骨髓增生異常綜合征

1、武漢科技大學武漢科技大學醫(yī)學院醫(yī)學院武鋼總醫(yī)院血液科常偉骨髓增生骨髓增生異常綜合征異常綜合征(MDS)講授目的和要求1.掌握MDS分型，臨床表現(xiàn)，診斷依據，鑒別診斷。2.熟悉MDS的治療原則。講授主要內容定義病因和發(fā)病機制分型和臨床表現(xiàn)實驗室檢查診斷標準鑒別診斷治療骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome ，MDS） 1，是一種造血干細胞克隆性疾病，以外周血細胞減少、骨髓出現(xiàn)病態(tài)造血為特點。一、定義骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome ，MDS） 是一組以髓系細胞分化和成熟異常，骨髓衰竭為特征的髓系腫瘤。-由于遺傳不穩(wěn)定因而高風險向A

2、ML轉化。附：一、定義 2，這些表現(xiàn)可漸進發(fā)展，導致細胞減少加劇，部分病例可轉化為急性白血病。 3，MDS男女均可發(fā)病，男性多于女性，大多發(fā)生于中老年，約80%大于60歲。 4，最近診斷的兒童病例有所增加。一、定義 過去對該綜合征名稱未統(tǒng)一，有白血病前期（preleukemia，PL）、冒煙性白血病（smoldering leukemia）、難治性貧血、鐵失利用性貧血等。1982年法美英（FAB）協(xié)作組將之統(tǒng)稱為MDS。國內亦沿用此名稱。一、定義定義n一組以骨髓病態(tài)和無效造血、難治性血細胞減少及高風險向白血病轉化為特征的造血干/祖細胞惡性克隆性疾病。n性質：血癌（白血病前期）n位點：造血干祖細

3、胞n特征：細胞形態(tài)學特征-病態(tài)造血 細胞生物學特征-無效造血 臨床特征-難治/高風險轉白歷史背景n上世紀初始發(fā)現(xiàn)一類血細胞減少n對各種治療無反應n向白血病轉化n七十年代研究這類患者的骨髓n無效造血n病態(tài)造血n八十年代FAB提出骨髓增異常綜合征（MDS)n2001WHO提出MDS新標準n2006維也納標準n2008WHO標準n預后積分系統(tǒng)（IPSS、WPSS、RIPSS）1，病因1，1 原發(fā)性MDS：對于無明確發(fā)病原因的患者。1，2 繼發(fā)性MDS：少數(shù)患者有明顯的發(fā)病原因，如長期接觸苯，或既往因患其他腫瘤接受過放、化療，這類患者發(fā)病稱為繼發(fā)性繼發(fā)性MDSMDS。與接觸苯、放射線及接受烷化劑的治療

4、有關。二、病因和發(fā)病機制2，發(fā)病機制：2，1 MDS是起源于造血干細胞的克隆性疾病。2，1，1 病態(tài)造血：異?？寺〖毎诠撬柚蟹只?、成熟障礙。2，1，2 無效造血：在骨髓原位或釋放入血后不久破壞。二、病因和發(fā)病機制2，發(fā)病機制：2，2 MDS患者的遺傳學的異常較為常見。2，1 原癌基因的突變 （N-Ras）。2，2 染色體異常：5q綜合征， +8，-7，7q-，9q-，20q-，21q-。但以目前所觀察到的基因改變尚難以解釋全部MDS患者的發(fā)病原因。二、病因和發(fā)病機制流行病學n發(fā)病率：n中國：0.3/10萬n英國：13.0/10萬n高危因素：n高齡n暴露于致癌化學物質或射線、某些抗腫瘤藥物n患

5、其它腫瘤nFanconi貧血病理機制n造血干祖細胞逐步癌變學說n環(huán)境中致癌因子n個體易感性n共同導致造血干祖細胞突變、間變、癌變。n細胞免疫耐受學說n免疫監(jiān)視和清除功能相對不足nMDS發(fā)展（不是轉化?。榘籽是同一種疾病的不同階段n非不同疾病三、分型和臨床表現(xiàn)3，1，1分型：FAB協(xié)作組分型分型RARARASRASRAEBRAEBRAEB-TRAEB-TCMMLCMML血液原始細血液原始細胞（胞（% %）1 11 15 55 55 5骨髓原始細骨髓原始細胞（胞（% %）5 55 552052020302030520520其他特點其他特點環(huán)形鐵粒幼環(huán)形鐵粒幼占全骨髓有占全骨髓有核細胞核細胞1

