第十章-合成抗菌藥物

1、第十一合成抗菌藥和抗病毒藥第十一合成抗菌藥和抗病毒藥Synthetic Antibacterial Agents and Antiviral Agents根據(jù)治療作用分為：根據(jù)治療作用分為：化學(xué)治療（化學(xué)治療（Chemotherapy) 定義：定義： 用化學(xué)藥物抑制或殺滅機(jī)體內(nèi)的病原微生物、寄生蟲(chóng)以用化學(xué)藥物抑制或殺滅機(jī)體內(nèi)的病原微生物、寄生蟲(chóng)以及惡性腫瘤，以緩解由它們所致疾病的治療及惡性腫瘤，以緩解由它們所致疾病的治療 (簡(jiǎn)稱(chēng)化療）。簡(jiǎn)稱(chēng)化療）。化學(xué)治療藥（化學(xué)治療藥（Chemotherapy Agent) 是一類(lèi)對(duì)寄生在人體中的細(xì)胞或細(xì)胞群有毒性；而對(duì)是一類(lèi)對(duì)寄生在人體中的細(xì)胞或細(xì)胞群有毒

2、性；而對(duì)宿主細(xì)胞無(wú)害的化學(xué)物質(zhì)。宿主細(xì)胞無(wú)害的化學(xué)物質(zhì)。 包括抗微生物感染藥物；抗腫瘤化學(xué)治療藥物；抗病包括抗微生物感染藥物；抗腫瘤化學(xué)治療藥物；抗病毒藥抗寄生蟲(chóng)藥物。毒藥抗寄生蟲(chóng)藥物。 1. 抗菌藥物常用概念抗菌藥物常用概念抗菌藥物抗菌藥物抑菌藥抑菌藥殺菌藥殺菌藥抗菌譜抗菌譜廣譜廣譜窄譜窄譜抗菌活性：強(qiáng)、弱抗菌活性：強(qiáng)、弱微生物微生物細(xì)菌細(xì)菌病毒病毒病原體病原體螺旋體螺旋體支原體支原體宿主宿主真核細(xì)胞真核細(xì)胞原核細(xì)胞原核細(xì)胞抗菌藥物抗菌藥物： 是一類(lèi)對(duì)病原體具有抑制和殺滅作用，用于防治細(xì)菌是一類(lèi)對(duì)病原體具有抑制和殺滅作用，用于防治細(xì)菌性感染疾病的藥物。性感染疾病的藥物?？咕幬锔攀隹咕幬锔?/p>

3、述 一些微小的低等植物和某些介于動(dòng)植物間的生物的總稱(chēng)。一些微小的低等植物和某些介于動(dòng)植物間的生物的總稱(chēng)。包括細(xì)菌、真菌、立克次體、病毒、螺旋體、支原體、衣原包括細(xì)菌、真菌、立克次體、病毒、螺旋體、支原體、衣原體、單細(xì)胞藻類(lèi)等。絕大多數(shù)微生物的個(gè)體都須用顯微鏡甚體、單細(xì)胞藻類(lèi)等。絕大多數(shù)微生物的個(gè)體都須用顯微鏡甚至電子顯微鏡才能看到。微生物遍布于空氣、水、土壤、各至電子顯微鏡才能看到。微生物遍布于空氣、水、土壤、各種有機(jī)體和生物體內(nèi)和體表。特點(diǎn)是繁殖快和具有多樣的生種有機(jī)體和生物體內(nèi)和體表。特點(diǎn)是繁殖快和具有多樣的生命活動(dòng)類(lèi)型。微生物對(duì)自然界中物質(zhì)轉(zhuǎn)化和循環(huán)起著重要作命活動(dòng)類(lèi)型。微生物對(duì)自然界中

4、物質(zhì)轉(zhuǎn)化和循環(huán)起著重要作用。在農(nóng)業(yè)（如細(xì)菌肥料、發(fā)酵飼料等）、醫(yī)藥工業(yè)（如抗用。在農(nóng)業(yè)（如細(xì)菌肥料、發(fā)酵飼料等）、醫(yī)藥工業(yè)（如抗菌素、疫苗等）、釀造工業(yè)、食品工業(yè)及石油工業(yè)（如探礦菌素、疫苗等）、釀造工業(yè)、食品工業(yè)及石油工業(yè)（如探礦等）等方面，有廣泛的意義和作用。部分微生物能引起動(dòng)植等）等方面，有廣泛的意義和作用。部分微生物能引起動(dòng)植物和人類(lèi)的傳染性病害，直接或間接危害人類(lèi)。物和人類(lèi)的傳染性病害，直接或間接危害人類(lèi)。 細(xì)菌、真菌、立克次體、病毒、螺旋體、支原細(xì)菌、真菌、立克次體、病毒、螺旋體、支原體、衣原體等。體、衣原體等。微微 生生 物物細(xì)菌細(xì)菌: 微生物的一大類(lèi)。大小約一至數(shù)微米，呈球形、

5、桿形、微生物的一大類(lèi)。大小約一至數(shù)微米，呈球形、桿形、弧形、螺旋形或長(zhǎng)絲形。有的具有芽孢、鞭毛或莢膜。以弧形、螺旋形或長(zhǎng)絲形。有的具有芽孢、鞭毛或莢膜。以二等分分裂繁殖為主。除部分自氧細(xì)菌外，多營(yíng)腐生或寄二等分分裂繁殖為主。除部分自氧細(xì)菌外，多營(yíng)腐生或寄生生活。遍布于土壤、水、空氣、有機(jī)物質(zhì)中及生物體內(nèi)生生活。遍布于土壤、水、空氣、有機(jī)物質(zhì)中及生物體內(nèi)和體表。和體表。 一類(lèi)介于細(xì)菌與原生動(dòng)物之間的微生物。呈螺旋狀。一類(lèi)介于細(xì)菌與原生動(dòng)物之間的微生物。呈螺旋狀。腐生或寄生生活。使人致病的有黃疸出血性鉤端螺旋體腐生或寄生生活。使人致病的有黃疸出血性鉤端螺旋體（也可使鼠、狗、豬等致?。?、梅毒螺旋體、

