qū)動(dòng)治療何為“診斷驅(qū)動(dòng)治療”？ 當(dāng)患者出現(xiàn)廣譜抗生素治療無效持續(xù)粒缺發(fā)熱，同時(shí)合并有IFD微生物學(xué)標(biāo)志（如GM/G試驗(yàn)、非無菌部位或非無菌操作所獲得的標(biāo)本真菌培養(yǎng)或鏡檢陽性）或影像學(xué)標(biāo)志（肺部CT出現(xiàn)感染改變等），未達(dá)到確診或臨床診斷時(shí)給予抗真菌治療：擬診和未確定IFD 血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療原則（第四次修訂版）中國侵襲性真菌感染工作組. 中華內(nèi)科雜志2013年 第52卷第8期第704-709頁診斷驅(qū)動(dòng)治療的核心：

3、診斷驅(qū)動(dòng)治療Diagnostic-Driven Treatment 診斷驅(qū)動(dòng)治療或搶先治療（pre-emptive therapy）： 患者具有IFD微生物學(xué)標(biāo)志（如GM/G試驗(yàn)、非無菌部位或非無菌操作所獲得的標(biāo)本真菌培養(yǎng)或鏡檢陽性）或臨床標(biāo)志（肺部CT異常等），未達(dá)到確診或臨床診斷級(jí)別時(shí)給予抗真菌治療 啟動(dòng)治療依賴診斷技術(shù)（影像學(xué)或?qū)嶒?yàn)室） 擬診和未確定IFD診斷驅(qū)動(dòng)治療策略臨床上只存在微生物學(xué)證臨床上只存在微生物學(xué)證據(jù)（據(jù)（GM/PCR或顯微鏡檢或顯微鏡檢查或痰培養(yǎng)陽性結(jié)果查或痰培養(yǎng)陽性結(jié)果)，無臨床影像學(xué)證據(jù)無臨床影像學(xué)證據(jù)診斷驅(qū)動(dòng)治療： “未確定”類型I1. Haematologica

4、 2012; 97: 325-72.血液病血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）無發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱未確定臨床、影像學(xué)特征無- 粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效；- 其他陰性無實(shí)驗(yàn)室檢查無陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗(yàn)性治療診斷驅(qū)動(dòng)治療臨床上存在非特臨床上存在非特異性影像學(xué)表現(xiàn)，異性影像學(xué)表現(xiàn)，但有但有/或無微生物或無微生物學(xué)證據(jù)學(xué)證據(jù)（GM/PCR等）等）診斷驅(qū)動(dòng)治療： “未確定” 類型II1. Haematologica 2012; 97: 325-72.血液病血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四

5、次修訂）惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂） 無發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱未確定臨床、影像學(xué)特征無- 粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效；- 其他陰性無非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查無陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性- G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗(yàn)性治療診斷驅(qū)動(dòng)治療診斷驅(qū)動(dòng)治療： 擬診IFD患者臨床上特異性影像學(xué)表現(xiàn)，無微生物學(xué)證據(jù)臨床上特異性影像學(xué)表現(xiàn)，無微生物學(xué)證據(jù)1. Haematologica 2012; 97: 325-72.血液病血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂） 無發(fā)熱感染無

6、發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱粒缺伴發(fā)熱未確定未確定擬診擬診臨床、影像學(xué)特征無- 粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效；- 其他陰性無非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)（如胸部CT：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；空氣新月征和空洞形成）實(shí)驗(yàn)室檢查無陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性- G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗(yàn)性治療診斷驅(qū)動(dòng)治療 優(yōu)勢(shì)：避免經(jīng)驗(yàn)性治療盲目性，減少過度抗真菌治療，對(duì)可疑患者啟動(dòng)抗真菌治療時(shí)有更多的臨床影像學(xué)和微生物學(xué)依據(jù) 存在問題：依賴實(shí)驗(yàn)室診斷 診斷技術(shù)的普及性、標(biāo)準(zhǔn)化（PCR）、判斷折點(diǎn)（GM/G實(shí)驗(yàn)）、CT影像學(xué)讀片診斷驅(qū)動(dòng)

