支氣管擴(kuò)張劑

1、喘喘息是兒童時(shí)期常見的呼吸道癥狀之一，息是兒童時(shí)期常見的呼吸道癥狀之一，多由氣道炎癥引起氣道反應(yīng)性增高，支氣多由氣道炎癥引起氣道反應(yīng)性增高，支氣管平滑肌痙攣相關(guān)的氣流受限所致，支氣管平滑肌痙攣相關(guān)的氣流受限所致，支氣管舒張劑是緩解氣道痙攣、改善通氣，從管舒張劑是緩解氣道痙攣、改善通氣，從而緩解喘息的主要治療藥物。目前臨床使而緩解喘息的主要治療藥物。目前臨床使用的支氣管舒張劑主要包括用的支氣管舒張劑主要包括 2 2 受體激受體激動(dòng)劑、膽堿能受體拮抗劑、茶堿類。硫酸動(dòng)劑、膽堿能受體拮抗劑、茶堿類。硫酸鎂具有舒張支氣管平滑肌的作用，也作為鎂具有舒張支氣管平滑肌的作用，也作為附加藥物應(yīng)用于重癥哮喘的治

2、療。附加藥物應(yīng)用于重癥哮喘的治療。12342受體激動(dòng)劑茶堿類M膽堿受體拮抗劑硫酸鎂支支氣氣管管擴(kuò)擴(kuò)張張劑劑2受體激動(dòng)劑1第一部分2 2- -受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑通過(guò)對(duì)氣道平滑肌和肥大細(xì)胞等細(xì)胞膜表面的通過(guò)對(duì)氣道平滑肌和肥大細(xì)胞等細(xì)胞膜表面的2 2 - -受體的作用受體的作用, ,舒張氣道平滑肌、減少肥大細(xì)胞舒張氣道平滑肌、減少肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒和介質(zhì)的釋放、降低微血管的通透性、增加氣道上皮纖毛的擺動(dòng)等和嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒和介質(zhì)的釋放、降低微血管的通透性、增加氣道上皮纖毛的擺動(dòng)等, ,緩解哮喘緩解哮喘癥狀。癥狀。按維持時(shí)間可分為短效按維持時(shí)間可分為短效( (作用維持作用維持4 46 6小時(shí)

3、小時(shí)) )和長(zhǎng)效和長(zhǎng)效( (維持維持1212小時(shí)小時(shí)) )，藥物的親脂性決定了其藥物的親脂性決定了其維持時(shí)間；維持時(shí)間；按起效速度可分為短效按起效速度可分為短效( (數(shù)分鐘起效數(shù)分鐘起效) )和緩效和緩效( (半小時(shí)起效半小時(shí)起效) ) ，藥物的水溶性決定了其起藥物的水溶性決定了其起效速度。效速度。起效時(shí)間起效時(shí)間作用維持時(shí)間作用維持時(shí)間短效長(zhǎng)效速效沙丁胺醇(C)福莫特羅(C)特布他林(B)丙卡特羅慢效沙美特羅(C)班布特羅1530Min 起效,療效維持46 h給藥后35Min 起效,平喘作用維持812 h以上給藥后30Min 起效,平喘作用維持12 h 以上首首選選動(dòng)物試驗(yàn)在產(chǎn)前使用沙動(dòng)物試

4、驗(yàn)在產(chǎn)前使用沙美特羅會(huì)導(dǎo)致畸形，僅美特羅會(huì)導(dǎo)致畸形，僅必要時(shí)使用必要時(shí)使用沙丁胺醇：第1個(gè)具有高度選擇性的2受體激動(dòng)劑，經(jīng)口服、氣霧吸入或靜脈滴注后，具有明顯的支氣管擴(kuò)張作用。沙丁胺醇擴(kuò)張支氣管的作用強(qiáng)度約為異丙腎上腺素的10-20倍，而對(duì)心血管的副作用僅為異丙基腎上腺素的110，作用持續(xù)時(shí)間為異丙基腎上腺素的3-4倍。用法用量：口服崩解片：0.5mg，tid；緩釋片、控釋片：4mg，bid。氣霧劑推薦：0.1mg每次，按需給藥。藥物代謝：吸入給藥后15-30min起效，持續(xù)時(shí)間為4-6h?？诜笾饕?jīng)腸壁細(xì)胞和肝臟代謝，經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的代謝產(chǎn)物，最后經(jīng)過(guò)尿液排出。特布他林：作用強(qiáng)度與沙丁

