支氣管擴張劑

1、喘喘息是兒童時期常見的呼吸道癥狀之一，息是兒童時期常見的呼吸道癥狀之一，多由氣道炎癥引起氣道反應(yīng)性增高，支氣多由氣道炎癥引起氣道反應(yīng)性增高，支氣管平滑肌痙攣相關(guān)的氣流受限所致，支氣管平滑肌痙攣相關(guān)的氣流受限所致，支氣管舒張劑是緩解氣道痙攣、改善通氣，從管舒張劑是緩解氣道痙攣、改善通氣，從而緩解喘息的主要治療藥物。目前臨床使而緩解喘息的主要治療藥物。目前臨床使用的支氣管舒張劑主要包括用的支氣管舒張劑主要包括 2 2 受體激受體激動劑、膽堿能受體拮抗劑、茶堿類。硫酸動劑、膽堿能受體拮抗劑、茶堿類。硫酸鎂具有舒張支氣管平滑肌的作用，也作為鎂具有舒張支氣管平滑肌的作用，也作為附加藥物應(yīng)用于重癥哮喘的治

2、療。附加藥物應(yīng)用于重癥哮喘的治療。12342受體激動劑茶堿類M膽堿受體拮抗劑硫酸鎂支支氣氣管管擴擴張張劑劑2受體激動劑1第一部分2 2- -受體激動劑受體激動劑通過對氣道平滑肌和肥大細胞等細胞膜表面的通過對氣道平滑肌和肥大細胞等細胞膜表面的2 2 - -受體的作用受體的作用, ,舒張氣道平滑肌、減少肥大細胞舒張氣道平滑肌、減少肥大細胞和嗜堿粒細胞脫顆粒和介質(zhì)的釋放、降低微血管的通透性、增加氣道上皮纖毛的擺動等和嗜堿粒細胞脫顆粒和介質(zhì)的釋放、降低微血管的通透性、增加氣道上皮纖毛的擺動等, ,緩解哮喘緩解哮喘癥狀。癥狀。按維持時間可分為短效按維持時間可分為短效( (作用維持作用維持4 46 6小時

3、小時) )和長效和長效( (維持維持1212小時小時) )，藥物的親脂性決定了其藥物的親脂性決定了其維持時間；維持時間；按起效速度可分為短效按起效速度可分為短效( (數(shù)分鐘起效數(shù)分鐘起效) )和緩效和緩效( (半小時起效半小時起效) ) ，藥物的水溶性決定了其起藥物的水溶性決定了其起效速度。效速度。起效時間起效時間作用維持時間作用維持時間短效長效速效沙丁胺醇(C)福莫特羅(C)特布他林(B)丙卡特羅慢效沙美特羅(C)班布特羅1530Min 起效,療效維持46 h給藥后35Min 起效,平喘作用維持812 h以上給藥后30Min 起效,平喘作用維持12 h 以上首首選選動物試驗在產(chǎn)前使用沙動物試

4、驗在產(chǎn)前使用沙美特羅會導(dǎo)致畸形，僅美特羅會導(dǎo)致畸形，僅必要時使用必要時使用沙丁胺醇：第1個具有高度選擇性的2受體激動劑，經(jīng)口服、氣霧吸入或靜脈滴注后，具有明顯的支氣管擴張作用。沙丁胺醇擴張支氣管的作用強度約為異丙腎上腺素的10-20倍，而對心血管的副作用僅為異丙基腎上腺素的110，作用持續(xù)時間為異丙基腎上腺素的3-4倍。用法用量：口服崩解片：0.5mg，tid；緩釋片、控釋片：4mg，bid。氣霧劑推薦：0.1mg每次，按需給藥。藥物代謝：吸入給藥后15-30min起效，持續(xù)時間為4-6h?？诜笾饕?jīng)腸壁細胞和肝臟代謝，經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為無活性的代謝產(chǎn)物，最后經(jīng)過尿液排出。特布他林：作用強度與沙丁

5、胺醇相似。用法用量：口服65ug/kg（不超過1.25mg），tid。粉霧吸入：5-12歲兒童，一次0.25-0.5mg，每4-6h一次，嚴重者可增至一次1mg，最大日劑量為4mg。需要多次吸入時，每兩吸間隔時間2-3min。霧化吸入：體重大于20kg患兒，每日3次，每次5mg；體重小于20kg患兒，一次2.5mg，每日最多給藥4次。靜脈滴注：0.25mg加入生理鹽水100ml中，以0.0025mg/min的速度緩慢靜滴。成日每日0.5-0.75mg，分2-3次給藥。不推薦小于12歲以下兒童靜脈使用。藥物代謝：吸入后5min開始起效，作用持續(xù)6h。經(jīng)肝臟代謝，腎臟排泄。沙美特羅：是第一個具有明