6、回歸熱螺（也可使鼠、狗、豬等致病）、梅毒螺旋體、回歸熱螺旋體等。旋體等。螺旋體：螺旋體： 植物界中較低等的一門(mén)。菌體為單細(xì)胞或由菌絲組成；植物界中較低等的一門(mén)。菌體為單細(xì)胞或由菌絲組成；均不具有葉綠素、腐生或寄生生活。有些種類(lèi)與藻類(lèi)共生均不具有葉綠素、腐生或寄生生活。有些種類(lèi)與藻類(lèi)共生形成地衣。廣布于自然界。同細(xì)菌共同分解有機(jī)物質(zhì)，對(duì)形成地衣。廣布于自然界。同細(xì)菌共同分解有機(jī)物質(zhì)，對(duì)自然界的物質(zhì)循環(huán)和綠色植物的營(yíng)養(yǎng)起著重要作用?，F(xiàn)代自然界的物質(zhì)循環(huán)和綠色植物的營(yíng)養(yǎng)起著重要作用。現(xiàn)代醫(yī)藥工業(yè)和食品工業(yè)等常利用真菌（如霉菌和酵母菌等）醫(yī)藥工業(yè)和食品工業(yè)等常利用真菌（如霉菌和酵母菌等）進(jìn)行發(fā)酵生產(chǎn)；

7、有些抗菌素（如青霉素）就是青霉菌的產(chǎn)進(jìn)行發(fā)酵生產(chǎn)；有些抗菌素（如青霉素）就是青霉菌的產(chǎn)物。物。 病毒：病毒： 沒(méi)有完整的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，體積微小，有一定形狀，只能沒(méi)有完整的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，體積微小，有一定形狀，只能在一定種類(lèi)的活細(xì)胞中增殖，并表現(xiàn)為遺傳、變異、共生、在一定種類(lèi)的活細(xì)胞中增殖，并表現(xiàn)為遺傳、變異、共生、干擾等生物現(xiàn)象的感染體。多數(shù)只在電子顯微鏡下才能觀(guān)干擾等生物現(xiàn)象的感染體。多數(shù)只在電子顯微鏡下才能觀(guān)察到?；镜幕瘜W(xué)組成為核酸和蛋白質(zhì)，但某些病毒尚含察到?；镜幕瘜W(xué)組成為核酸和蛋白質(zhì)，但某些病毒尚含有脂類(lèi)、多糖及無(wú)機(jī)鹽類(lèi)等。病毒能引起人和動(dòng)植物的病有脂類(lèi)、多糖及無(wú)機(jī)鹽類(lèi)等。病毒能引起人和動(dòng)植

8、物的病害，如：人的麻疹、流行性感冒、傳染性肝炎。害，如：人的麻疹、流行性感冒、傳染性肝炎。真菌：真菌： 微生物的一類(lèi)。美國(guó)病理學(xué)家立克次首先描述，故名。微生物的一類(lèi)。美國(guó)病理學(xué)家立克次首先描述，故名。體積微小，介于細(xì)菌和病毒之間，在普通顯微鏡下剛可見(jiàn)體積微小，介于細(xì)菌和病毒之間，在普通顯微鏡下剛可見(jiàn)到，呈多種形狀。不能在一般培養(yǎng)基上生長(zhǎng)，只能在代謝到，呈多種形狀。不能在一般培養(yǎng)基上生長(zhǎng)，只能在代謝不旺的活細(xì)胞內(nèi)甚至反之。在自然界中多寄生于各種嚙齒不旺的活細(xì)胞內(nèi)甚至反之。在自然界中多寄生于各種嚙齒類(lèi)動(dòng)物內(nèi)。一般以節(jié)肢動(dòng)物（虱、蚤、羌螨等）為傳播媒類(lèi)動(dòng)物內(nèi)。一般以節(jié)肢動(dòng)物（虱、蚤、羌螨等）為傳播媒

9、介，引起人類(lèi)和動(dòng)物的疾病，如斑疹傷寒。介，引起人類(lèi)和動(dòng)物的疾病，如斑疹傷寒。立克次體：立克次體：支原體：支原體： 一種微生物，曾稱(chēng)一種微生物，曾稱(chēng)“胸膜非炎樣生物胸膜非炎樣生物”。比細(xì)菌小，沒(méi)。比細(xì)菌小，沒(méi)有細(xì)胞壁，呈球狀或絲狀，能在人工培養(yǎng)基中緩慢地生長(zhǎng)，有細(xì)胞壁，呈球狀或絲狀，能在人工培養(yǎng)基中緩慢地生長(zhǎng)，是一種能獨(dú)立生活的最小的生命單位。常寄生在人、畜的上是一種能獨(dú)立生活的最小的生命單位。常寄生在人、畜的上呼吸道和泌尿生殖道中。已證實(shí)對(duì)人有致病性的僅肺炎支原呼吸道和泌尿生殖道中。已證實(shí)對(duì)人有致病性的僅肺炎支原體一種，是肺炎支原體性肺炎的病原體。體一種，是肺炎支原體性肺炎的病原體。 病原體：

10、病原體： 也稱(chēng)也稱(chēng)“病原物病原物”。能引起疾病的微生物和寄生蟲(chóng)的統(tǒng)稱(chēng)。能引起疾病的微生物和寄生蟲(chóng)的統(tǒng)稱(chēng)。在微生物中有細(xì)菌（痢疾桿菌）、支原體（如肺炎支原體）、在微生物中有細(xì)菌（痢疾桿菌）、支原體（如肺炎支原體）、病毒（如流行性感冒病毒）、立克次體（如引起斑疹傷寒的病毒（如流行性感冒病毒）、立克次體（如引起斑疹傷寒的普氏立克次體）、真菌（如黃癬病的霉菌）；在寄生蟲(chóng)中有普氏立克次體）、真菌（如黃癬病的霉菌）；在寄生蟲(chóng)中有原蟲(chóng)（如瘧原蟲(chóng)）、蠕蟲(chóng)（如蛔蟲(chóng)）等。原蟲(chóng)（如瘧原蟲(chóng)）、蠕蟲(chóng)（如蛔蟲(chóng)）等。革蘭氏陽(yáng)性菌（革蘭氏陽(yáng)性菌（G）、革蘭氏陰性菌（）、革蘭氏陰性菌（G） ： 鑒別細(xì)菌時(shí)，用龍膽紫初染，加碘液

11、處理，再以酒精鑒別細(xì)菌時(shí)，用龍膽紫初染，加碘液處理，再以酒精脫色，最后用稀復(fù)紅復(fù)染。凡染后菌體呈紫色的，稱(chēng)脫色，最后用稀復(fù)紅復(fù)染。凡染后菌體呈紫色的，稱(chēng)“革革蘭氏陽(yáng)性菌蘭氏陽(yáng)性菌”，包括葡萄球菌、鏈球菌、破傷風(fēng)梭菌等；，包括葡萄球菌、鏈球菌、破傷風(fēng)梭菌等；菌體呈紅色或土黃色的，稱(chēng)菌體呈紅色或土黃色的，稱(chēng)“革蘭氏陰性菌革蘭氏陰性菌”，包括大腸，包括大腸桿菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌、腦膜炎雙球菌等。桿菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌、腦膜炎雙球菌等。 這一鑒別方法最初為丹麥醫(yī)師革蘭所采用。這一鑒別方法最初為丹麥醫(yī)師革蘭所采用。 也稱(chēng)寄主，指病毒、立克次體、細(xì)菌、螺旋體、真也稱(chēng)寄主，指病毒、立克次體、細(xì)菌、螺旋體