7、治療策略立足當(dāng)前，與時(shí)偕行：如何落到臨床實(shí)踐？血液科侵襲性真菌感染的死亡率仍高Steinbach WJ, et al. Journal of Infection 2012; 65: 453-464血液惡性腫瘤造血干細(xì)胞移植診斷后天數(shù)診斷后天數(shù)0306090030609059.6%62.4% PATH AlliancePATH Alliance注冊(cè)研究（包括美國和加拿大注冊(cè)研究（包括美國和加拿大2525個(gè)中心的前瞻性監(jiān)測(cè)個(gè)中心的前瞻性監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)）中網(wǎng)絡(luò)）中2004-20082004-2008年的年的960960例侵襲性曲霉感染患者例侵襲性曲霉感染患者早診斷、早治療是降低IFD相關(guān)發(fā)病和死亡的關(guān)鍵曲

8、霉始終是血液科患者最主要的致病真菌MD Anderson癌癥中心20年白血病患者尸檢報(bào)告顯示：曲霉及氟康唑耐藥的非白色念珠菌的檢出率呈上升趨勢(shì)曲霉菌55% 煙曲霉 1% 黃曲霉 5% 土曲霉 5% 未分類 43.6%曲霉菌58% 煙曲霉 12% 黃曲霉 9% 土曲霉 9% 未分類 32%伊氏肺孢子菌4%地方性真菌1%鐮刀菌屬7%接合菌7%地方性真菌3.5%鐮刀菌屬5.3%接合菌9%念珠菌40% 白念 11% 克柔 4% 光滑 7% 熱帶 6% 其他/混合 13%念珠菌26% 白念 4% 克柔 5% 光滑 9% 熱帶 4% 其他/混合 13%Leukemia patients, M. D. An

9、derson Cancer Center, CID, 2010, 50: 405-151990-1999年2000-2008年76%3.60%3.10%2.80%0.60%3.90%10%0%10%20%30%40%50%60%70%80%肺氣管支氣管竇皮膚/軟組織中樞其他多部位肺部感染是侵襲性曲霉菌感染的主要部位Steinbach WJ, et al. Journal of Infection 2012; 65: 453-464 PATH Alliance注冊(cè)研究（包括美國和加拿大25個(gè)中心的前瞻性監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)）中2004-2008年的960例侵襲性曲霉感染患者感染部位患者百分比 (%)多部位感

10、染患者中81例有肺部感染，故全部人群中肺部感染的發(fā)生率為85.2%不同診斷手段的評(píng)價(jià)1. C. O. Morrissey. Internal Medicine Journal 2008;38:477-495；2. 翁心華等，中華內(nèi)科雜志2013年 第52卷第8期第634-635頁胸部CTGM試驗(yàn)G試驗(yàn)PCR GM試驗(yàn)極大提高了IFD的早期診斷和治療效果 2 諸多臨床實(shí)踐問題：判斷折點(diǎn)、假陽性/假陰性等1 目前只在小規(guī)模病例中進(jìn)行了評(píng)價(jià)，尚待進(jìn)一步研究1 目前尚未商用標(biāo)準(zhǔn)化，限制了其廣泛臨床應(yīng)用1胸部CT對(duì)于診斷驅(qū)動(dòng)治療的臨床價(jià)值又如何呢？曲霉感染：特征性影像學(xué)表現(xiàn) 胸部CT： 致密、邊界清楚病

11、灶，伴或不伴暈征(halo sign)； 空氣新月征 (Air-crescent sign) 空洞形成 (Cavity)中國侵襲性真菌感染工作組. 中華內(nèi)科雜志2013年 第52卷第8期第704-709頁Greene RE, Schlamm HT, Oestmann JW.et al. Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis: clinical significance of the halo sign. Clin. Infect Dis. 2007 44: 373-9典型的大結(jié)節(jié)伴 “暈輪征”凝固性壞死凝固性壞死急

12、性出血急性出血“暈輪征”的組織學(xué)特征 Greene RE, Schlamm HT, Oestmann JW.et al. Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis: clinical significance of the halo sign. Clin. Infect Dis. 2007 44: 373-919基于“暈輪征”的IA搶先治療提高了患者生存機(jī)率 一項(xiàng)薈萃總結(jié)分析全球235例侵襲性肺曲霉感染患者的胸部CT研究，目的在于評(píng)價(jià)胸部CT用于提示早期診斷及治療的意義Greene RE, Schlamm HT, Oe