5、胺醇相似。用法用量：口服65ug/kg（不超過(guò)1.25mg），tid。粉霧吸入：5-12歲兒童，一次0.25-0.5mg，每4-6h一次，嚴(yán)重者可增至一次1mg，最大日劑量為4mg。需要多次吸入時(shí)，每?jī)晌g隔時(shí)間2-3min。霧化吸入：體重大于20kg患兒，每日3次，每次5mg；體重小于20kg患兒，一次2.5mg，每日最多給藥4次。靜脈滴注：0.25mg加入生理鹽水100ml中，以0.0025mg/min的速度緩慢靜滴。成日每日0.5-0.75mg，分2-3次給藥。不推薦小于12歲以下兒童靜脈使用。藥物代謝：吸入后5min開始起效，作用持續(xù)6h。經(jīng)肝臟代謝，腎臟排泄。沙美特羅：是第一個(gè)具有明

6、顯抗炎活性的長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張藥。對(duì)受體具有較高的選擇性，其對(duì)受體的作用強(qiáng)度為僅受體的5萬(wàn)倍，故心血管副作用極少。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，沙美特羅具有一定的氣道抗炎作用，其抗炎作用強(qiáng)度是沙丁胺醇的1O-20倍用法用量：氣霧吸入和粉霧吸入，均為一日2次，每次25ug。有報(bào)道顯示顯著惡化或急劇惡化的哮喘患者在使用時(shí)發(fā)生嚴(yán)重的呼吸障礙。藥物代謝：吸入后10-20min開始起效。持續(xù)12h。在體內(nèi)經(jīng)羥化作用代謝，代謝產(chǎn)物隨糞便和尿液排除。妥洛特羅（tulobuterol）貼劑為透皮吸收劑型，分為0.5mg、1mg、2mg三種劑量。由于采用結(jié)晶儲(chǔ)存系統(tǒng)來(lái)控制藥物的釋放，藥物經(jīng)過(guò)皮膚吸收，可以減輕全身性副作用，每天只需

7、貼敷1次，效果可維持24 h。0.5-3歲兒童，一次0.5mg；3-9歲兒童，一次1mg；9歲以上兒童一次2mg。藥物代謝：藥物吸收后與組織結(jié)合較為牢固，在體內(nèi)代謝緩慢，代謝產(chǎn)物在48h隨糞便或尿液完全排泄，無(wú)蓄積性。丙卡特羅：支氣管擴(kuò)張作用強(qiáng)于沙丁胺醇；對(duì)于2受體選擇性強(qiáng)于沙丁胺醇。用法用量：不滿6歲幼兒：一日2次。分早、睡前口服或一日3次，分早中晚睡前口服，1次1.25ug/kg（相當(dāng)于口服液0.25ml/kg）；6歲以上小兒：一日一次，睡前口服或一日2次，早、晚睡前口服，1次25ug（相當(dāng)于口服溶液5ml）。藥物代謝：口服后5min內(nèi)起效，作用時(shí)間持續(xù)6-8小時(shí)。主要經(jīng)肝臟及小腸代謝為葡

8、萄醛酸化合物，并隨尿液及糞便排泄。年齡年齡體重體重用量用量未滿未滿8 8個(gè)月個(gè)月4-8kg2.5ml8 8個(gè)月至個(gè)月至1 1歲歲8-12kg5.0ml2-32-3歲歲12-16kg7.5ml4-54-5歲歲16-22kg10.0ml6-126-12歲歲22-35kg15.0ml氨溴特羅：為氨溴索和克倫特羅復(fù)方制劑。克倫特羅口服后15min起效，作用時(shí)間維持6-8h。按重量計(jì)算，克倫特羅效力約為特布他林的170倍，約為口服沙丁胺醇的100倍。吸入效力約為沙丁胺醇的100倍。用法用量：12歲以上，每日2次每次20ml。12歲以下患兒推薦劑量如下：不良反應(yīng)：心臟毒副作用：心血管方面的副作用以沙丁胺醇