6、顯抗炎活性的長效支氣管擴張藥。對受體具有較高的選擇性，其對受體的作用強度為僅受體的5萬倍，故心血管副作用極少。動物實驗證明，沙美特羅具有一定的氣道抗炎作用，其抗炎作用強度是沙丁胺醇的1O-20倍用法用量：氣霧吸入和粉霧吸入，均為一日2次，每次25ug。有報道顯示顯著惡化或急劇惡化的哮喘患者在使用時發(fā)生嚴重的呼吸障礙。藥物代謝：吸入后10-20min開始起效。持續(xù)12h。在體內(nèi)經(jīng)羥化作用代謝，代謝產(chǎn)物隨糞便和尿液排除。妥洛特羅（tulobuterol）貼劑為透皮吸收劑型，分為0.5mg、1mg、2mg三種劑量。由于采用結(jié)晶儲存系統(tǒng)來控制藥物的釋放，藥物經(jīng)過皮膚吸收，可以減輕全身性副作用，每天只需

7、貼敷1次，效果可維持24 h。0.5-3歲兒童，一次0.5mg；3-9歲兒童，一次1mg；9歲以上兒童一次2mg。藥物代謝：藥物吸收后與組織結(jié)合較為牢固，在體內(nèi)代謝緩慢，代謝產(chǎn)物在48h隨糞便或尿液完全排泄，無蓄積性。丙卡特羅：支氣管擴張作用強于沙丁胺醇；對于2受體選擇性強于沙丁胺醇。用法用量：不滿6歲幼兒：一日2次。分早、睡前口服或一日3次，分早中晚睡前口服，1次1.25ug/kg（相當于口服液0.25ml/kg）；6歲以上小兒：一日一次，睡前口服或一日2次，早、晚睡前口服，1次25ug（相當于口服溶液5ml）。藥物代謝：口服后5min內(nèi)起效，作用時間持續(xù)6-8小時。主要經(jīng)肝臟及小腸代謝為葡

8、萄醛酸化合物，并隨尿液及糞便排泄。年齡年齡體重體重用量用量未滿未滿8 8個月個月4-8kg2.5ml8 8個月至個月至1 1歲歲8-12kg5.0ml2-32-3歲歲12-16kg7.5ml4-54-5歲歲16-22kg10.0ml6-126-12歲歲22-35kg15.0ml氨溴特羅：為氨溴索和克倫特羅復(fù)方制劑。克倫特羅口服后15min起效，作用時間維持6-8h。按重量計算，克倫特羅效力約為特布他林的170倍，約為口服沙丁胺醇的100倍。吸入效力約為沙丁胺醇的100倍。用法用量：12歲以上，每日2次每次20ml。12歲以下患兒推薦劑量如下：不良反應(yīng)：心臟毒副作用：心血管方面的副作用以沙丁胺醇

9、較為顯著，跟藥物濃度相關(guān)，一般減少2受體激動劑用量后心血管方面的副作用就可消失，必要時可應(yīng)用抗心律失常藥物。代謝紊亂：2受體激動劑可引起血乳糖和丙酮酸升高，并出現(xiàn)酮體。在糖尿病患者應(yīng)用時尤其注意。同時2受體激動劑可能使鉀離子重新分布，過量應(yīng)用或與糖皮質(zhì)激素合用時，可能引起低血鉀，從而導(dǎo)致心率失常。骨骼肌震顫：好發(fā)部位為四肢和顏面部。機由于興奮了骨骼肌慢收縮纖維，使其收縮加快，破壞快慢收縮纖維間的協(xié)調(diào)。輕微手顫等反應(yīng)常在用藥過程中逐漸減輕至消失，可不影響繼續(xù)用藥。其他：過分或盲目地增加2受體激動劑的次數(shù)（過量使用，可引起危及生命的心律紊亂，甚至猝死），務(wù)必合用糖皮質(zhì)激素或增加糖皮質(zhì)激素的劑量。藥

