奧美拉唑合成工藝V

1、LOGOLOGO奧美拉唑的生產(chǎn)工藝奧美拉唑的生產(chǎn)工藝 LOGO藥物生產(chǎn)工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇的一般程序1.必須先對(duì)該化合物或類似的化合物進(jìn)行國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料的調(diào)查和研究工作2.優(yōu)選一條或若干條技術(shù)先進(jìn)、操作條件切實(shí)可行，設(shè)備條件容易解決，原輔材料有可靠來源的技術(shù)路線3.寫出文獻(xiàn)總結(jié)和生產(chǎn)研究方案（包括多條技術(shù)路線的對(duì)比） 4.必要的時(shí)候通過具體的實(shí)驗(yàn)來確定和驗(yàn)證優(yōu)選的路線LOGO奧美拉唑的合成 奧美拉唑的合成是以奧美拉唑的合成是以4-甲氧基甲氧基-3,5-二二甲基甲基-2-羥甲基吡啶為原料，用氯化亞砜氯羥甲基吡啶為原料，用氯化亞砜氯化后，與化后，與2-巰基巰基-5-甲氧基苯并咪唑縮合，甲氧基苯并咪

2、唑縮合，再用間氯過氧苯甲酸氧化即得。再用間氯過氧苯甲酸氧化即得。LOGO合成過程合成過程N(yùn)CH3OCH3CH3OHm-Cl-C6H4-COOOHNCH3OCH3CH3SOCl2ClNaOCH3/CH3OHNHNOCH3SHNHNOCH3H3CSNCH3OCH3NHNOCH3SONCH3OCH3CH3LOGO硫醚前體硫醚前體奧美拉唑奧美拉唑奧美拉唑的制備奧美拉唑的制備2-氯甲基氯甲基-3,5-二甲基二甲基-4-甲氧基吡啶甲氧基吡啶鹽酸鹽鹽酸鹽 LOGO2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備 a.工藝原理：工藝原理： 二氯亞砜是常用的氯化劑，在反應(yīng)中生二氯亞砜是常用的氯化劑，在反應(yīng)

3、中生成的氯化氫和二氧化硫均為氣體，易揮發(fā)除去成的氯化氫和二氧化硫均為氣體，易揮發(fā)除去，無殘留物，后處理方便。二氯亞砜與醇首先，無殘留物，后處理方便。二氯亞砜與醇首先生成氯化亞硫酸酯，氯化亞硫酸酯分解放出二生成氯化亞硫酸酯，氯化亞硫酸酯分解放出二氧化硫，分解方式與溶劑有關(guān)。以氯仿為反應(yīng)氧化硫，分解方式與溶劑有關(guān)。以氯仿為反應(yīng)溶劑，應(yīng)按溶劑，應(yīng)按SN1機(jī)理進(jìn)行，氯離子進(jìn)攻碳正離機(jī)理進(jìn)行，氯離子進(jìn)攻碳正離子，形成子，形成2位氯甲基。位氯甲基。LOGO2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備 b.反應(yīng)條件與影響因素：反應(yīng)條件與影響因素： (1) 生成氯化亞砜硫酸酯的反應(yīng)是放熱反應(yīng)，因此生

4、成氯化亞砜硫酸酯的反應(yīng)是放熱反應(yīng)，因此溫度控制在溫度控制在0以下；室溫進(jìn)行氯化反應(yīng)。以下；室溫進(jìn)行氯化反應(yīng)。 (2) 二氯亞砜和氯化亞砜硫酸酯遇水分解，應(yīng)無水二氯亞砜和氯化亞砜硫酸酯遇水分解，應(yīng)無水操作。操作。 LOGO2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備 (1) 攪拌物料配比（攪拌物料配比（wt） 甲氧基吡啶甲氧基吡啶 二氯亞砜二氯亞砜 氯仿氯仿1 2.47 19.00 (2) 工藝操作：工藝操作： 攪拌下，將氯仿溶液攪拌下，將氯仿溶液降溫至降溫至0-5，滴加二氯亞砜，溫度控，滴加二氯亞砜，溫度控制在制在0以下，滴完之后，室溫?cái)嚢枰韵?，滴完之后，室溫?cái)嚢?h。減壓濃縮至干，