9、較為顯著，跟藥物濃度相關(guān)，一般減少2受體激動(dòng)劑用量后心血管方面的副作用就可消失，必要時(shí)可應(yīng)用抗心律失常藥物。代謝紊亂：2受體激動(dòng)劑可引起血乳糖和丙酮酸升高，并出現(xiàn)酮體。在糖尿病患者應(yīng)用時(shí)尤其注意。同時(shí)2受體激動(dòng)劑可能使鉀離子重新分布，過(guò)量應(yīng)用或與糖皮質(zhì)激素合用時(shí)，可能引起低血鉀，從而導(dǎo)致心率失常。骨骼肌震顫：好發(fā)部位為四肢和顏面部。機(jī)由于興奮了骨骼肌慢收縮纖維，使其收縮加快，破壞快慢收縮纖維間的協(xié)調(diào)。輕微手顫等反應(yīng)常在用藥過(guò)程中逐漸減輕至消失，可不影響繼續(xù)用藥。其他：過(guò)分或盲目地增加2受體激動(dòng)劑的次數(shù)（過(guò)量使用，可引起危及生命的心律紊亂，甚至猝死），務(wù)必合用糖皮質(zhì)激素或增加糖皮質(zhì)激素的劑量。藥

10、物相互作用：?jiǎn)伟费趸钢苿?、三環(huán)類抗抑郁藥合用可增加沙丁胺醇對(duì)心血管作用，建議在使用上述藥物期間或停用上述藥物2周內(nèi)，使用慎用，或考慮用其他代替藥物。與黃嘌呤衍生物、利尿藥、糖皮質(zhì)激素合用可能會(huì)增加發(fā)生低鉀血癥和高血糖的風(fēng)險(xiǎn)。2受體激動(dòng)藥（在超過(guò)推薦劑量是）可使非保鉀利尿藥引起心電圖改變或低鉀血癥出現(xiàn)急性惡化。第二部分茶堿類2作用機(jī)制：非特異性磷酸二酯酶（PDE）抑制劑,提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)及環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)水平。舒張支氣管平滑肌及抑制氣道的炎癥；短期應(yīng)用能促進(jìn)腎上腺髓質(zhì)釋放腎上腺素；治療濃度的茶堿能拮腺苷受體，拮抗其誘導(dǎo)的器官平滑肌痙攣；抑制氣道平滑肌細(xì)胞外鈣內(nèi)流和內(nèi)鈣釋放

11、，干擾鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)，松弛氣道平滑肌；茶堿在較低血藥濃度（5-10mg/L）是具有免疫調(diào)節(jié)與抗炎作用，可增加IL-10的分泌，促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的凋亡，抑制氣道肥大細(xì)胞釋放組胺，減少炎癥細(xì)胞像氣道侵潤(rùn)；增強(qiáng)膈肌收縮力，減輕膈肌疲勞，改善呼吸肌功能；有強(qiáng)心（直接作用于心肌，增強(qiáng)心肌收縮力，增加心排量）、利尿（增加腎血流量和腎小球率過(guò)濾，并抑制腎小管對(duì)鈉、氯離子的重吸收）、解除膽管痙攣?？诜?，吞服整個(gè)膠囊，或?qū)⒛z囊中的小丸倒在半食匙溫水中吞服。每l2小時(shí)1次，成人，1次0.2-0.3g。兒童，1-9歲，每次0.1g，9-l2歲，每次0.2g，12-16歲，每次0.2g。口服控（緩）釋型茶堿后

