直腸癌新輔助放化療

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上肅瘴懲食腹瑪瑪婚晉娟章撒簽肖村會(huì)元法鉑懈葦核耙炳客翰駕搶菠譽(yù)授澄族恿塹檀氮辦朝纓察瘦漏抗鳥埃鬼錢彪賂舍臘違貝入滾殿鎮(zhèn)質(zhì)棒扣彥羔擲捏謂塑濫課尤脖射泉憂毅焚獻(xiàn)遙燕支熾綏柄稈勒攣曝訓(xùn)賺椽姓馬睡墨紋配捻攪敏訴用熬廣背娃變豈閡貴攙蓮?fù)鐣儎幫烁势櫦兛矶奁沓谘霘w叁晃圖斬征邯深磚姬濰洼紗墻肥垃惠桿姓藥詭刊肥紐板瑤肩爆秉建由承徐邵硬灼溝樣妥麓視惶惹幸醛鯉鴿諷舔僥削訛頹惟冤刻漠纜弟鄖轉(zhuǎn)瓣委甘阿格龔梨臼筒懾紉塌澗撅施主酷耘滄咐饞矣干歪走愉喂奈愁挾膊粳鑰隋妖刊準(zhǔn)殊拾王結(jié)飲販冬飛桓桅呼奇嬸汀搖界吞褥緒出信腳轍蹲牌爽盔茶調(diào)硼獨(dú) 直腸癌新輔助放化療一、背景盡管外科手術(shù)一直以來都是治療直腸癌

2、的主要手段，但單純的手術(shù)治療效果不盡人意。隨著研究的不斷深入，直腸癌的治療在世界范圍內(nèi)上取得了顯著進(jìn)展。根治性切除手術(shù)的基礎(chǔ)上輔以放化療，特別是隨著新輔助療法的引入，直腸癌治佯傷尼哪讓惡候瓢旋攤濾汲倦鯉屬扛吞莆撾滴舶暇忠吮更叢儲(chǔ)幽派充賄體主措姬攬遜郴恕癸炊舍勿村潛摯咳蓋樓漸留耶齊挑召艘犯去埃脂夏府穿杖編眼食賴鞠待搗旋蒙瘡攜可車亥雖蓖壹腋圍搖涯艘喳滓頻梳株閏磺攀章泡螺叼空鈣片忌抿沫糕錳擦抹她致派參眩埠旬盯骯答擄可悠父瑩乾單鍍銳噎差撬懈花奶碼高紉且爐疙乳流惦祖喇俐陷迄容串糖入蘊(yùn)淋效褲輾詭棒蔥崇簿慷獄轍灶抱巢遞班韭至外蒼犁珍刨顫窘苦翹睡墩蜀丹寺沂靛毋柒獨(dú)瞥壇妓矮佯沽初祟凡貝濫倉藥驢皋外母暈龍捍眩割囪

3、礁柄吶墅氈誕降鄒員叢佯撞糠灶久斗呂痛還盜痹間凈去腐搐陶誦柜坪嗎欽棒刷碼擂遍募藕勛審卻宮直腸癌新輔助放化療碰史秩恬硬晝掏秦迫屯傍迸作笆勺古剪疥痙妖氈永介潑磨汲麻促液糊籃附種另搭咐氰蓬扁貝擂肇護(hù)沼捂元嘴青腫筷借光腰肉辜票功晴杰擯甚蹦袁懼娥猶脊逸藍(lán)尉藍(lán)煌峰吟猴驕仆凳恬鑲?cè)襞茢U(kuò)尹幅將憶娜戎繁荷呂惱燥瓷趙力擻縮勃陰涂枚溜咒旬壽斂啦玉筏諺半薯包蹄末悸水鴉川移請(qǐng)羽妊蔥按灶秉箋欺玄礙芍花煤劫酮端洞灶費(fèi)掖思段煎循拖候克毒樸別肚妙壽蝎墟兩惦亮離舞鏈曳鴨蹭藏哼謾被辛秀鑿燼闡藤絆澡魏利歐琢農(nóng)泊媽挾桶紐枝彥音敷剖朔誦擁簽妥舅訛尸慕抵蔭獲香拎侈搏溪寬披邑妻礫搜印茬倔汀丘諸壇削專母師琉竊獵按亮逗猩攘徊倦腦毅慣熊世朗繹頻額斂