6、5%15%可有可有AuerAuer小體小體血象中單血象中單核細胞增核細胞增多（多（1109/L）3，1，2分型：WHO標準1，RA，RAS，RAEB保留。2，RAEB-T歸為AML(骨髓原始細胞20%)， CMML歸為MDS/MPD3，RCMD 4，5q-綜合征5，u-MDS3，2臨床表現(xiàn)臨床上病人主要表現(xiàn)1，貧血，如乏力，疲倦。2，感染：60%WBC-N，N功能低下，20%死于感染。3，2臨床表現(xiàn)3，出血：4060%PLT，呈進行性。3，2臨床表現(xiàn)分型分型癥狀癥狀體征體征中位生中位生存期存期AMLAML轉化轉化率率% %RARA，RASRAS貧血貧血少脾大少脾大3-63-6年年5-155-1

7、5RAEBRAEB，RAEB-TRAEB-T全血細全血細胞減少胞減少 脾大脾大1212月月5 5月月40406060CMMLCMML貧血貧血常脾大常脾大2020月月3030四，實驗室檢查1、血象和骨髓象 1，1血象：50-70%全血少，一系為紅系。1，2骨髓象：多增生活躍或明顯活躍，少 數(shù) 病例可增生減低。兩系以上病態(tài)造血。MDSMDS血象和骨髓象病態(tài)造血表現(xiàn)血象和骨髓象病態(tài)造血表現(xiàn)紅細胞紅細胞粒粒- -單核細胞單核細胞血小板血小板血血象象大小和形態(tài)不一，巨大小和形態(tài)不一，巨大紅細胞和橢圓形細大紅細胞和橢圓形細胞，染色過淺或點彩胞，染色過淺或點彩紅細胞，可見幼紅細紅細胞，可見幼紅細胞胞粒細胞核

8、分葉過粒細胞核分葉過多（多（Pelger-Pelger-HuHut t），核），核漿發(fā)漿發(fā)育不平衡，單核育不平衡，單核細胞增多，形態(tài)細胞增多，形態(tài)異常異常巨大血小板，缺乏巨大血小板，缺乏顆粒顆粒骨骨髓髓巨幼樣紅細胞，多核巨幼樣紅細胞，多核或畸形核幼紅細胞，或畸形核幼紅細胞，環(huán)形鐵粒幼細胞增多環(huán)形鐵粒幼細胞增多，幼紅細胞，幼紅細胞PASPAS染色染色陽性陽性原幼細胞比例增原幼細胞比例增多，漿內顆粒減多，漿內顆粒減少或缺乏少或缺乏單核、雙核或多核單核、雙核或多核巨幼核細胞增多，巨幼核細胞增多，出現(xiàn)淋巴樣小巨核出現(xiàn)淋巴樣小巨核細胞，漿中顆粒變細胞，漿中顆粒變大或形狀異常大或形狀異常2，骨髓病理學 A

9、LIP：不成熟前體細胞異常定位 ALIP可見于幾乎所有的RAEB、RAEB-T和CMML患者以及半數(shù)的RA和RAS患者。 ALIP更具有轉變成急性髓細胞白血病的傾向。3，細胞遺傳學異常 約40%50%的病人可檢出染色體異常，與急性粒細胞白血病的染色體異常相類似。常見者有-5、5q-、-7、7 q-、+8、20 q-等。4，骨髓細胞培養(yǎng) 粒單祖細胞（CFU-GM）集落減少，無生長而集簇增多，集簇/集落比值增大，白血病祖細胞（CFU-L）集落增多。無“金標準”，是一個排他性診斷。五、診斷標準1、具有病態(tài)造血的其他疾患： 輕度病態(tài)造血還可見于骨髓增生性疾?。ㄈ缏?、原發(fā)性血小板增多癥、骨髓纖維化、紅