12、晝夜血藥濃度平穩(wěn)，平喘作用可維持12-24 h，尤適用于夜間哮喘癥狀的控制。聯(lián)合應(yīng)用茶堿、糖皮質(zhì)激素和抗膽堿藥物具有協(xié)同作用。但與2受體激動(dòng)劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，易出現(xiàn)心率增快和心律失常，應(yīng)慎用并適當(dāng)減少劑量。茶堿控釋膠囊：靜滴：氨茶堿（用法用量：2-4mg/kg）加入葡萄糖溶液中，緩慢靜脈注射（注射速度不宜超過(guò)0.25mg/kgmin）或靜脈滴注，適用于哮喘急性發(fā)作且近24 h內(nèi)未用過(guò)茶堿類藥物的患者。由于茶堿的“治療窗”窄，以及茶堿代謝存在較大的個(gè)體差異，可引起心律失常、血壓下降、甚至死亡，在有條件的情況下應(yīng)監(jiān)測(cè)其血藥濃度，及時(shí)調(diào)整濃度和滴速。茶堿有效、安全的血藥濃度范圍應(yīng)在6-15mg/L。注：

13、茶堿可通過(guò)胎盤屏注：茶堿可通過(guò)胎盤屏障，母障，母體和臍帶血清中的茶堿濃體和臍帶血清中的茶堿濃度無(wú)顯著差異。妊娠中晚期，在吸入式度無(wú)顯著差異。妊娠中晚期，在吸入式-受體激動(dòng)劑及受體激動(dòng)劑及皮質(zhì)激素吸入劑不足以控制哮喘時(shí)，可以選用茶堿。但皮質(zhì)激素吸入劑不足以控制哮喘時(shí)，可以選用茶堿。但應(yīng)該對(duì)其血藥濃度進(jìn)行檢測(cè)，使血藥濃度控制在應(yīng)該對(duì)其血藥濃度進(jìn)行檢測(cè)，使血藥濃度控制在8-8-12ug/ml12ug/ml。氨茶堿注射液松弛支氣管平滑肌作用是氨茶堿的10-15倍，并且多索茶堿起效快，30min之內(nèi)即可見效，見效后藥效可持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)12h。具有鎮(zhèn)咳作用，但大劑量可引起血壓下降。用法用量：靜脈給藥：多索茶堿

14、300mg加入5%葡萄糖注射液或生理鹽水注射液100ml中，緩慢靜脈滴注，每日一次。滴注時(shí)間不少于45min，5-10日為一療程?？诜和ǔ３扇嗣看?.2-0.4g,每日2次，飲前或飯后3小時(shí)服用，重癥哮喘患者應(yīng)遵醫(yī)囑用藥。兒童使用本品時(shí)劑量為每天12-18mg/kg。多索茶堿不良反應(yīng)：最常見為頭痛、惡心與嘔吐（與抑制PDE4有關(guān)），腹部不適和激動(dòng)，也可出現(xiàn)多尿（與拮抗腺苷A1受體有關(guān)）；劑量過(guò)大或靜脈注射太快可導(dǎo)致心悸和嚴(yán)重心律失常，甚至死亡（與心臟PDE2抑制和腺苷A1受體拮抗有關(guān)）；引起癲癇發(fā)作（與拮抗中樞腺苷A1受體有關(guān)）；偶見橫紋肌溶解導(dǎo)致急性腎衰竭和死亡。藥物相互作用：地爾硫卓、維

15、拉帕米可以干擾茶堿經(jīng)肝臟代謝，合用可使氨茶堿血藥濃度升高，毒性加強(qiáng)。紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、克林霉素、林可霉素可以是茶堿清除率降低，合用可使茶堿血藥濃度升高，甚至出現(xiàn)毒性反應(yīng)，尤其是與紅霉素、依諾沙星合用時(shí)。堿性藥物合用可以減少茶堿的排泄；與酸性藥物合用可以增加其排泄。麻黃堿及其他擬交感類支氣管擴(kuò)張劑合用雖具有協(xié)同作用，但毒性也增加。苯巴比妥、苯妥英鈉、酮替酚增加茶堿排泄及破壞第三部分M膽堿受體拮抗劑3M1受體是毒蕈堿型受體的簡(jiǎn)稱，廣泛存在于迷走神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器細(xì)胞上。當(dāng)乙酰膽堿與M受體結(jié)合后，可產(chǎn)生一系列迷走神經(jīng)末梢興奮效應(yīng)，如心臟抑制，支氣管平滑肌、胃腸平