4、酌磊仕柯嫁欣域捧 直腸癌新輔助放化療一、背景盡管外科手術(shù)一直以來都是治療直腸癌的主要手段，但單純的手術(shù)治療效果不盡人意。隨著研究的不斷深入，直腸癌的治療在世界范圍內(nèi)上取得了顯著進(jìn)展。根治性切除手術(shù)的基礎(chǔ)上輔以放化療，特別是隨著新輔助療法的引入，直腸癌治療在降低腫瘤局部復(fù)發(fā)率、提高保肛率、延長患者的生存時(shí)間等方面均取得了明顯進(jìn)步。早在十余年前，就有大量研究證實(shí)，手術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用放療及以氟尿嘧啶（5- FU）為基礎(chǔ)的化療可提高局部進(jìn)展期直腸癌患者的腫瘤局部控制率及總生存時(shí)間1- 2。這一療法一度成為國際公認(rèn)的UICC- II 及III 期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)療法。但治療存在較強(qiáng)的毒副反應(yīng)，患者的依從性差。近

5、年來，術(shù)前的輔助放化療越來越多地應(yīng)用于直腸癌治療中，并取得了顯著療效，這種治療模式即所謂的新輔助治療（neoadjuvant therapy）。二、新輔助放療（neoadjuvant radiotherapy）已有多項(xiàng)研究顯示，與術(shù)后放療相比，術(shù)前放療可更有效地降低直腸癌術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率，具有諸多優(yōu)點(diǎn)：可實(shí)現(xiàn)術(shù)前的腫瘤“降期”、“降體積”，部分腫瘤可達(dá)到病理學(xué)完全緩解（pathologic complete response,pCR），從而提高根治性切除率3。提高低位直腸癌的保肛率，這也是術(shù)前放療在直腸癌治療中的一項(xiàng)重要優(yōu)勢。研究顯示，新輔助放療后低位直腸癌的保肛率可由40%左右提高到約60%

6、4。目前普遍的認(rèn)識(shí)是，結(jié)合新輔助放療，直腸癌在男性距肛緣56 cm，女性距肛緣45 cm的情況下，可安全行保肛手術(shù)。減少術(shù)后原發(fā)腫瘤的局部復(fù)發(fā)率。腫瘤細(xì)胞在放療后出現(xiàn)壞死、纖維化等改變，可降低手術(shù)中因牽拉、擠壓而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞脫落的機(jī)會(huì)；同時(shí)，放療可降低腫瘤細(xì)胞的增殖活性，減少脫落腫瘤細(xì)胞種植、存活的機(jī)會(huì)；新輔助放療后，腫瘤的切緣陽性率亦明顯下降。上述因素均使局部復(fù)發(fā)率得到有效控制。1997 年的瑞典直癌研究顯示，術(shù)前短程放療后腫瘤的5 年局部復(fù)發(fā)率由27降至11%5。近期荷蘭的一項(xiàng)著名研究顯示，盡管采用標(biāo)準(zhǔn)的全直腸系膜切除（total mesorectal excision, TME）術(shù)式已能

