第11章微球脂質(zhì)體

1、基本要求基本要求：1.靶向制劑的概念；2.脂質(zhì)體的概念、組成和結(jié)構(gòu)及脂質(zhì)體的作用；脂質(zhì)體的制備及脂質(zhì)體的質(zhì)量評價3.微球的概念及特性，微球的制備和質(zhì)量評價，4.脂質(zhì)體、微球的靶向性以及提高靶向性的途徑，5.納米粒的概念和作用特點。6.經(jīng)皮給藥制劑及其特點。 重點重點： 脂質(zhì)體、微球的靶向性以及提高靶向性的途徑 難點難點： 脂質(zhì)體、微球的靶向性以及提高靶向性的途徑理想的給藥劑型：理想的給藥劑型：1.能定量將藥物按規(guī)定速度輸入循環(huán)系 統(tǒng)或作用部位；2.能使藥物準(zhǔn)確地到達(dá)靶器官或靶組織；3.能使藥物在體內(nèi)維持一定藥效時間。 劑型發(fā)展四階段：劑型發(fā)展四階段： 第一代：傳統(tǒng)給藥劑型 第二代：緩釋制劑與前

2、體藥物 第三代：控釋給藥系統(tǒng) 第四代：靶向給藥系統(tǒng)第一節(jié)微球劑第二節(jié)脂質(zhì)體一、概述一、概述 1.定義：定義：指藥物分散或被吸附在高分子聚合物指藥物分散或被吸附在高分子聚合物基質(zhì)中而形成的微粒分散系統(tǒng)，基質(zhì)中而形成的微粒分散系統(tǒng)，11500m500m。 2.2.特點：特點：1 1）靶向性；）靶向性； 2 2）緩（控）釋性；）緩（控）釋性； 3 3）栓塞性微球；）栓塞性微球； 4 4）避免抗藥性）避免抗藥性 。 3.3.分類分類： 1 1）可降解微球：白蛋白，明膠， (1)(1)按基質(zhì)分按基質(zhì)分 淀粉，聚乳酸等 2）非生物降解微球：聚丙烯酰胺， 乙基纖維素 1）乳化微球：以微球為水相而制 得乳劑(

3、2)(2)按性狀分按性狀分 2）磁性微球： 3）毫微球粒 4）免疫微球 表面交聯(lián)免疫球蛋白 包封（3 3）按給藥途徑分：）按給藥途徑分： 口服，iv，im，皮下、腹腔、關(guān)節(jié)腔注射，動脈導(dǎo)入栓塞性微球，直腸導(dǎo)入微球等。（一）（一）乳化分散法：乳化分散法： 藥物藥物+ +載體材料溶液載體材料溶液 混合混合 分散在不相混分散在不相混溶介質(zhì)中形成乳劑溶介質(zhì)中形成乳劑 高分子材料固化高分子材料固化 微球。微球。 1加熱固化法固化方法固化方法 2. 化學(xué)交聯(lián)法（交聯(lián)劑固化） 3溶劑蒸發(fā)法（二）（二）凝聚法：凝聚法： 類似于微囊的相分離法（三）（三）聚合法聚合法：高分子單體在介質(zhì)中發(fā)生聚合 1乳化或增溶聚合

4、法 聚合方法聚合方法 2. 交聯(lián)聚合法 3其他聚合法（輻射聚合法、界面聚合法）（四）（四） 噴霧干燥法：噴霧干燥法：將藥物溶解或分散在高分子材料溶液中經(jīng)噴霧干燥而得（適合工業(yè)化生產(chǎn)方法）。三、磁性微球（三、磁性微球（magnetic microspheresmagnetic microspheres）定義：定義：將藥物和鐵磁性物質(zhì)共包于或共分散于載將藥物和鐵磁性物質(zhì)共包于或共分散于載 體中，應(yīng)用于體內(nèi)后，利用體外磁場的效體中，應(yīng)用于體內(nèi)后，利用體外磁場的效 應(yīng)引導(dǎo)藥物在體內(nèi)定向移動和定位集中的應(yīng)引導(dǎo)藥物在體內(nèi)定向移動和定位集中的 靶向給藥制劑。靶向給藥制劑。 作用特點：作用特點： 1 1降低用