13、stmann JW.et al. Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis: clinical significance of the halo sign. Clin. Infect Dis. 2007 44: 373-942.9%(P0.01)侵襲性肺曲霉病的特征性和非特征性改變 一項(xiàng)薈萃總結(jié)分析全球235例侵襲性肺曲霉感染患者的胸部CT研究，目的在于評(píng)價(jià)胸部CT用于提示早期診斷及治療的意義Greene RE et al. Clin Infect Dis. 2007;44(3):373-9.影像學(xué)特征發(fā)生率(%)結(jié)節(jié)

14、(直徑1cm)94.5%暈輪征60.9%實(shí)變30.2%結(jié)節(jié)，梗塞形成26.8%空洞性病灶20.4%空氣支氣管像15.7%成簇的小結(jié)節(jié)(直徑1cm)10.6%胸腔積液10.6%中國侵襲性真菌感染工作組. 中華內(nèi)科雜志2013年 第52卷第8期第704-709頁擬 診診斷驅(qū)動(dòng)治療未確定 特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)（如胸部CT：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；空氣新月征和空洞形成） 非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)新指南：首次提出了非特征性影像學(xué)改變的價(jià)值因此，特異性及非特異性改變都應(yīng)被積極關(guān)注綜上所述：建立基于胸部CT的診斷驅(qū)動(dòng)治療C. O. Morrissey. Internal Medicine Jou

15、rnal 2008;38:477-495 總體來說，現(xiàn)有研究提供了足夠的證據(jù)推薦醫(yī)生將HRCT檢查整合入持續(xù)性發(fā)熱待查（PFUO）患者的管理流程，其他可考慮的包括曲霉GM試驗(yàn)和曲霉PCR檢測(cè)。Only for Internal Discussion , should not for promotion威凡在抗真菌治療上的非凡表現(xiàn):快速、廣譜、強(qiáng)效Only for Internal Discussion , should not for promotionOnly for Internal Discussion , should not for promotion威凡快速達(dá)到抗真菌治療最佳濃度1

16、.Antimicrob Agents Chemother. 2011 October; 55(10): 478247882.威凡產(chǎn)品說明書圖1：威凡不同血藥濃度下治療的IFI成功率如圖顯示的是對(duì)825位患者血漿藥物濃度和治療有效率研究的二元二次圖形。,表示患者治療成功和治療失敗的區(qū)別 - -, 表示的是患者治療有效率的動(dòng)態(tài)平均值; , 表示的是預(yù)期擬合; - - -, 表示的是95%置信區(qū)間。The curvature was significant at P 5-7天 達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度卡泊芬凈在首劑負(fù)荷劑量的情況下需要更長的時(shí)間以達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。伊曲康唑2-4天 達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度1.威凡產(chǎn)

17、品說明書2.斯皮仁諾產(chǎn)品說明書3. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Mar. 2002, p. 739745Only for Internal Discussion , should not for promotion組織胞漿菌屬足放線病菌屬新型隱球菌皮炎芽生菌粗球孢子菌鐮刀菌屬威凡 1,4棘白菌素2,3,41. 威凡(注射液)產(chǎn)品說明書.2. 科賽斯產(chǎn)品說明書.3. 米開民產(chǎn)品說明書.4. 汪復(fù)等. 實(shí)用抗感染治療學(xué) (第1版). 北京人民衛(wèi)生出版社 2004.煙曲霉土曲霉黃曲霉白色念珠菌黑曲霉光滑念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌曲霉菌屬念

18、珠菌屬威凡廣譜覆蓋侵襲性真菌感染主要致病菌及罕見真菌Only for Internal Discussion , should not for promotionChina-SCAN研究: 在5種常見抗真菌藥物中， 伏立康唑的體外抑菌濃度MIC90值最低410.50.1250.0340.50.50.250.0320.50.50.060.03410.50.1250.0600.511.522.533.544.5氟康唑伊曲康唑兩性霉素B卡泊芬凈威凡MIC90（mg/L）白色念珠菌近平滑念珠菌熱帶念珠菌光滑念珠菌在添加抗真菌藥物后，將菌株置于35下培養(yǎng)24小時(shí)以確定MIC值。Liu Wei et al