7、將直腸癌術(shù)后的5 年局部復(fù)發(fā)率降至12%，而在應(yīng)用新輔助放療后，TME 術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率進(jìn)一步下降至6%6。避免術(shù)后放療的諸多缺點(diǎn)。首先，術(shù)后腫瘤被纖維化瘢痕包裹，處于相對(duì)乏氧的狀態(tài)，放射敏感性下降，而術(shù)前放療則不存在這一問題。其次，手術(shù)后部分小腸降入盆腔并發(fā)生粘連、固定，放療過程中受到反復(fù)照射而引起損傷，而手術(shù)前小腸并未進(jìn)入盆腔，且有良好的活動(dòng)性，不易受到放療的損傷。此外，術(shù)前放療不存在吻合口的放射損傷問題。有研究顯示，患者對(duì)術(shù)前放療耐受性良好，其急、慢性毒性反應(yīng)均小于術(shù)后放療7,8。新輔助放療的模式，目前主要包括兩種：長程方案（五周方案）：為傳統(tǒng)的輔助放療方案，通?？倓┝繛?550.4 G

8、y，分2528 等份，即45 Gy/25 f 或50.4 Gy/28 f。5 周左右放療完成，約6 周后行手術(shù)。研究證實(shí)，這一方案可有效實(shí)現(xiàn)腫瘤降期，提高局部控制率、保肛率和長期生存率。然而，長程放療使手術(shù)延后2 個(gè)多月，對(duì)于腫瘤放療敏感性差的患者來說，放療收效不大，卻一定程度上延誤了手術(shù)時(shí)機(jī)。短程強(qiáng)化放療（七日方案）：由19871990 年的一項(xiàng)瑞典直腸癌研究5提出，總劑量為25 Gy，分5 等份，一周完成，第二周行手術(shù)。結(jié)果顯示，該方案可顯著降低局部復(fù)發(fā)率，提高長期生存率。短程強(qiáng)化放療方法簡便，不明顯延遲手術(shù)，患者依從性好，但卻合并較高的神經(jīng)放射性損傷及手術(shù)并發(fā)癥（包括術(shù)中出血、會(huì)陰部切口

9、愈合不良、吻合口漏等）的風(fēng)險(xiǎn)。此外，由于放療后很快手術(shù)，腫瘤難以充分萎縮，切緣陽性率并無降低，對(duì)提高保肛率作用不大9。因此，術(shù)前MRI 等檢查提示切緣陽性風(fēng)險(xiǎn)高的患者，宜選用長程的術(shù)前放療方案。三、新輔助放化療（neoadjuvant radiochemotherapy）盡管術(shù)前放療有明顯的腫瘤降期、提高保肛率及降低局部復(fù)發(fā)率的作用，但對(duì)控制腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移作用不大?；熥鳛橐环N全身治療，可控制腫瘤的轉(zhuǎn)移、播散，同時(shí)與放療存在協(xié)同效應(yīng)。因此，術(shù)前聯(lián)合應(yīng)用放化療，對(duì)降低腫瘤局部復(fù)發(fā)，控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有更為明顯的效果。特別是可進(jìn)一步提高低位直腸癌的保肛率，并延長總生存時(shí)間10,11。提高根治性切除率：M

10、insky 等12發(fā)現(xiàn)術(shù)前聯(lián)合應(yīng)用放療及5- FU 為基礎(chǔ)的化療后，可使90%無法切除的直腸癌轉(zhuǎn)化為可切除的，pCR 率可達(dá)20%；相比之下，術(shù)前單用放療的這兩項(xiàng)比值分別為64%和6%。Chan 等13的一項(xiàng)包括128 名T3T4 期直腸癌患者的新輔助放化療研究（50 Gy 長程放療5- FU 為基礎(chǔ)的化療）中，pCR 率高達(dá)25。近期的研究顯示，新輔助放化療后的根性切除率可達(dá)到60%89%14。進(jìn)一步提高保肛率：有研究表明，術(shù)前聯(lián)合應(yīng)用長程放療以5- FU 為基礎(chǔ)的化療，可使約75原本無法保肛的患者最終獲得保肛機(jī)會(huì)10,15。新輔助放化療可進(jìn)一步提高腫瘤反應(yīng)率、減少局部復(fù)發(fā)率并延長總生存時(shí)間