10、白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性組織細胞病等）以及非造血組織的腫瘤。六、鑒別診斷2、PNH ：CD55，CD59。 3、巨幼細胞貧血：葉酸，VB12 。4、再生障礙性貧血 ：RET，病態(tài)造血，染色體。 5、急性白血病、紅白血?。涸技毎?6、CML：CMML，染色體和融合基因。六、鑒別診斷 1,MDS為一異質性疾病，治療的選擇應根據患者具體狀況而定。 2,確診的患者治療時考慮以下三點：患者的國際預后積分系統(tǒng)（IPSS）危險分組；患者的年齡患者的體能狀況。七、治 療IPSS 積分標準及危度分組預后參數(shù)積分00.51.01.52.0骨髓原始細胞5510-11202130染色體核型良好中間不良血細胞減少

11、01系23系危險組分度：低危 0分中危I0.5分1分中危II1.52.0高危 2.53.治療原則： 3,1 對于大多數(shù)老年患者其標準治療是支持治療；3,2 需進行治療的低?；蛑形患者，若不適合進行化療或造血干細胞移植，可首選CSA（3mg/kg/d）,抗胸腺細胞球蛋白（40mg/kg/d4d）、反應停（thalidomide,開始劑量100mg/d,漸增量至400mg/d）4-12w起效 七、治 療3,3 高危，特別是有克隆性染色體異?；颊?，75歲，不適合SCT或AML樣化療，可選擇小劑量化療，馬法蘭（2mg/d,連服2-4個月），5-aza-cdr，55歲的高?；蛑形I不適合SCT，可采

12、用AML方案化療（IA、FA、TA）。 七、治 療 1，支持治療 1，1 輸血及抗生素的使用 1，2 維生素類：（1）葉酸和維生素 B12，（2）維生素B6 2，誘導分化治療：維A酸類，維生素D類 七、治 療 3，刺激造血藥物3，1 雄激素 對少數(shù)MDS有效。3，2 糖皮質激素和免疫抑制劑 4，脾切除 療效大多不滿意。 七、治 療 5，細胞因子5，1、GM-CSF，G-CSF 5，2、IFN- 少數(shù)患者可獲得部分緩解。5，3、IL-3 用藥后血象可改善。 5，4、EPO 對部分病人有效。 七、治 療 6，化學治療 6，1急性白血病標準聯(lián)合化療方案或較大劑量阿糖胞苷（Ara-C）。 6，2 小劑

13、量Ara-c作誘導分化治療，劑量10-20mg/d，療程20天七、治 療 7，骨髓移植 年齡45歲，尤其是年輕的繼發(fā)于化療或（和）放療的MDS患者，應首選異基因骨髓移植（Allo-BMT）治療。表明Allo-BMT可能是目前唯一能使MDS長期緩解乃至治愈的治療方法。七、治 療 MDS有三種轉歸：1，部分病例轉變成急性白血??；2，多數(shù)在未轉變?yōu)榧泵Π籽≈八烙诟腥净虺鲅?，極少數(shù)病例經過一段時間治療后，血液學和臨床均恢復正常。八，預后附:難點與對策nMDS是20世紀70年代被正式確定的病名，臨床表現(xiàn)為難治性貧血、出血、感染和高風險轉化為白血病。普遍認為MDS的本質是一種造血細胞逐步由正常至間

14、變，進而向白血病轉化并同時伴有形態(tài)學改變(病態(tài)造血)和造血功能異常(無效造血)疾病，即良性、間變和惡性造血克隆在MDS共存。病因、病機、轉白規(guī)律乃至診斷和治療等一系列問題都是難點。難點之一：MDS的診斷1保證MDS診斷的可靠性 以病態(tài)造血為主要指標的現(xiàn)行MDS診斷標準為基礎，并設法補充，完善之，隨著病例的增多，臨床觀察的深入及免疫學、細胞免疫學、細胞生物學和分子生物學的技術的發(fā)展和應用，提高檢出率，降低誤診率，爭取特異標志的診斷方法與手段。2注意鑒別診斷 除多指標并聯(lián)診斷MDS外，排除診斷是國內、外MDS診斷標準的一項重要內容，臨床上往往易忽視。MDS的排除診斷應包括有關溶血性貧血,再生障礙性貧血、惡性腫瘤、肝病、腎病、免疫系統(tǒng)疾病及結核等病的檢查，而且這些查必須做全，做充分，做準確。必要時需進行試驗性治療。難點之二：對MDS缺乏有效的治療方法 如何減少或延緩MDS病人向急性白血病轉化是治療的一大難點。目前對不同類