12、、真菌、原蟲(chóng)、蠕蟲(chóng)、昆蟲(chóng)等寄生物所寄生的植物、動(dòng)物或菌、原蟲(chóng)、蠕蟲(chóng)、昆蟲(chóng)等寄生物所寄生的植物、動(dòng)物或人。寄生物寄生在宿主的體內(nèi)或體表，往往損害宿主，人。寄生物寄生在宿主的體內(nèi)或體表，往往損害宿主，使之生病，甚至死亡。使之生病，甚至死亡。 核質(zhì)與細(xì)胞質(zhì)之間不存在明顯核膜的生物的總稱(chēng)。如核質(zhì)與細(xì)胞質(zhì)之間不存在明顯核膜的生物的總稱(chēng)。如細(xì)菌、病毒、支原體、藍(lán)藻等。其染色體由核酸所組成。細(xì)菌、病毒、支原體、藍(lán)藻等。其染色體由核酸所組成。原核生物：原核生物： 核質(zhì)與細(xì)胞質(zhì)之間存在明顯核膜的生物的總稱(chēng)。其染核質(zhì)與細(xì)胞質(zhì)之間存在明顯核膜的生物的總稱(chēng)。其染色體由核酸和蛋白質(zhì)所組成。色體由核酸和蛋白質(zhì)所組成。真核

13、生物：真核生物：宿主：宿主：抗菌藥物：抗菌藥物： 是一類(lèi)對(duì)病原體具有抑制和殺滅作用，用于是一類(lèi)對(duì)病原體具有抑制和殺滅作用，用于防治細(xì)菌性感染疾病的藥物。防治細(xì)菌性感染疾病的藥物。抑菌藥：抑菌藥： 僅有抑制病原體生長(zhǎng)而無(wú)殺滅作用的藥物。僅有抑制病原體生長(zhǎng)而無(wú)殺滅作用的藥物。 抗菌譜：抗菌譜： 抗菌藥物的抗菌范圍?？咕幬锏目咕秶??？咕钚裕嚎咕钚裕?抗菌藥物抑制或殺滅病原菌的能力?？咕幬镆种苹驓绮≡哪芰?。2. 抗菌藥物的分類(lèi)抗菌藥物的分類(lèi)(1) 根據(jù)來(lái)源分類(lèi)根據(jù)來(lái)源分類(lèi): 天然產(chǎn)物：分別由細(xì)菌、真菌、高等植物、天然產(chǎn)物：分別由細(xì)菌、真菌、高等植物、動(dòng)物等產(chǎn)生的抗菌藥物。動(dòng)物等產(chǎn)生的抗

14、菌藥物。 有機(jī)化學(xué)合成與半合成：合成抗菌藥物。有機(jī)化學(xué)合成與半合成：合成抗菌藥物。 生物工程途徑獲得的藥物：抗生素生物工程途徑獲得的藥物：抗生素（2）根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)：）根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)： -內(nèi)酰胺類(lèi)內(nèi)酰胺類(lèi) 磺胺類(lèi)磺胺類(lèi) 氨基苷類(lèi)氨基苷類(lèi) 喹諾酮類(lèi)喹諾酮類(lèi) 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi) 四環(huán)素類(lèi)四環(huán)素類(lèi)（3）根據(jù)作用機(jī)理分類(lèi)：）根據(jù)作用機(jī)理分類(lèi)： 抑制細(xì)菌壁的合成類(lèi)；抑制細(xì)菌壁的合成類(lèi)； 抑制細(xì)菌膜功能類(lèi)；抑制細(xì)菌膜功能類(lèi)； 抑制或干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)合成類(lèi)；抑制或干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)合成類(lèi)； 抑制抑制DNA、RNA復(fù)制合成類(lèi)。復(fù)制合成類(lèi)。（4）根據(jù)作用對(duì)象分類(lèi)：）根據(jù)作用對(duì)象分類(lèi)： 抗革蘭氏陽(yáng)性菌類(lèi)抗革蘭氏陽(yáng)

15、性菌類(lèi) 抗革蘭氏陰性菌類(lèi)抗革蘭氏陰性菌類(lèi) 廣譜抗菌藥物廣譜抗菌藥物 抗真菌藥物抗真菌藥物 抗結(jié)核藥物抗結(jié)核藥物4. 抗菌藥物的應(yīng)用抗菌藥物的應(yīng)用 半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，應(yīng)用抗菌藥物治療臨床各種細(xì)菌感染半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，應(yīng)用抗菌藥物治療臨床各種細(xì)菌感染疾病，治愈率明顯提高，死亡率顯著降低。疾病，治愈率明顯提高，死亡率顯著降低。 在幾類(lèi)主要的抗菌藥之間比較，在幾類(lèi)主要的抗菌藥之間比較， -內(nèi)酰胺類(lèi)毒性最小，內(nèi)酰胺類(lèi)毒性最小，四環(huán)素類(lèi)抗菌藥抗菌譜最廣，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)及喹諾酮類(lèi)副作四環(huán)素類(lèi)抗菌藥抗菌譜最廣，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)及喹諾酮類(lèi)副作用最少。用最少。 抗菌藥物長(zhǎng)期而廣泛的使用，尤以不合理濫用，誘使抗菌藥物長(zhǎng)期而廣泛的使用

16、，尤以不合理濫用，誘使致病菌出現(xiàn)耐藥性菌株，而且日漸增多，造成了一些臨床致病菌出現(xiàn)耐藥性菌株，而且日漸增多，造成了一些臨床上上“難治難治”的感染疾病，目前以致病菌中耐甲氧西林金黃的感染疾病，目前以致病菌中耐甲氧西林金黃葡萄球菌（葡萄球菌（MRSA）、綠膿桿菌及醫(yī)院內(nèi)感染革蘭氏陰性）、綠膿桿菌及醫(yī)院內(nèi)感染革蘭氏陰性菌的感染難治。菌的感染難治。各類(lèi)抗菌藥結(jié)構(gòu)改造的品種，對(duì)付各類(lèi)抗菌藥結(jié)構(gòu)改造的品種，對(duì)付“難治難治”感染，效果較好。對(duì)免疫功能低下?tīng)顟B(tài)并發(fā)的深部?jī)?nèi)臟真感染，效果較好。對(duì)免疫功能低下?tīng)顟B(tài)并發(fā)的深部?jī)?nèi)臟真菌感染，目前還沒(méi)有理想的藥物。菌感染，目前還沒(méi)有理想的藥物。定義：定義： 除抗生素外能