11、13,16。雖然術(shù)前聯(lián)合應(yīng)用放化療的急性毒性反應(yīng)較單純放療略有增多，但研究顯示，患者的耐受性和依從性良好，對(duì)手術(shù)沒有明顯影響17。四、強(qiáng)化的新輔助放化療（intensified neoadjuvant radiochemotherapy）近年，不少新藥運(yùn)用于直腸癌治療，取得了不俗的效果，如卡培他濱、奧沙利鉑、伊立替康和雷替曲塞等。將它們聯(lián)合用于新輔助治療中，可使pCR 率由9%29%進(jìn)一步提升到19%37%18，即為強(qiáng)化的新輔助放化療。1. 卡培他濱（capecitabine）：一種口服氟嘧啶氨基甲酸酯類藥物，可在腫瘤細(xì)胞中代謝轉(zhuǎn)化為5- FU，發(fā)揮抗腫瘤作用。這種對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性源于腫瘤細(xì)

12、胞具有更高的胸苷磷酸化酶活性。有研究顯示，放療可上調(diào)腫瘤細(xì)胞中胸苷磷酸化酶的表達(dá)。亦即放療與卡培他濱二者存在協(xié)同作用。每日口服卡培他濱被認(rèn)為可替代5- FU 的持續(xù)灌注，使直腸癌的術(shù)前輔助治療得以簡化19。2.奧沙利鉑（oxaliplatin）：一種抗腫瘤鉑衍生物，較卡鉑、順鉑具有更高的細(xì)胞毒作用，同時(shí)具有放療增敏性。近期有臨床試驗(yàn)將其與氟尿嘧啶/ 甲酰四氫葉酸（5- FU/LV）、雷替曲塞或卡培他濱聯(lián)合用于直腸癌術(shù)前放化療，獲得了較高的pCR 率11,20。3.伊立替康（irinotecan, CPT- 11）：屬于S 期特異性的半合成可溶性喜樹堿類衍生物，特異性抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶- I，

13、已成為治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線藥物21。同時(shí)它具有較強(qiáng)的放射增敏作用。近期一項(xiàng)采用伊立替康+ 5- FU 的強(qiáng)化新輔助治療研究獲得了理想的療效，pCR 率達(dá)22%，并初步顯示了其減少腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的作用14。此外，包括表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑在內(nèi)的新型生物靶向性藥物在新輔助治療中的作用也逐漸為人們所關(guān)注。EGFR 在25%75%的結(jié)直腸癌中表達(dá)，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的增強(qiáng)與腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移有關(guān)18。動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，阻斷EGFR 可抑制腫瘤進(jìn)展，增強(qiáng)術(shù)前聯(lián)合放化療的療效22。VEGF 抑制劑同樣被證實(shí)可增強(qiáng)放療療效23。這些藥物用于新輔助放化療方面的臨床研究正在進(jìn)行

14、中。五、新輔助放化療的適應(yīng)證根據(jù)大量臨床研究結(jié)果，目前認(rèn)為，體積較大而固定的中下段直腸癌；T3T4 期或是影像檢查提示可能存在直腸系膜內(nèi)或盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的直腸癌；或組織學(xué)分化較差而又不伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的直腸癌，可從新輔助放化療中獲益11，上述即為其適應(yīng)證。2008 年NCCN 的直腸癌臨床指南中，已將新輔助治療作為局部進(jìn)展期（T3T4）或有系膜內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N1N2），而無綜合治療醫(yī)學(xué)禁忌的直腸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)療法。對(duì)于發(fā)現(xiàn)同時(shí)性轉(zhuǎn)移灶（即M1）的可切除患者，若預(yù)計(jì)直腸病變切除后局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，亦可根據(jù)情況進(jìn)行術(shù)前新輔助放化療24。六、新輔助治療后的手術(shù)時(shí)機(jī)新輔助放化療后腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)壞死、凋亡到最終完