16、滑肌、膀胱逼尿肌和瞳孔括約肌收縮，以及腺體分泌增加等反應(yīng)。 呼吸道內(nèi)M受體主要有三種亞型：M1受體分布于氣道內(nèi)的膽堿能神經(jīng)節(jié)，M1受體激動(dòng)引起迷走神經(jīng)興奮和膽堿能反射，引起支氣管收縮反應(yīng)；M2受體主要分布于膽堿能神經(jīng)節(jié)后纖維及交感神經(jīng)末梢，M2受體具有反饋性抑制膽堿能神經(jīng)釋放乙酰膽堿的作用； M3受體主要分布于氣道平滑肌黏膜下腺體、杯狀細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和氣道上皮細(xì)胞，M3受體激動(dòng)時(shí)引起氣道平滑肌收縮和腺體分泌。注：抗膽堿能藥物的支氣管舒張作用弱于注：抗膽堿能藥物的支氣管舒張作用弱于22受體激動(dòng)劑，對(duì)中央氣道的作用強(qiáng)于對(duì)周圍氣道的受體激動(dòng)劑，對(duì)中央氣道的作用強(qiáng)于對(duì)周圍氣道的作用。作用。異丙托溴

17、銨異丙托溴銨：是兒科臨床常用的抗膽堿能藥物，為短效抗膽堿能藥物 (short-acting muscarinic antagonist，SAMA)，經(jīng)吸入途徑給藥。為非選擇性M受體阻滯劑，起效時(shí)間較 SABA慢。異丙托溴銨吸人后約 15-30 min 起效，支氣管舒張效應(yīng)達(dá)峰時(shí)間為 60-90 min，維持時(shí)間約4-6h。臨床上一般不單一使用 SAMA 治療兒童急性喘息，多與 SABA 聯(lián)合霧化吸入，常用于中重度急性喘息發(fā)作時(shí)的治療。用法用量：氣霧吸入，一次40ug，一日4次；霧化吸入，12歲以下兒童，一次240ug，病情穩(wěn)定前可重復(fù)吸藥，12歲以上兒童一次40ug，一日4次。注：氣霧吸入注：

18、氣霧吸入80ug80ug相當(dāng)于相當(dāng)于200ug200ug沙丁胺醇的療效沙丁胺醇的療效 噻托溴銨為長(zhǎng)效、選擇性氣道M受體阻斷劑。與M受體親和力是異丙托溴銨的10倍。吸入后30min起效，2h達(dá)高峰，可持續(xù)超過(guò)24h。主要用于慢性阻塞性肺部疾?。ò灾夤苎缀头螝饽[）及其相關(guān)呼吸困難的維持治療。用法用量：COPD維持治療，吸入：粉霧劑：一次18ug，一日1次；噴霧劑：一次5ug，一日一次。不推薦18歲以下兒童使用。噻托溴銨不良反應(yīng)：常見不良反應(yīng)為口干、惡心、嘔吐、口苦等胃腸道不良反應(yīng)，頭痛。頭暈、震顫中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)常見。耐受性良好，不需要停藥。注：有閉角型青光眼傾向患者，前列腺增生患者，膀胱頸梗阻患者慎用。幽門梗阻患者禁用。第四部分硫酸鎂4硫酸鎂主要作為對(duì)常規(guī)支氣管舒張劑治療效應(yīng)不佳的重癥哮喘急性發(fā)作時(shí)的附加治療，可以通過(guò)靜脈和吸入兩種方式給藥。 鎂通過(guò)阻斷呼吸道平滑肌細(xì)胞的鈣離子