19、. J Antimicrob Chemother doi:10.1093/jac/dkt330Only for Internal Discussion , should not for promotion腦腦脊液肺40.22-1倍腦1腦脊液2肺311倍2-3倍威凡伊曲康唑1.Elter T, et al. Int J Antimicrob Agents. 2006;28:262265. 2. Lutsar I et al. Clin Infect Dis. 2003; 37: 728-732. 3. Capitano B et al. Antimicrob Agents Chemother 2

20、006; 50: 1878-1880.4. 伊曲康唑產(chǎn)品說明書.無數(shù)據(jù)（血漿濃度）（血漿濃度）腦4腦脊液肺41倍卡泊芬凈（血漿濃度）0.06倍威凡強(qiáng)大的組織穿透性無數(shù)據(jù)無數(shù)據(jù)2-3倍威凡適當(dāng)?shù)挠H脂性和較小的分子量保證其廣泛的組織分布和靶器官穿透力Only for Internal Discussion , should not for promotionThe effects of antifungal agents to conidial and hyphal forms of Aspergillus fumigatus.Med Mycol. 2010 Feb;48(1):48-55. 伏立

21、康唑和卡泊芬凈對(duì)煙曲霉菌絲的抗菌活性研究顯示：卡泊芬凈無論濃度多高，均無法完全抑制煙曲霉菌絲的生長； 伏立康唑可在較低濃度下完全殺滅煙曲霉菌絲威凡強(qiáng)大的殺菌機(jī)制Only for Internal Discussion , should not for promotion威凡安全性良好，適用于中重度腎功能不全的重癥患者與腎功能正常者相比，基礎(chǔ)腎功能異常的ICU患者短期使用靜脈伏立康唑后其腎功能損害的發(fā)生率和死亡率并無升高Alvarez-lerma F,et al.Impact of intravenous administration of voriconazole in critically

22、ill patients with impaired renal function.J Chemother.2008;20(1):93-100Only for Internal Discussion , should not for promotionSBECD在4小時(shí)后CRRT回收液中共獲得44%，伏立康唑及代謝產(chǎn)物在透析液中共獲得7%伏立康唑可經(jīng)血液透析清除，清除率為121ml/min。4小時(shí)的血液透析僅能清除少許藥物,無需調(diào)整劑量。2Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54(6):2596威凡安全性良好，適用于接受CRRT治療的重癥患者，無須調(diào)整劑量O

23、nly for Internal Discussion , should not for promotion威凡療效顯著侵襲性曲霉感染治療的死亡率更低0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.07306090 120 150 180210 240 270 300 330 365確診為侵襲性曲霉感染后時(shí)間(天)侵襲性曲霉感染導(dǎo)致死亡的概率其它抗真菌藥(n=176)伏立康唑 (n=54)P=0.03一項(xiàng)對(duì)確診為侵襲性曲霉感染的干細(xì)胞移植患者的研究結(jié)果Upton A et al. Clin Infect Dis. 2007; 44: 531-540.一項(xiàng)對(duì)自1990年1月1日至

24、2004年12月31日造血干細(xì)胞移植患者中確診或擬診為侵襲性曲霉感染患者進(jìn)行的研究。比較初始接受伏立康唑與未接受伏立康唑治療的患者死亡率。數(shù)據(jù)來源于前瞻性研究和回顧性臨床綜述結(jié)果。Only for Internal Discussion , should not for promotion33%53%32%25%33%53%6%0%0%20%40%60%光滑念珠菌近平滑念珠菌熱帶念珠菌克柔念珠菌伏立康唑兩性霉素B序貫氟康唑12/3624/457/2110/1917/531/161/40/1威凡療效顯著非白色念珠菌感染Kullberg BJ et al. Lancet. 2005;366:1435-1442.有效率(%)來自一項(xiàng)對(duì)422例患者進(jìn)行的隨機(jī)、對(duì)照、前瞻性研究，目的在于評(píng)價(jià)伏立康唑與兩性霉素B序貫氟康唑治療非