5、藥劑量。降低用藥劑量。 2 2相對減少對機體正常組織副作用。相對減少對機體正常組織副作用。 3 3加速產(chǎn)生藥效，提高療效。加速產(chǎn)生藥效，提高療效。 4 4外加的恒定強度磁場使腫瘤病人的生物外加的恒定強度磁場使腫瘤病人的生物 電位趨于正常，抑制腫瘤細(xì)胞生長。電位趨于正常，抑制腫瘤細(xì)胞生長。 磁性微囊磁性微囊: :磁性物料存在于囊膜或囊心物中。含藥微球含藥微球104倍照片倍照片空白微球的空白微球的104倍照片倍照片含藥微球的含藥微球的1040倍照片倍照片空白微球的空白微球的1040倍照片倍照片 1 1氨基酸氨基酸聚合物磁性微球：聚合物磁性微球： 白蛋白為骨架，用加熱固化、加交聯(lián)劑固化。 2 2多糖

6、類磁性微球：多糖類磁性微球： 骨架材料 淀粉、阿拉伯膠等。 3 3其他聚合物磁性微球：其他聚合物磁性微球： 聚丙烯酸酯、聚乙烯、硅酮（骨架材料）。 磁性物質(zhì)：磁性物質(zhì)：鐵酸鹽膠體形式 1)磁性粒子、藥物均勻分散在聚合物骨架中 方式方式 2)先制成磁性微球再吸附藥物 3)先制成藥物微球再吸附磁性物質(zhì)于表面 （二）質(zhì)量要求：（二）質(zhì)量要求： 1.載體 2.磁性鐵 3.生物效應(yīng) 4.含鐵總量 5.其他 一、概述一、概述定義：定義：將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層形成的簿膜將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層形成的簿膜 中間所制成的超微型球狀載體制劑。中間所制成的超微型球狀載體制劑。歷史：歷史：上世紀(jì)六十年代初，英國

7、學(xué)者Bangham等發(fā)現(xiàn)磷脂分散在水中可形成多層囊，并證明每層均為雙分子脂膜且被水相隔開，雙分子層厚大約40。后稱這種類似生物膜結(jié)構(gòu)的囊為脂質(zhì)體。七十年代初，研究將其作藥物載體。 （一）脂質(zhì)體的分類、組成與結(jié)構(gòu)（一）脂質(zhì)體的分類、組成與結(jié)構(gòu) 1.1.單室脂質(zhì)體單室脂質(zhì)體：藥物水液為一層類脂質(zhì)雙分子藥物水液為一層類脂質(zhì)雙分子 層所包封。層所包封。單層脂質(zhì)體（單層脂質(zhì)體（SUVs）20100nm大單層脂質(zhì)體（大單層脂質(zhì)體（LUVs）100nm1000nm 2.2.多室脂質(zhì)體：多室脂質(zhì)體：幾層類脂質(zhì)雙分子層被含藥物水幾層類脂質(zhì)雙分子層被含藥物水 膜所隔開形成均勻聚集體。膜所隔開形成均勻聚集體。多層脂

8、質(zhì)體（多層脂質(zhì)體（MLVs）球徑球徑5m5m 3.3.大多孔脂質(zhì)體：大多孔脂質(zhì)體：以含單室或多室脂質(zhì)體為主及以含單室或多室脂質(zhì)體為主及（現(xiàn)已不包括在內(nèi)） 少量的少量的O/WO/W或或W/O/WW/O/W乳劑共混懸乳劑共混懸 在水相。在水相。 膠 團 脂 質(zhì) 體 分子組成 單分子層 雙分子層 形成原因增溶劑 類脂質(zhì) （親水基、親油基）（親水基、親油基） 外 觀透明不透明 脂質(zhì)體的組組 成：成：磷脂+附加劑 （二）性質(zhì)和特點（二）性質(zhì)和特點 1、磷脂的性質(zhì)（1）混合物：大豆磷脂、蛋黃卵磷脂（2）相變溫度：膠晶態(tài)液晶態(tài)（3）電性質(zhì)（-）磷脂酸、磷脂酰絲氨酸（+）磷脂酰十八胺（0）磷脂酰膽堿（4）兩親