5、將殘留物用異丙醇和。減壓濃縮至干，將殘留物用異丙醇和無水乙醚的混合劑提純，得（無水乙醚的混合劑提純，得（7-7）白）白色晶體，色晶體，mp：126-128，收率，收率63.1。NCH3CH3CH2OHOCH3(7-19)NCH3CH3OCH3CH2ClHCl(7-7)c. .工藝過程：工藝過程：LOGO硫醚前體硫醚前體的制備的制備a、工藝原理 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇與NaOH反應(yīng)先制成硫醇鈉，然后與2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基咪唑鹽酸鹽進(jìn)行Williams反應(yīng)，得到奧美拉唑硫醚前體化合物。LOGO硫醚前體硫醚前體的制備的制備b、合成反應(yīng)條件1）NaOH與兩個(gè)化合物的摩爾

6、比為NaOH:甲氧基苯并咪唑硫醇:氯甲基二甲基甲氧吡啶鹽酸鹽=1.1:1:12）甲醇水混合溶劑對(duì)兩種化合物溶解度均較好，有利于反應(yīng)的進(jìn)行3）粗產(chǎn)品無需提純可直接用于下一步反應(yīng)LOGOC、工藝過程、工藝過程 1）物料配比）物料配比 硫醇中間體硫醇中間體:氯甲基中間體氯甲基中間體:NaOH:甲醇甲醇:水水=1:1.23:0.5:1.76:1.28 2)收率收率80.5硫醚前體硫醚前體的制備的制備LOGO硫醚前體硫醚前體合成路線2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽合成硫醚前體N NH HN NO O C C H H3 3S SH HN NH HN NO O C C H H3 3S SN

7、N a aN NH HN NO O C C H H3 3S SH H3 3C CN NO O C C H H3 3C C H H3 3NaOHN N+ +H H3 3C CO O C C H H3 3C C H H3 3C C H H2 2C C l lH HClLOGO奧美拉唑奧美拉唑的制備a、工藝原理、工藝原理氧化硫醚為亞砜的化合物可采用等摩爾的氧化硫醚為亞砜的化合物可采用等摩爾的30雙氧水、過氧化物雙氧水、過氧化物b、反應(yīng)條件及影響因素、反應(yīng)條件及影響因素氧化劑與硫醚摩爾比氧化劑與硫醚摩爾比1:1，氧化劑不足，氧化不完全，氧化劑不足，氧化不完全，產(chǎn)物中將可能含有硫醚；氧化劑過量，產(chǎn)物中將

8、可能產(chǎn)物中將可能含有硫醚；氧化劑過量，產(chǎn)物中將可能產(chǎn)生氧化副產(chǎn)物（砜吡啶產(chǎn)生氧化副產(chǎn)物（砜吡啶-N-氧化物）氧化物）LOGO奧美拉唑的制備奧美拉唑的制備C、工藝過程、工藝過程1）物料配比）物料配比 硫醇前體化合物硫醇前體化合物:間氯過氧苯甲酸間氯過氧苯甲酸:氯仿氯仿=1:0.52:22.062）工藝操作：將硫醚溶于氯仿，冷卻反應(yīng)液至）工藝操作：將硫醚溶于氯仿，冷卻反應(yīng)液至-10以下，滴加以下，滴加MCPBA的氯仿溶液（的氯仿溶液（MCPBA:氯仿氯仿=1:15.11），室溫?cái)嚢瑁?，室溫?cái)嚢?5min，用飽和碳酸氫鈉水溶，用飽和碳酸氫鈉水溶液和水依次洗滌反應(yīng)液，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮液和水依次