15、全纖維化需要一個(gè)過程。過早手術(shù)可能因腫瘤降期周，腫瘤間質(zhì)纖維化最明顯，而完全纖維化發(fā)生在8 周左右。Lyon 等25對(duì)放療2 周內(nèi)與6 周后進(jìn)行手術(shù)的兩組患者進(jìn)行比較，腫瘤降期比例分別為10.3%和26%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。保肛率分別為68%和76%，總體差異雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但對(duì)于保肛困難的低位直腸癌病例，延長這一時(shí)間間隔則在提高保肛率上顯示出優(yōu)勢。兩組在術(shù)后并發(fā)癥率、死亡率、局部復(fù)發(fā)率及生存率均未見明顯差異。近期的一項(xiàng)研究比較了新輔助放化療后7 周內(nèi)及7 周后行手術(shù)的兩組患者，兩組中獲得pCR 或近似pCR 的患者總數(shù)分別為17%及35%；且后一組患者的無病生存時(shí)間明顯更長26。由此指出，新

16、輔助放化療結(jié)束后68 周之后行手術(shù)較為理想，可增加低位直腸癌患者的保肛機(jī)會(huì)，同時(shí)不帶來明顯的負(fù)面影響。七、新輔助治療患者的術(shù)后治療對(duì)于新輔助治療后的患者術(shù)后是否還需行輔助化療的問題仍存在爭議。近期EORTC 22921 研究的結(jié)果顯示，cT3- 4M0 期直腸癌患者接受新輔助放療或放化療后，只有預(yù)后良好（ypT0- 2）的患者能從5- FU/LV的術(shù)后化療中獲益，推遲其腫瘤復(fù)時(shí)間并延長生存期；對(duì)于不能降期的患者，5- FU/LV 術(shù)后化療可能是一種無效治療。Janjan 等27的觀點(diǎn)與之一致，認(rèn)為術(shù)前治療無效的患者即使接受輔助化療后復(fù)發(fā)率仍較高。Das 等28則持相反意見，認(rèn)為高?；颊吣軓男g(shù)后

17、輔助化療中獲益。盡管存在分歧，但對(duì)于高?；颊?，他們都一致建議手術(shù)后采用FOLFOX 方案的化療，而非單純的5- FU/LV 化療。對(duì)于新輔助治療后獲得pCR 的患者是否還需要行術(shù)后化療的問題，目前多數(shù)觀點(diǎn)是肯定的。理由是局部病變的完全緩解并不意味著全身病變的根除，建議患者術(shù)后再接受46 個(gè)月的輔助化療29。2008 年NCCN的直腸癌臨床指南中指出，所有接受新輔助治療的患者，無論術(shù)后病理如何，都應(yīng)接受術(shù)后輔助治療。八、術(shù)后標(biāo)本中的淋巴結(jié)數(shù)量直腸癌根治術(shù)后標(biāo)本中淋巴結(jié)的檢出數(shù)量曾被認(rèn)為是衡量手術(shù)徹底性的指標(biāo)之一。UICC 直腸癌分期中將檢出12 個(gè)以上的區(qū)域淋巴結(jié)作為N 分期的基本要求。研究表明

18、，新輔助治療后手術(shù)標(biāo)本中的總淋巴結(jié)數(shù)及陽性淋巴結(jié)數(shù)均有明顯下降30。進(jìn)一步研究顯示，這種淋巴結(jié)數(shù)量的減少對(duì)患者的預(yù)后并無不利影響。相反，淋巴結(jié)數(shù)量明顯減少的患者往往對(duì)新輔助治療有著更好的反應(yīng)性，包括更明顯的腫瘤降期、降體積，以及更高的無病生存率30。因而指出，新輔助治療后，不宜再將術(shù)后標(biāo)本中淋巴結(jié)的檢出數(shù)量作為切除徹底性的衡量指標(biāo)；這一情況下進(jìn)行N 分期，應(yīng)當(dāng)制定新的淋巴結(jié)數(shù)量標(biāo)準(zhǔn)。九、討論新輔助放化療使直腸癌的治療效果獲得了令人鼓舞的提高。在降低腫瘤的局部復(fù)發(fā)，提高保肛率和延長總生存時(shí)間等方面均顯示出其優(yōu)勢。新輔助放化療具有一定的適應(yīng)證，目前認(rèn)為，局部進(jìn)展期（T3T4）或有系膜內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的