10、物相互作用：單胺氧化酶制劑、三環(huán)類抗抑郁藥合用可增加沙丁胺醇對心血管作用，建議在使用上述藥物期間或停用上述藥物2周內(nèi)，使用慎用，或考慮用其他代替藥物。與黃嘌呤衍生物、利尿藥、糖皮質(zhì)激素合用可能會增加發(fā)生低鉀血癥和高血糖的風(fēng)險。2受體激動藥（在超過推薦劑量是）可使非保鉀利尿藥引起心電圖改變或低鉀血癥出現(xiàn)急性惡化。第二部分茶堿類2作用機制：非特異性磷酸二酯酶（PDE）抑制劑,提高細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)及環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)水平。舒張支氣管平滑肌及抑制氣道的炎癥；短期應(yīng)用能促進腎上腺髓質(zhì)釋放腎上腺素；治療濃度的茶堿能拮腺苷受體，拮抗其誘導(dǎo)的器官平滑肌痙攣；抑制氣道平滑肌細胞外鈣內(nèi)流和內(nèi)鈣釋放

11、，干擾鈣離子轉(zhuǎn)運，松弛氣道平滑??；茶堿在較低血藥濃度（5-10mg/L）是具有免疫調(diào)節(jié)與抗炎作用，可增加IL-10的分泌，促進嗜酸性粒細胞和中性粒細胞的凋亡，抑制氣道肥大細胞釋放組胺，減少炎癥細胞像氣道侵潤；增強膈肌收縮力，減輕膈肌疲勞，改善呼吸肌功能；有強心（直接作用于心肌，增強心肌收縮力，增加心排量）、利尿（增加腎血流量和腎小球率過濾，并抑制腎小管對鈉、氯離子的重吸收）、解除膽管痙攣?？诜?，吞服整個膠囊，或?qū)⒛z囊中的小丸倒在半食匙溫水中吞服。每l2小時1次，成人，1次0.2-0.3g。兒童，1-9歲，每次0.1g，9-l2歲，每次0.2g，12-16歲，每次0.2g?？诜兀ň彛┽屝筒鑹A后

12、晝夜血藥濃度平穩(wěn)，平喘作用可維持12-24 h，尤適用于夜間哮喘癥狀的控制。聯(lián)合應(yīng)用茶堿、糖皮質(zhì)激素和抗膽堿藥物具有協(xié)同作用。但與2受體激動劑聯(lián)合應(yīng)用時，易出現(xiàn)心率增快和心律失常，應(yīng)慎用并適當減少劑量。茶堿控釋膠囊：靜滴：氨茶堿（用法用量：2-4mg/kg）加入葡萄糖溶液中，緩慢靜脈注射（注射速度不宜超過0.25mg/kgmin）或靜脈滴注，適用于哮喘急性發(fā)作且近24 h內(nèi)未用過茶堿類藥物的患者。由于茶堿的“治療窗”窄，以及茶堿代謝存在較大的個體差異，可引起心律失常、血壓下降、甚至死亡，在有條件的情況下應(yīng)監(jiān)測其血藥濃度，及時調(diào)整濃度和滴速。茶堿有效、安全的血藥濃度范圍應(yīng)在6-15mg/L。注：

13、茶堿可通過胎盤屏注：茶堿可通過胎盤屏障，母障，母體和臍帶血清中的茶堿濃體和臍帶血清中的茶堿濃度無顯著差異。妊娠中晚期，在吸入式度無顯著差異。妊娠中晚期，在吸入式-受體激動劑及受體激動劑及皮質(zhì)激素吸入劑不足以控制哮喘時，可以選用茶堿。但皮質(zhì)激素吸入劑不足以控制哮喘時，可以選用茶堿。但應(yīng)該對其血藥濃度進行檢測，使血藥濃度控制在應(yīng)該對其血藥濃度進行檢測，使血藥濃度控制在8-8-12ug/ml12ug/ml。氨茶堿注射液松弛支氣管平滑肌作用是氨茶堿的10-15倍，并且多索茶堿起效快，30min之內(nèi)即可見效，見效后藥效可持續(xù)時間長12h。具有鎮(zhèn)咳作用，但大劑量可引起血壓下降。用法用量：靜脈給藥：多索茶堿

14、300mg加入5%葡萄糖注射液或生理鹽水注射液100ml中，緩慢靜脈滴注，每日一次。滴注時間不少于45min，5-10日為一療程?？诜和ǔ３扇嗣看?.2-0.4g,每日2次，飲前或飯后3小時服用，重癥哮喘患者應(yīng)遵醫(yī)囑用藥。兒童使用本品時劑量為每天12-18mg/kg。多索茶堿不良反應(yīng)：最常見為頭痛、惡心與嘔吐（與抑制PDE4有關(guān)），腹部不適和激動，也可出現(xiàn)多尿（與拮抗腺苷A1受體有關(guān)）；劑量過大或靜脈注射太快可導(dǎo)致心悸和嚴重心律失常，甚至死亡（與心臟PDE2抑制和腺苷A1受體拮抗有關(guān)）；引起癲癇發(fā)作（與拮抗中樞腺苷A1受體有關(guān)）；偶見橫紋肌溶解導(dǎo)致急性腎衰竭和死亡。藥物相互作用：地爾硫卓、維