17、夠有效地抑制或殺死病原性微生物除抗生素外能夠有效地抑制或殺死病原性微生物的藥物，主要用于治療細(xì)菌感染性疾病。的藥物，主要用于治療細(xì)菌感染性疾病。合成抗菌藥分類(lèi)（按照化學(xué)結(jié)構(gòu)）：合成抗菌藥分類(lèi)（按照化學(xué)結(jié)構(gòu)）： 磺胺類(lèi)抗菌藥物和抗菌增效劑（磺胺類(lèi)抗菌藥物和抗菌增效劑（ Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists ）；）； 喹諾酮類(lèi)抗菌藥物（喹諾酮類(lèi)抗菌藥物（ Quinolone Antimicrobial Agents ）；）； 唑烷酮類(lèi)抗菌藥物（唑烷酮類(lèi)抗菌藥物（Antibacerial Oxazolidinone Agent

18、s）。）。第一節(jié)第一節(jié) 合成抗菌藥合成抗菌藥Synthetic Antibacterial Agents 磺胺類(lèi)藥物為對(duì)氨基苯磺酰胺的衍生物，具有以下磺胺類(lèi)藥物為對(duì)氨基苯磺酰胺的衍生物，具有以下基本結(jié)構(gòu)：基本結(jié)構(gòu)： 1 磺胺類(lèi)藥物及抗菌增效劑磺胺類(lèi)藥物及抗菌增效劑 Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial SynergistsRNHSOONHR發(fā)現(xiàn)：發(fā)現(xiàn)： 杜馬克（杜馬克（Domagk ）1932年發(fā)現(xiàn)百浪多息（年發(fā)現(xiàn)百浪多息（Prontosil)能夠防止鏈球菌和葡萄球菌感染能夠防止鏈球菌和葡萄球菌感染,并首次應(yīng)用臨床。獲得并首次應(yīng)用臨床。獲得1

19、939生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。N NNH2NH2SOONH2NH2SOONH2N NNH2NH2SOONH2 體外和代謝研究：體外和代謝研究：無(wú)活性無(wú)活性有活性有活性1.1 發(fā)展概述發(fā)展概述發(fā)展：發(fā)展： 磺胺類(lèi)藥物在磺胺類(lèi)藥物在20世紀(jì)世紀(jì)30年代發(fā)展很快，臨床上應(yīng)用的年代發(fā)展很快，臨床上應(yīng)用的藥物曾有藥物曾有20余種，如：余種，如：NH2SOONHRCH3COCH3磺胺醋?；前粪奏NCH3NNCH3CH3磺胺甲嘧啶NNCH3OCH3NNCH3OCH3NNCH3CH3OCH3O磺胺甲氧嗪磺胺甲氧嘧啶磺胺托地辛R藥物R藥物發(fā)展：發(fā)展： 50年代，臨床上應(yīng)用的新型磺胺藥物，藥物溶解性年代，臨

20、床上應(yīng)用的新型磺胺藥物，藥物溶解性增加，抗菌譜廣，半衰期長(zhǎng)，對(duì)腎毒性和副作用降低。如增加，抗菌譜廣，半衰期長(zhǎng)，對(duì)腎毒性和副作用降低。如磺胺甲磺胺甲噁噁唑（唑（Sulfamethoxazole SMZ）。）?；前匪幬锟咕鲂夯前匪幬锟咕鲂?是與抗菌藥物一起使用時(shí)，所產(chǎn)生的療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于是與抗菌藥物一起使用時(shí)，所產(chǎn)生的療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于分別給藥的作用總和。如甲氧芐啶。分別給藥的作用總和。如甲氧芐啶。NH2COOHNNNNHNHOHNH2COOHNNNNHOHNH2OPOOHOPOOHOH二氫葉酸二氫葉酸二氫葉酸二氫葉酸合成酶合成酶二氫葉酸二氫葉酸還原酶還原酶四氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸二氫葉酸合成酶

21、合成酶NH2SO2NHRNNNNHOHNH2NHSO2NHR二氫喋啶二氫喋啶焦磷酸酯焦磷酸酯磺胺藥物磺胺藥物作用部位作用部位抗菌增效劑抗菌增效劑作用部位作用部位1.2作用機(jī)理和構(gòu)效關(guān)系作用機(jī)理和構(gòu)效關(guān)系葉酸葉酸作用機(jī)理：作用機(jī)理：磺酰胺藥物取代對(duì)氨基苯甲酸生成偽二氫葉酸?；酋０匪幬锶〈鷮?duì)氨基苯甲酸生成偽二氫葉酸。 Wood-Fields的代謝拮抗學(xué)說(shuō)。的代謝拮抗學(xué)說(shuō)。 磺胺類(lèi)藥物能與細(xì)菌生長(zhǎng)所必需的磺胺類(lèi)藥物能與細(xì)菌生長(zhǎng)所必需的對(duì)氨基苯對(duì)氨基苯甲酸（甲酸（PABA）產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗反應(yīng)，干擾了細(xì)菌的酶系產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗反應(yīng)，干擾了細(xì)菌的酶系統(tǒng)對(duì)統(tǒng)對(duì)PABA利用，使其蛋白質(zhì)合成受阻因此有抑菌作用。利

22、用，使其蛋白質(zhì)合成受阻因此有抑菌作用。 人體可以從食物中攝取二氫葉酸，不受磺胺人體可以從食物中攝取二氫葉酸，不受磺胺藥物影響；而微生物等必須自身合成二氫葉酸，對(duì)磺胺藥物影響；而微生物等必須自身合成二氫葉酸，對(duì)磺胺藥物敏感。藥物敏感。 磺胺類(lèi)藥物抗代謝學(xué)說(shuō)建立，對(duì)藥物化學(xué)理論研究開(kāi)辟磺胺類(lèi)藥物抗代謝學(xué)說(shuō)建立，對(duì)藥物化學(xué)理論研究開(kāi)辟了新途徑。建立了代謝拮抗（了新途徑。建立了代謝拮抗（metabolic antagonism）創(chuàng)制新）創(chuàng)制新藥的新方法。藥的新方法。 代謝拮抗：是設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有相似代謝拮抗：是設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有相似的化合物，使之與基本代謝物競(jìng)爭(zhēng)或干擾基本

23、代謝物的被利的化合物，使之與基本代謝物競(jìng)爭(zhēng)或干擾基本代謝物的被利用，或摻入生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導(dǎo)致用，或摻入生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成（致死合成（lethal synthesis），從而影響細(xì)胞生長(zhǎng)。），從而影響細(xì)胞生長(zhǎng)。 主要用于抗菌藥物、抗病毒藥物、抗癌藥物和抗瘧疾藥主要用于抗菌藥物、抗病毒藥物、抗癌藥物和抗瘧疾藥物設(shè)計(jì)中。物設(shè)計(jì)中。1.2 作用機(jī)理和構(gòu)效關(guān)系作用機(jī)理和構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系，課本構(gòu)效關(guān)系，課本P407。1.氨基與磺酰氨基在苯核上必須互為對(duì)位，鄰位及間位異氨基與磺酰氨基在苯核上必須互為對(duì)位，鄰位及間位異構(gòu)體均無(wú)抗菌活性。構(gòu)體均無(wú)抗菌活性。