9、性磷酸基/季銨基/長鏈烴 O O R，R：碳?xì)滏湥杷鶊F R-C-O X：極性基團，含一個-OH的含 -OPOX 氮化合物（膽堿，乙醇胺）R-C-O 00磷脂結(jié)構(gòu) 附加劑：附加劑：具有親水、親油二種基團，親油性親水性 1. 膽固醇 （調(diào)節(jié)雙分子層流動性、通透性等） 2 .十八胺，磷脂酸 （改變脂質(zhì)體表面電荷性質(zhì)） 2、脂質(zhì)體的性質(zhì)、脂質(zhì)體的性質(zhì) （1）被動靶向性：與粒子大小及電性有關(guān)2.57m：肝脾巨噬細(xì)胞7m：肺0.20.4m：肝清除10nm骨髓100nm長循環(huán)、隱形脂質(zhì)體正電荷脂質(zhì)體：肺負(fù)電荷脂質(zhì)體：肝 （2）主動靶向性）主動靶向性修飾脂質(zhì)體：生物靶向：抗體、包復(fù)、特定配體等；物理靶向：

10、磁性敏感、pH敏感、熱敏感 （3）緩釋性：與藥物蛋白質(zhì)結(jié)合性質(zhì)有關(guān) （4）細(xì)胞親和性：與細(xì)胞膜融合 （5）穩(wěn)定性：剛性柔性聚結(jié)穩(wěn)定性熱穩(wěn)定性1.1.包封率：包封率：測定脂質(zhì)體中所包含藥物量。 2.2.影響包封率因素影響包封率因素 1 1）類脂質(zhì)膜材料的投料比：）類脂質(zhì)膜材料的投料比：膽固醇含量， 水相容積，水溶性藥物包封率。 2 2）脂質(zhì)體電荷的影響：脂質(zhì)體電荷的影響： 3 3）脂質(zhì)體粒子大小的影響：脂質(zhì)體粒子大小的影響： 4 4）藥物溶解度影響藥物溶解度影響 5 5）容器的影響容器的影響 1.1.注入法：注入法：乙醚注入法，乙醇注入法（溫度可稍高） 有機溶劑 微型注射器恒速50 類脂質(zhì)+脂溶

11、性藥 共溶 注入磁力攪拌 高壓乳勻二次 磷酸鹽緩沖液 除盡乙醚 大多孔脂質(zhì)體 大部分單室脂質(zhì)體 小部分多室脂質(zhì)體12 2. 2. 薄膜分散法薄膜分散法: :干膜法 共溶 減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 脂溶性藥物+磷脂質(zhì) 有機溶劑 緩沖液，水性藥 超聲波 干膜 膜膨脹 多室脂質(zhì)體 單室脂質(zhì)體 3 3超聲波分散法超聲波分散法 4 4冷凍干燥法冷凍干燥法 5 5高壓乳勻法高壓乳勻法 6 6復(fù)乳復(fù)乳 7 7逆相蒸發(fā)法：逆相蒸發(fā)法：適用大分子生物物質(zhì)制備脂質(zhì)體（不耐熱等） 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 繼續(xù)蒸發(fā) W/O 去部分油相，得O/W 凝 緩沖液膠樣物 大單室脂質(zhì)體 （二）質(zhì)量評價（二）質(zhì)量評價 1、載藥量：藥脂比； 2、包封率：