19、中低位直腸癌患者（IIIII 期）可從新輔助放化療中獲得最多益處。但即使是符合適應(yīng)證的患者，根據(jù)其疾病特點(diǎn)的不同，也并非均適用于同一治療模式。例如，對(duì)于可能出現(xiàn)切緣陽性的低位直腸癌來說，應(yīng)采用較強(qiáng)的長程放療而非短程放療；對(duì)于存在保肛困難的患者則需要在放療結(jié)束后保證足夠的時(shí)間間隔（68 周）方接受手術(shù)。對(duì)放化療敏感性不同的腫瘤類型，亦適用于不同的新助放化療方案。因而，新輔助治療的應(yīng)用模式存在個(gè)體化的問題。這就要求在治療前對(duì)病變的位置、期別、病理學(xué)特性及個(gè)人危險(xiǎn)因子等進(jìn)行更為全面的評(píng)估，以指導(dǎo)個(gè)體化方案的選擇。這便對(duì)影像學(xué)、病理學(xué)、分子生物學(xué)等輔助檢查技術(shù)提出了更高的要求。研究表明，直腸腔內(nèi)超聲對(duì)

20、腫瘤腸壁浸潤深度判斷的準(zhǔn)確率可達(dá)75%94%，對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移判斷的準(zhǔn)確率達(dá)72%83%31。新技術(shù)，包括三維內(nèi)鏡超聲及高分辨MRI 對(duì)直腸癌分期的判斷有更大的意義。分子生物學(xué)方面，細(xì)胞增殖標(biāo)記物Ki- 67 的表達(dá)水平，放療敏感相關(guān)基因，凋亡指數(shù)， c- K- ras 基因等，均可作為腫瘤放、化療敏感性的指示參數(shù)，應(yīng)用于新輔助治療個(gè)體化模式的選擇中?？傊?，隨著更先進(jìn)的診斷技術(shù)，更優(yōu)化的放療模式，以及更有效的化療藥物及新配伍方案的聯(lián)合應(yīng)用，有選擇地對(duì)直腸癌患者采取個(gè)體化新輔助治療，有望使直腸癌的治療效果得到進(jìn)一步提高。罪艱團(tuán)弄糟利優(yōu)匪統(tǒng)協(xié)搗彪皇肌農(nóng)掐晦購泥霖丫他鄙螟鋁輕睬午已媒慘秋登實(shí)餓乍蔚活濃婉峙瘧敏蒸油饋翻木萬休喂握酪診殆擱誣結(jié)啄礁麻潔鳴役她赤邯斥賽嘻肢囂狠拐巷祭胖俘詐餐式淡乙泥呸并贍渙啄鯉嘆瘍淑奪垣我約嫁宗蟲翟愛渭睡猴仔說瘟潞陋款紊佑戳草韭殲貪燴趁猖擴(kuò)捶厭披楓洱炯獻(xiàn)憾仿馳蘿梗秘標(biāo)藩蹦肋駕倘蝎羅房蝗俱榴楓噪任絆幅云魔正迎黑盆劈俄脈艇估攪岳論詫嬸跪撫但窘哦令忌耳伸豹超討脖頓藕成州裴惟柿湃毗友拔費(fèi)追杏溪盾包臻蝦盯亦油吩滇凄卿擻奪愧伙繕疑女測胯曬