24、2.苯環(huán)被其他換代替時(shí)或在苯核上引入其它基團(tuán)時(shí)，都將苯環(huán)被其他換代替時(shí)或在苯核上引入其它基團(tuán)時(shí)，都將使抑制活性降低或完全失去抑菌作用。使抑制活性降低或完全失去抑菌作用。3.將將-SO2NH2基團(tuán)基團(tuán)N上連接單取代吸電子基團(tuán)時(shí)，保留并上連接單取代吸電子基團(tuán)時(shí)，保留并增強(qiáng)抗菌活性；雙取代時(shí)抑菌作用降低直至消失。增強(qiáng)抗菌活性；雙取代時(shí)抑菌作用降低直至消失。RNHSOONHRRNHSOONHR構(gòu)效關(guān)系，課本構(gòu)效關(guān)系，課本P336。4、4-氨基氨基N可以被其它基團(tuán)取代或置換，但該取代基對(duì)可以被其它基團(tuán)取代或置換，但該取代基對(duì)抗菌活性有較大的影響，抗菌活性有較大的影響，RCONH-、RN=N-、NO2-、

25、H3CNH-、(H3C)2N-等在體內(nèi)可以被轉(zhuǎn)化為氨基的化合物等在體內(nèi)可以被轉(zhuǎn)化為氨基的化合物可保留抗菌活性。而被可保留抗菌活性。而被C6H5NH-、RNH-(R為為6以上的碳以上的碳鏈鏈)、CH3、HO-、HO3S-、RSO2NH-則無(wú)抗菌活性。因則無(wú)抗菌活性。因此，保持此，保持4-氨基的存在是產(chǎn)生抑菌作用的關(guān)鍵。氨基的存在是產(chǎn)生抑菌作用的關(guān)鍵。5、N， 4-N均被取代時(shí)，如果均被取代時(shí)，如果4-氨基氨基N上的取代基在體上的取代基在體內(nèi)可分解為游離的氨基，則仍由原取代衍生物的作用。內(nèi)可分解為游離的氨基，則仍由原取代衍生物的作用。1.3 代表藥物代表藥物NH2SO ONHNN磺胺嘧啶磺胺嘧啶結(jié)

26、構(gòu)和化學(xué)名：結(jié)構(gòu)和化學(xué)名： 4-氨基氨基-N-2-嘧啶基嘧啶基-苯磺酰胺苯磺酰胺 （4-Amino-N-2-pyrimidinyl-benzene- sulfonamide性質(zhì)：性質(zhì)：兩性酸堿，稀鹽酸、強(qiáng)堿中溶解。兩性酸堿，稀鹽酸、強(qiáng)堿中溶解。Sulfadiazine鈉鹽水溶液；吸收空氣中二氧化碳，鈉鹽水溶液；吸收空氣中二氧化碳，析出沉淀。析出沉淀。性質(zhì)：性質(zhì)：1磺胺嘧啶為兩性化合物，可在稀鹽酸或氫氧化磺胺嘧啶為兩性化合物，可在稀鹽酸或氫氧化鈉試液、氨試液中溶解。鈉試液、氨試液中溶解。 2磺胺嘧啶結(jié)構(gòu)中有芳伯氨基，顯芳香第一胺鑒磺胺嘧啶結(jié)構(gòu)中有芳伯氨基，顯芳香第一胺鑒別反應(yīng)（重氮化別反應(yīng)（重氮

27、化-偶合反應(yīng)）偶合反應(yīng)） 3磺胺嘧啶溶于稀氫氧化鈉液中，與硫酸酮試液磺胺嘧啶溶于稀氫氧化鈉液中，與硫酸酮試液反應(yīng)，生成黃綠色沉淀，放置后變?yōu)樽仙?。反?yīng)，生成黃綠色沉淀，放置后變?yōu)樽仙?用途：用途： 對(duì)腦膜炎雙球菌、肺炎鏈球菌等的抑制作用較強(qiáng)。對(duì)腦膜炎雙球菌、肺炎鏈球菌等的抑制作用較強(qiáng)。能透過(guò)血腦屏障，可用于預(yù)防及治療流行性腦炎。能透過(guò)血腦屏障，可用于預(yù)防及治療流行性腦炎。 NH2SO ONHNN磺胺甲磺胺甲噁噁唑（唑（Sulfamethoxazole）SMZ NH2SOONHONCH31354氨基氨基N-(5甲基異甲基異噁噁唑唑-3-基）基）-苯磺酰胺苯磺酰胺4-Amino-N-(5-met

28、hyl-isoxazolyl-3-)benzene sulfonamide性質(zhì)：性質(zhì)： 與 磺 胺 嘧 啶 相 似 ， 但 其 酮 鹽 為 草 綠 色 沉 淀 。與 磺 胺 嘧 啶 相 似 ， 但 其 酮 鹽 為 草 綠 色 沉 淀 。 用途：用途： 抗菌譜與磺胺嘧啶相近，抗菌作用較強(qiáng)。抗菌譜與磺胺嘧啶相近，抗菌作用較強(qiáng)。 1.4 抗菌增效劑抗菌增效劑抗菌增效劑抗菌增效劑 指抗菌藥物和其他藥物在一起使用時(shí)，所產(chǎn)生的治指抗菌藥物和其他藥物在一起使用時(shí)，所產(chǎn)生的治療作用大于兩個(gè)藥物分別給藥的作用總和。療作用大于兩個(gè)藥物分別給藥的作用總和。5NH2NNNH2R發(fā)現(xiàn)：發(fā)現(xiàn)： 5-取代芐基取代芐基-2，

29、4-二氨基嘧二氨基嘧啶類(lèi)化合物；對(duì)二氫葉酸還原酶的啶類(lèi)化合物；對(duì)二氫葉酸還原酶的抑制作用；對(duì)抑制作用；對(duì)G+和和G-具有廣泛的抑具有廣泛的抑制作用制作用 。NH2NNNH2OCH3OCH3SCH35NH2NNNH2OCH3OCH3Br美替普林美替普林溴莫普林溴莫普林NH2COOHNNNNHNHOHNH2COOHNNNNHOHNH2OPOOHOPOOHOH二氫葉酸二氫葉酸二氫葉酸二氫葉酸合成酶合成酶二氫葉酸二氫葉酸還原酶還原酶四氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸二氫葉酸合成酶合成酶NH2SO2NHRNNNNHOHNH2NHSO2NHR二氫喋啶二氫喋啶焦磷酸酯焦磷酸酯磺胺藥物磺胺藥物作用部位作用部位抗菌增效劑