15、拉帕米可以干擾茶堿經(jīng)肝臟代謝，合用可使氨茶堿血藥濃度升高，毒性加強。紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、克林霉素、林可霉素可以是茶堿清除率降低，合用可使茶堿血藥濃度升高，甚至出現(xiàn)毒性反應(yīng)，尤其是與紅霉素、依諾沙星合用時。堿性藥物合用可以減少茶堿的排泄；與酸性藥物合用可以增加其排泄。麻黃堿及其他擬交感類支氣管擴張劑合用雖具有協(xié)同作用，但毒性也增加。苯巴比妥、苯妥英鈉、酮替酚增加茶堿排泄及破壞第三部分M膽堿受體拮抗劑3M1受體是毒蕈堿型受體的簡稱，廣泛存在于迷走神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器細胞上。當乙酰膽堿與M受體結(jié)合后，可產(chǎn)生一系列迷走神經(jīng)末梢興奮效應(yīng)，如心臟抑制，支氣管平滑肌、胃腸平

16、滑肌、膀胱逼尿肌和瞳孔括約肌收縮，以及腺體分泌增加等反應(yīng)。 呼吸道內(nèi)M受體主要有三種亞型：M1受體分布于氣道內(nèi)的膽堿能神經(jīng)節(jié)，M1受體激動引起迷走神經(jīng)興奮和膽堿能反射，引起支氣管收縮反應(yīng)；M2受體主要分布于膽堿能神經(jīng)節(jié)后纖維及交感神經(jīng)末梢，M2受體具有反饋性抑制膽堿能神經(jīng)釋放乙酰膽堿的作用； M3受體主要分布于氣道平滑肌黏膜下腺體、杯狀細胞、血管內(nèi)皮細胞和氣道上皮細胞，M3受體激動時引起氣道平滑肌收縮和腺體分泌。注：抗膽堿能藥物的支氣管舒張作用弱于注：抗膽堿能藥物的支氣管舒張作用弱于22受體激動劑，對中央氣道的作用強于對周圍氣道的受體激動劑，對中央氣道的作用強于對周圍氣道的作用。作用。異丙托溴

17、銨異丙托溴銨：是兒科臨床常用的抗膽堿能藥物，為短效抗膽堿能藥物 (short-acting muscarinic antagonist，SAMA)，經(jīng)吸入途徑給藥。為非選擇性M受體阻滯劑，起效時間較 SABA慢。異丙托溴銨吸人后約 15-30 min 起效，支氣管舒張效應(yīng)達峰時間為 60-90 min，維持時間約4-6h。臨床上一般不單一使用 SAMA 治療兒童急性喘息，多與 SABA 聯(lián)合霧化吸入，常用于中重度急性喘息發(fā)作時的治療。用法用量：氣霧吸入，一次40ug，一日4次；霧化吸入，12歲以下兒童，一次240ug，病情穩(wěn)定前可重復(fù)吸藥，12歲以上兒童一次40ug，一日4次。注：氣霧吸入注：

18、氣霧吸入80ug80ug相當于相當于200ug200ug沙丁胺醇的療效沙丁胺醇的療效 噻托溴銨為長效、選擇性氣道M受體阻斷劑。與M受體親和力是異丙托溴銨的10倍。吸入后30min起效，2h達高峰，可持續(xù)超過24h。主要用于慢性阻塞性肺部疾?。ò灾夤苎缀头螝饽[）及其相關(guān)呼吸困難的維持治療。用法用量：COPD維持治療，吸入：粉霧劑：一次18ug，一日1次；噴霧劑：一次5ug，一日一次。不推薦18歲以下兒童使用。噻托溴銨不良反應(yīng)：常見不良反應(yīng)為口干、惡心、嘔吐、口苦等胃腸道不良反應(yīng)，頭痛。頭暈、震顫中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)常見。耐受性良好，不需要停藥。注：有閉角型青光眼傾向患者，前列腺增生患者，膀胱頸梗阻患者慎用。幽門梗阻患者禁用。第四部分硫酸鎂4硫酸鎂主要作為對常規(guī)支氣管舒張劑治療效應(yīng)不佳的重癥哮喘急性發(fā)作時的附加治療，可以通過靜脈和吸入兩種方式給藥。 鎂通過阻斷呼吸道平滑肌細胞的鈣離子