12、制備效率或脂質(zhì)體/溶液藥量比； 3、滲漏率：貯存后或應(yīng)用前包封率下降量； 4、粒子大小和均勻度： 5、穩(wěn)定性：化學(xué)穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性； 6、靶向性：三、脂質(zhì)體作用特點：三、脂質(zhì)體作用特點： （一） 淋巴系統(tǒng)定向性 （二）緩釋作用 （三）增加藥物穩(wěn)定性 （四）使抗癌藥物在靶區(qū)具滯留性 （五）其他用途：治療網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞疾病 作用特點：靶向性和淋巴定向性細(xì)胞親和性和組織相容性降低藥物毒性提高藥物穩(wěn)定性長效作用 質(zhì)量評價指標(biāo)：包封率、滲漏率和釋放度。 脂質(zhì)體作為藥物載體的應(yīng)用脂質(zhì)體作為藥物載體的應(yīng)用 1.抗腫瘤藥物的載體抗腫瘤藥物的載體脂質(zhì)體作為抗癌藥物載體具有能增加與癌細(xì)胞的親和力、克服耐藥性、增加

13、藥物被癌細(xì)胞的攝取量、降低用藥劑量、提高療效和降低毒副作用的特點。 2.抗寄生蟲藥物載體抗寄生蟲藥物載體由于脂質(zhì)體的天然靶向性，靜脈注射脂質(zhì)體后，可迅速被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞攝取。利用這一特點，可以用含藥脂質(zhì)體治療網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)疾病，例如利什曼氏病和瘧疾是某種寄生蟲侵入網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞引起病變。 3.抗菌藥物載體抗菌藥物載體利用脂質(zhì)體與生物細(xì)胞膜親和力強的特性，將抗生素包裹在脂質(zhì)體內(nèi)可提高抗菌效果。 4.激素類藥物載體激素類藥物載體 5.酶的載體酶的載體 6.作為解毒劑的載體作為解毒劑的載體 7.作為免疫激活劑、抗腫瘤轉(zhuǎn)移作為免疫激活劑、抗腫瘤轉(zhuǎn)移 8.抗結(jié)核藥物的載體抗結(jié)核藥物的載體 9.脂質(zhì)體在遺傳工程

14、中應(yīng)用脂質(zhì)體在遺傳工程中應(yīng)用 10.脂質(zhì)體作為基因治療藥物的載體脂質(zhì)體作為基因治療藥物的載體 11.其它方面。其它方面。 存在不足：存在不足： 1 靶向分布特性不能令人滿意，幾乎不能離開循環(huán)系統(tǒng)而分布到網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的組織中去； 2 在體內(nèi)（尤其胃腸道）轉(zhuǎn)運、分布過程中不穩(wěn)定，缺乏對血管的通透性； 3 包封率低，貯存過程中穩(wěn)定性欠佳。 （一）最新發(fā)展（一）最新發(fā)展 1、品種：阿霉素、柔紅霉素、慶大霉素、兩性霉素、正定霉素 2、長循環(huán)及立體穩(wěn)定脂質(zhì)體 3、主動靶向 4、在其它給藥途徑中的應(yīng)用 1. 1. 長循環(huán)脂質(zhì)體（長效脂質(zhì)體長循環(huán)脂質(zhì)體（長效脂質(zhì)體, ,隱形脂質(zhì)體隱形脂質(zhì)體, ,立體穩(wěn)定立體穩(wěn)定脂脂 質(zhì)體）質(zhì)體）脂質(zhì)體表面修飾 脂質(zhì)體 + PEG 水性屏障，保護脂質(zhì)體 2 2前體脂質(zhì)體：前體脂質(zhì)體：可干固體狀保存，臨用前加入緩沖體 系再注射以提高穩(wěn)定性。 冷凍干燥 緩沖液 脂質(zhì)體水液+凍干保護劑 固體粉末 水化 （二）（二）脂質(zhì)體給藥方式：脂質(zhì)體給藥方式： 1 1眼部給藥應(yīng)用眼部給藥應(yīng)用 2 2肺部給藥肺部給藥 3 3皮膚給藥皮膚給藥 4 4注射給藥：注射給藥：iviv，imim，皮下，皮下