30、抗菌增效劑作用部位作用部位作用機(jī)制作用機(jī)制NNNNHNHOHNH2CONHR可逆性地抑制二氫葉酸還原酶可逆性地抑制二氫葉酸還原酶 ：使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過(guò)程受阻；使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過(guò)程受阻；影響輔酶影響輔酶F的形成；的形成；從而影響微生物從而影響微生物DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，及蛋白質(zhì)的合成，使其生長(zhǎng)繁殖受到抑制。使其生長(zhǎng)繁殖受到抑制。對(duì)人或動(dòng)物與微生物選擇性：對(duì)二氫葉酸還原酶的親對(duì)人或動(dòng)物與微生物選擇性：對(duì)二氫葉酸還原酶的親和力的差異和力的差異 對(duì)人和動(dòng)物的要比對(duì)微生物的二氫葉酸還原酶的對(duì)人和動(dòng)物的要比對(duì)微生物的二氫葉酸還原酶的親和力弱親和力弱 ；人和動(dòng)物的影響很小毒性較弱

31、；人和動(dòng)物的影響很小毒性較弱NH2OCH3OCH3OCH3NNNH213513與磺胺類(lèi)藥物聯(lián)用增效的機(jī)制：與磺胺類(lèi)藥物聯(lián)用增效的機(jī)制： 使細(xì)菌代謝受到雙重阻斷；使細(xì)菌代謝受到雙重阻斷； 抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍；抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍； 使對(duì)細(xì)菌的耐藥性減少。使對(duì)細(xì)菌的耐藥性減少。代表藥物：甲氧芐啶（代表藥物：甲氧芐啶（Trimethoprim）(TMP)5- （3，4，5-三甲氧基苯基）三甲氧基苯基）-甲基甲基-2，4-嘧啶二胺嘧啶二胺5- 3，4，5- trimethoxyphenylmethyl-2，4-pyrimidine diamineNH2OCH3OCH3OCH3NNNH2135

32、13應(yīng)用應(yīng)用甲氧芐啶常與磺胺甲甲氧芐啶常與磺胺甲噁噁唑或磺胺嘧啶合用唑或磺胺嘧啶合用 治療呼吸道感染、尿路感染，腸道感染、腦膜炎治療呼吸道感染、尿路感染，腸道感染、腦膜炎和敗血癥等和敗血癥等 對(duì)傷寒、副傷寒療效不低于氨芐西林對(duì)傷寒、副傷寒療效不低于氨芐西林 也可以與長(zhǎng)效磺胺類(lèi)藥物合用，用于耐藥惡性癥也可以與長(zhǎng)效磺胺類(lèi)藥物合用，用于耐藥惡性癥的防治的防治復(fù)方新諾明復(fù)方新諾明: SMZ +TMP3 合成：合成： 沒(méi)食子酸（沒(méi)食子酸（3，4，5三羥基苯甲酸）為原料。三羥基苯甲酸）為原料。OHOOHOHOH(CH3)2SO4NaOHOHOOOOCH3CH3CH3CH3OHH2SO4OOOOOCH3CH

33、3CH3CH3NH2NH2.H2ONHOOOOCH3CH3CH3NH2K3Fe(CN)6NH4OHCHOOOOCH3CH3CH3CHOOCH3OCH3OCH3+H3COH2CCH2CNNaOC2H5OCH3OCH3O CH3OHCH CH2OCH3NOH2-OCH3OCH3O CH3OCH3NCH3ONaNH2NH2NHOCH3OCH3O CH3NHNHNHNHOCH3OCH3OCH3NNNH2NH2-甲氧基甲氧基-（3,4,5-三甲氧基苯甲叉基）三甲氧基苯甲叉基）丙腈丙腈2 喹諾酮類(lèi)抗菌藥喹諾酮類(lèi)抗菌藥 Quinolone Antimicrobial AgentsXYNR1OOHOR7R8R

34、6R512345678AB 1，4二氫二氫4氧代氧代吡啶吡啶3羧酸衍生物的總稱(chēng)，羧酸衍生物的總稱(chēng)，喹諾酮類(lèi)抗菌藥喹諾酮類(lèi)抗菌藥基本結(jié)構(gòu)：基本結(jié)構(gòu)：吡酮酸吡酮酸類(lèi)（類(lèi)（Pyridonecarboxylic) 1，4二氫二氫4氧代吡啶氧代吡啶3羧酸羧酸喹諾酮類(lèi)藥物環(huán)化學(xué)結(jié)構(gòu)喹諾酮類(lèi)藥物環(huán)化學(xué)結(jié)構(gòu)萘啶酸類(lèi)萘啶酸類(lèi) NNOCOOHR1R2R3NNOCOOHR1OONNNOCOOHR1R2NOCOOHR1R2R3噌啉羧酸類(lèi)噌啉羧酸類(lèi)吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸 喹啉羧酸類(lèi)喹啉羧酸類(lèi)2.1 發(fā)展概述發(fā)展概述1962年發(fā)現(xiàn)萘啶酸（年發(fā)現(xiàn)萘啶酸（Nalidixic acid）以其為先導(dǎo)物得到具新結(jié)構(gòu)類(lèi)型的抗菌

35、藥以其為先導(dǎo)物得到具新結(jié)構(gòu)類(lèi)型的抗菌藥NNC H3OO HOCH3NNCH3OOHOClClNNHNCH3CH3CH3氯喹氯喹萘啶酸萘啶酸第一代喹諾酮抗菌藥第一代喹諾酮抗菌藥NNNCH3OHOONNNCH3OOHOCH3萘啶酸萘啶酸吡咯米酸吡咯米酸環(huán)結(jié)構(gòu)：環(huán)結(jié)構(gòu)： 萘啶酸和吡咯酸（萘啶酸和吡咯酸（Piromidic Acid)化學(xué)結(jié)構(gòu)特征：化學(xué)結(jié)構(gòu)特征： 氮雜萘核氮雜萘核4酮酮3羧酸；羧酸；藥效學(xué)特征：藥效學(xué)特征： 對(duì)革蘭氏陰性菌有抗菌作用，對(duì)對(duì)革蘭氏陰性菌有抗菌作用，對(duì)G幾乎無(wú)作用?？箮缀鯚o(wú)作用。抗菌譜窄，口服吸收差，半衰期短，臨床應(yīng)用價(jià)值低。菌譜窄，口服吸收差，半衰期短，臨床應(yīng)用價(jià)值低。