9、洗滌反應(yīng)液，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮至干得棕黑色產(chǎn)物，用乙腈處理粗品得白色粉末奧美至干得棕黑色產(chǎn)物，用乙腈處理粗品得白色粉末奧美拉唑，拉唑，mp154，收率，收率67.4%。LOGO奧美拉唑奧美拉唑合成路線奧美拉唑合成路線硫醚前體LOGO甲基化或氰甲基化甲基化或氰甲基化漢斯(Hantzsch)吡啶類 合成法 Chichibabian吡啶類吡啶類化合物的合成法化合物的合成法 脫甲基化 方法方法 4 方法方法1 方法方法3原輔材料的制備 方法方法2LOGO方法方法1、chichibabian吡啶類化合物的合成法吡啶類化合物的合成法氨和丙醛在催化劑作用下，高溫反應(yīng)生成氨和丙醛在催化劑作用下，高溫反應(yīng)

10、生成2,3,5-三甲基吡啶。例如：在催化作三甲基吡啶。例如：在催化作用下，氨和丙醛在用下，氨和丙醛在380常壓反應(yīng)，產(chǎn)物中常壓反應(yīng)，產(chǎn)物中2,3,5-三甲基吡啶占三甲基吡啶占27.6%。該路。該路線副產(chǎn)物較多，目標(biāo)產(chǎn)物收率低。線副產(chǎn)物較多，目標(biāo)產(chǎn)物收率低。 2,3,5-三甲基吡啶的制備方法LOGO方法方法2、漢斯(Hantzsch)吡啶類合成法 2,3,5-三甲基吡啶的制備方法漢斯?jié)h斯(Hantzsch(Hantzsch) )吡啶類合成法是最重要的吡啶衍生物的合成方法，是用吡啶類合成法是最重要的吡啶衍生物的合成方法，是用兩分子的兩分子的-羰基酸酯與一分子的醛和一分子的氨發(fā)生縮合作用制備的。羰基

11、酸酯與一分子的醛和一分子的氨發(fā)生縮合作用制備的。 日本專利就是采用漢斯法，日本專利就是采用漢斯法， 由由2-2-甲基乙酰乙酸乙酯和液氨在甲基乙酰乙酸乙酯和液氨在8080高壓下高壓下反應(yīng)反應(yīng)14 h14 h，得，得3-3-氨基氨基-2-2-甲基甲基-2-2-丁烯酸丁烯酸( (收率收率99% )99% )。再由。再由2-2-甲基丙二酸甲基丙二酸二乙酯和二乙酯和3-3-氨基氨基-2-2-甲基甲基-2-2-丁烯酸環(huán)合，丁烯酸環(huán)合， 制得制得4-4-羥基羥基-3-3，5 5，6-6-三甲基三甲基- -2(1H)-2(1H)-吡啶酮吡啶酮( (收率收率76% )76% )，再和磷酰氯在高壓，再和磷酰氯在高

12、壓150150下反應(yīng)下反應(yīng)4 h4 h， 得得2 2，4-4-二氯二氯-3-3，5 5，6-6-三甲基吡啶三甲基吡啶( (收率收率95%)95%)，然后用鈀碳催化劑加氫，壓力，然后用鈀碳催化劑加氫，壓力為為0.3MPa0.3MPa，制得，制得2 2，3 3，5-5-三甲基吡啶三甲基吡啶( (收率收率83% )83% )。LOGO方法方法3、甲基化或氰甲基化、甲基化或氰甲基化 2,3,5-三甲基吡啶的制備方法1. 21. 2，3 3，5-5-三甲基吡啶可以由三甲基吡啶可以由3 3，5-5-二甲基吡啶與甲基鋰反應(yīng)制二甲基吡啶與甲基鋰反應(yīng)制備，收率為備，收率為67%67%2. 2. 在骨架鈷或骨架鎳

13、催化劑存在下，在骨架鈷或骨架鎳催化劑存在下，3 3，5-5-二甲基吡啶和低級(jí)脂二甲基吡啶和低級(jí)脂肪醇發(fā)生反應(yīng)肪醇發(fā)生反應(yīng)NH3CCH3Me3SiCNCH3LiCH3OH/CoorNiNH3CCH3CH3NCNCH3H3CCH3LOGO方法方法4、脫甲基化法、脫甲基化法 2,3,5-三甲基吡啶的制備方法以以2-2-乙基乙基-3-3，5-5-二甲基吡啶為原料與硫發(fā)生反應(yīng)，二甲基吡啶為原料與硫發(fā)生反應(yīng)， 在在150150200C200C之間全回流之間全回流430h430h。制備。制備2 2，3 3，5-5-三甲基吡啶，理論收率為三甲基吡啶，理論收率為6O6O70% 70% 之間之間NH3CCH3CH