36、第二代喹諾酮類(lèi)抗菌藥第二代喹諾酮類(lèi)抗菌藥NNC H3OO HOOONNNCH3OOHONNH西諾沙星西諾沙星Cinoxacin吡哌酸吡哌酸(Pipemidic Acid) 在第一代基礎(chǔ)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾發(fā)展而來(lái)，廣泛應(yīng)用在各在第一代基礎(chǔ)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾發(fā)展而來(lái)，廣泛應(yīng)用在各種臨床上。種臨床上。環(huán)結(jié)構(gòu)：環(huán)結(jié)構(gòu)： 萘啶酸和吡哌酸（萘啶酸和吡哌酸（Piromidic Acid)?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)特征化學(xué)結(jié)構(gòu)特征: 7位引入哌嗪基團(tuán)位引入哌嗪基團(tuán)-堿性水溶性增加。堿性水溶性增加。藥效學(xué)特征：藥效學(xué)特征： 抗菌活性增強(qiáng)?？咕V也從革蘭氏陰性菌擴(kuò)大到陽(yáng)抗菌活性增強(qiáng)?？咕V也從革蘭氏陰性菌擴(kuò)大到陽(yáng)性菌，并對(duì)綠膿桿菌有效，藥代

37、動(dòng)力學(xué)性質(zhì)也得到改善，性菌，并對(duì)綠膿桿菌有效，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)也得到改善，耐藥性低，毒副作用小，臨床上用于治療泌尿道感染和耐藥性低，毒副作用小，臨床上用于治療泌尿道感染和腸道感染及耳鼻喉感染抗革蘭氏陰性菌藥物。腸道感染及耳鼻喉感染抗革蘭氏陰性菌藥物。第三代喹諾酮類(lèi)抗菌藥第三代喹諾酮類(lèi)抗菌藥NOOHONNHF諾氟沙星諾氟沙星環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星NOOHONNHFCH3NOOHONNHFCH3O氧氟沙星氧氟沙星環(huán)結(jié)構(gòu)：環(huán)結(jié)構(gòu)：萘啶酸和吡哌酸萘啶酸和吡哌酸（Piromidic Acid)?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)特征化學(xué)結(jié)構(gòu)特征:良好的組織滲透性。良好的組織滲透性。藥效學(xué)特征藥效學(xué)特征:抗菌譜范圍擴(kuò)大（陰性菌和陽(yáng)性菌）。

38、抗菌譜范圍擴(kuò)大（陰性菌和陽(yáng)性菌）。 在第二代基礎(chǔ)上通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾得到。目前藥物種類(lèi)最在第二代基礎(chǔ)上通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾得到。目前藥物種類(lèi)最多，應(yīng)用最廣泛的抗菌藥物。多，應(yīng)用最廣泛的抗菌藥物。 第四代喹諾酮類(lèi)抗菌藥第四代喹諾酮類(lèi)抗菌藥諾氟沙星諾氟沙星NOOHONNHFCH3環(huán)結(jié)構(gòu)：環(huán)結(jié)構(gòu)：萘啶酸和吡哌酸萘啶酸和吡哌酸（Piromidic Acid)。化學(xué)結(jié)構(gòu)特征化學(xué)結(jié)構(gòu)特征:具有更新穎的結(jié)構(gòu)，主要是在具有更新穎的結(jié)構(gòu)，主要是在7-位引入新穎位引入新穎雜環(huán)，特別是引入手性雜環(huán)，特別是引入手性 雜環(huán)。雜環(huán)。藥效學(xué)特征藥效學(xué)特征:抗菌譜范圍擴(kuò)大（陰性菌和陽(yáng)性菌）。增加抗菌譜范圍擴(kuò)大（陰性菌和陽(yáng)性菌）。增加 在第

39、三代基礎(chǔ)上通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾得到。在第三代基礎(chǔ)上通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾得到。司帕沙星司帕沙星Sparfloxacin2.2喹諾酮類(lèi)藥物的作用機(jī)制喹諾酮類(lèi)藥物的作用機(jī)制(P344-345) 原理：原理： 抑制細(xì)菌抑制細(xì)菌DNA螺旋酶（螺旋酶（gyrase)和拓?fù)洚悩?gòu)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV, 從從而影響而影響DNA的正常形態(tài)與功能，達(dá)到抗菌的目的。的正常形態(tài)與功能，達(dá)到抗菌的目的。 DNA螺旋酶（螺旋酶（gyrase)又稱(chēng)拓?fù)洚悩?gòu)酶又稱(chēng)拓?fù)洚悩?gòu)酶，是喹諾酮，是喹諾酮類(lèi)藥物作用的靶點(diǎn)。類(lèi)藥物作用的靶點(diǎn)。DNA回旋酶（拓?fù)洚悩?gòu)酶回旋酶（拓?fù)洚悩?gòu)酶 ）和拓?fù)洚悩?gòu)酶）和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV抑制劑抑制劑2.3 喹諾酮類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系

40、喹諾酮類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系NCH3OOHONNHF13476ABXYNR1OO HOR7R8R6R512345678ABA環(huán)構(gòu)效關(guān)系環(huán)構(gòu)效關(guān)系 1，4-二氫二氫-4-吡啶酮吡啶酮-3-羧酸（吡啶酮酸羧酸（吡啶酮酸A環(huán)）環(huán)） 藥效的基本結(jié)構(gòu)藥效的基本結(jié)構(gòu): 3位羧基和位羧基和4位酮基是產(chǎn)生藥位酮基是產(chǎn)生藥效必不可少的部分。效必不可少的部分。2.3 喹諾酮類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系喹諾酮類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系NCH3OOHONNHF13476ABXYNR1OO HOR7R8R6R512345678AB 1位取代：位取代：烴基、環(huán)烴基取代增加活性，乙基、環(huán)丙基、氟乙烴基、環(huán)烴基取代增加活性，乙基、環(huán)丙基、氟乙基取代為佳

41、。基取代為佳。 1位位N上若為脂肪烴基取代時(shí)，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙上若為脂肪烴基取代時(shí)，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羥乙基中，以基、正丙基、羥乙基中，以乙基或乙基或與乙基體積相似的乙烯基、氟與乙基體積相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；乙基抗菌活性最好； 若為脂環(huán)烴取代時(shí)，在環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、若為脂環(huán)烴取代時(shí)，在環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1(或或2)-甲基環(huán)丙基中，其抗菌作用最好的取代基為甲基環(huán)丙基中，其抗菌作用最好的取代基為環(huán)丙基環(huán)丙基、而且、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。其抗菌活性大于乙基衍生物。 1位位N上可以為苯基或其它芳香基團(tuán)取代，若為苯取代時(shí)，其上