14、2CH5S回流16.5hH3CCH3CH3收率0.67LOGO2,3,5-三甲基吡啶三甲基吡啶合成路線結(jié)論 選擇合適的原料和工藝路線可以加快選擇合適的原料和工藝路線可以加快2,3,5-三甲基吡啶工業(yè)三甲基吡啶工業(yè)生產(chǎn)的進(jìn)程。綜上所述，在合成生產(chǎn)的進(jìn)程。綜上所述，在合成2,3,5-三甲基吡啶的四條路線中：三甲基吡啶的四條路線中： 路線一：路線一： 齊齊巴賓齊齊巴賓(Chichibbin)吡啶類合成法副產(chǎn)物多，吡啶類合成法副產(chǎn)物多，2,3,5-三甲基吡啶的收率非常低，三甲基吡啶的收率非常低， 該工藝在工業(yè)規(guī)模上也不宜選。該工藝在工業(yè)規(guī)模上也不宜選。 路線二：漢斯路線二：漢斯(Hantzsch)吡啶

15、類合成法該環(huán)合所用的基本原吡啶類合成法該環(huán)合所用的基本原料為料為2-甲基乙酰乙酸乙酯和甲基乙酰乙酸乙酯和2-甲基丙二酸二乙酯，甲基丙二酸二乙酯， 目前國(guó)內(nèi)尚無目前國(guó)內(nèi)尚無廠家生產(chǎn)，同時(shí)工藝路線較長(zhǎng)，又要用到貴金屬鈀作催化劑，總廠家生產(chǎn)，同時(shí)工藝路線較長(zhǎng)，又要用到貴金屬鈀作催化劑，總收率為收率為59.4% ， 成本高。成本高。 LOGO2,3,5-三甲基吡啶三甲基吡啶合成路線結(jié)論 路線三：第一種甲基化法的缺點(diǎn)在于甲基鋰是非常昂貴的，路線三：第一種甲基化法的缺點(diǎn)在于甲基鋰是非常昂貴的，且遇到水或氧就分解。因此在操作該化合物時(shí)，需特別小心，反且遇到水或氧就分解。因此在操作該化合物時(shí)，需特別小心，反應(yīng)

16、條件苛刻。難以用于工業(yè)生產(chǎn)。應(yīng)條件苛刻。難以用于工業(yè)生產(chǎn)。 第二種甲基化法在工業(yè)上，要達(dá)到這樣的壓力和溫第二種甲基化法在工業(yè)上，要達(dá)到這樣的壓力和溫度不僅是困難的，而且費(fèi)用高昂，度不僅是困難的，而且費(fèi)用高昂， 所用的催化劑很貴重且很難處所用的催化劑很貴重且很難處理。理。 路線四：反應(yīng)條件溫和，收率也比較高，也不必使用昂貴的路線四：反應(yīng)條件溫和，收率也比較高，也不必使用昂貴的催化劑。催化劑。 因此：路線四是工業(yè)中最常使用的操作方法。因此：路線四是工業(yè)中最常使用的操作方法。LOGO三廢處理1.本合成工藝中，酸性、堿性廢水較多，可將各步反應(yīng)的廢水合并，中和至規(guī)定pH值，靜置、沉淀后排入廢水總管道。2.反應(yīng)中生成的硫化氫氣體，用濃堿液吸收、處理：H2SNaOH Na+SH2O3.使用的有機(jī)溶劑如：氯仿、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇等應(yīng)回收套用。4.回收溶劑后的殘?jiān)械揭欢亢笕シ贌幚怼?.溶劑回收方法：與水不溶的溶劑用水洗滌至中性，與水互溶的溶劑