42、可以為苯基或其它芳香基團(tuán)取代，若為苯取代時(shí)，其抗菌活性與乙基相似，其中抗菌活性與乙基相似，其中2，4-二氟苯基二氟苯基較佳，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌較佳，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌作用較強(qiáng)。作用較強(qiáng)。2.3 喹諾酮類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系喹諾酮類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系NCH3OOHONNHF13476ABXYNR1OO HOR7R8R6R512345678AB 2位取代：位取代：其活性減弱或消失。其活性減弱或消失。 這可能源于這可能源于2位取代基的空間位阻作用干擾喹諾酮位取代基的空間位阻作用干擾喹諾酮類(lèi)藥物與受體的結(jié)合時(shí)，對(duì)類(lèi)藥物與受體的結(jié)合時(shí)，對(duì)1位和位和3位取代基立體構(gòu)象的位取代基立體構(gòu)象的要求所致。要求所致。3、4位取代：位

43、取代：產(chǎn)生藥效必不可少的部分。產(chǎn)生藥效必不可少的部分。 3位的位的羧基被羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替團(tuán)等酸性替團(tuán)替代，替代，4位位酮羰基酮羰基被硫酮基、亞氨基等被硫酮基、亞氨基等取代取代均均使抗菌活性減弱。使抗菌活性減弱。2.3 喹諾酮類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系喹諾酮類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系NCH3OOHONNHF13476ABXYNR1OO HOR7R8R6R512345678ABB環(huán)構(gòu)效關(guān)系環(huán)構(gòu)效關(guān)系 B環(huán)為苯環(huán)（環(huán)為苯環(huán)（XCH，YCH）奎寧酸；）奎寧酸； B環(huán)為吡啶環(huán)（環(huán)為吡啶環(huán)（XN，YCH）萘啶酸；）萘啶酸； B環(huán)為嘧啶環(huán)（環(huán)為嘧啶環(huán)（XN，YN）吡

44、哌酸；）吡哌酸； 均可具有較強(qiáng)活性。均可具有較強(qiáng)活性。諾氟沙星諾氟沙星依諾沙星依諾沙星2.3 喹諾酮類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系喹諾酮類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系NCH3OOHONNHF13476ABXYNR1OO HOR7R8R6R512345678AB 5位取代：位取代：綜合影響。綜合影響。 5位取代基的存在，從空間張力的角度可干擾位取代基的存在，從空間張力的角度可干擾4位羰基與位羰基與靶位的結(jié)合，取代基體積越大這種干擾越作用越強(qiáng)。所以抗靶位的結(jié)合，取代基體積越大這種干擾越作用越強(qiáng)。所以抗菌活性減弱。但從電性效應(yīng)的角度考慮，向其母核共軛菌活性減弱。但從電性效應(yīng)的角度考慮，向其母核共軛鍵鍵提供電子的取代基，均使提供

45、電子的取代基，均使4位羰基氧原子上的電荷密度有不位羰基氧原子上的電荷密度有不同程度的提高，從而增加與靶位的結(jié)合力，使其抗菌活性增同程度的提高，從而增加與靶位的結(jié)合力，使其抗菌活性增加，因此加，因此5位取代基對(duì)活性的影響為電性和立體因素的綜合位取代基對(duì)活性的影響為電性和立體因素的綜合表現(xiàn)。表現(xiàn)。 以氨基的抗菌作用最佳。其他基團(tuán)取代時(shí)，活性減少。以氨基的抗菌作用最佳。其他基團(tuán)取代時(shí)，活性減少。2.3 喹諾酮類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系喹諾酮類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系NCH3OOHONNHF13476ABXYNR1OO HOR7R8R6R512345678AB 6位取代位取代： 6位氟原子取代，活性大增。位氟原子取代，活

46、性大增。 6 位 不 同 的 取 代 基 對(duì) 活 性 的 貢 獻(xiàn) 大 小 順 序 為位 不 同 的 取 代 基 對(duì) 活 性 的 貢 獻(xiàn) 大 小 順 序 為FClCNNH2H，6位引入氟原子較位引入氟原子較6位為位為H的類(lèi)似物的的類(lèi)似物的抗菌活性大抗菌活性大30倍，這歸因于倍，這歸因于6位氟代化物是藥物與細(xì)菌位氟代化物是藥物與細(xì)菌DNA回螺旋酶的親和力增加回螺旋酶的親和力增加217倍，對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的穿倍，對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透性增加透性增加170倍。倍。2.3 喹諾酮類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系喹諾酮類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系NCH3OOHONNHF13476ABXYNR1OO HOR7R8R6R512345678AB

47、7位取代：哌嗪等取代基，活性大增。位取代：哌嗪等取代基，活性大增。 7位引入各種取代基均可明顯增加抗菌活性，特別為位引入各種取代基均可明顯增加抗菌活性，特別為五元或六元雜環(huán)取代時(shí)，抗菌活性明顯增加，尤其是哌嗪五元或六元雜環(huán)取代時(shí)，抗菌活性明顯增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基進(jìn)一步加強(qiáng)與細(xì)菌取代基最好。哌嗪等取代基進(jìn)一步加強(qiáng)與細(xì)菌DNA回螺旋回螺旋酶的結(jié)合能力。但也增加對(duì)酶的結(jié)合能力。但也增加對(duì)GABA受體的親和力，因而產(chǎn)受體的親和力，因而產(chǎn)生中樞的副作用。生中樞的副作用。2.3 喹諾酮類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系喹諾酮類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系NCH3OOHONNHF13476ABXYNR1OO HOR7R

48、8R6R512345678AB 8位取代：位取代：氟氟取代最佳，活性最高。取代最佳，活性最高。 8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加；取代或與增加；取代或與1位單原子以氧烷基成為含氧雜環(huán)，可使位單原子以氧烷基成為含氧雜環(huán)，可使活性增加但光毒性也增加；若為甲基、甲氧基取代和乙基活性增加但光毒性也增加；若為甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性減少。若取代，光毒性減少。若1位與位與8位間成環(huán)，產(chǎn)生的光學(xué)異構(gòu)位間成環(huán)，產(chǎn)生的光學(xué)異構(gòu)體的活性有明顯的差異。體的活性有明顯的差異。NOO HONNHFC H3O2.4 毒副作用毒副作用1、與金屬離子絡(luò)合

49、、與金屬離子絡(luò)合（Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+）,引起缺鈣、缺鋅貧血。引起缺鈣、缺鋅貧血。2、光毒性、光毒性3、藥物相互反應(yīng)（、藥物相互反應(yīng)（抑制抑制P450）4、其它、其它中樞毒性（與中樞毒性（與GABA受體結(jié)合）；受體結(jié)合）；胃腸道反應(yīng)和心臟毒性。胃腸道反應(yīng)和心臟毒性。NCH3OOHONNHF13476AB2.5 代表藥物代表藥物諾氟沙星（氟哌酸）諾氟沙星（氟哌酸）NorfloxacinNOOHONNHFCH31245673名稱(chēng)：名稱(chēng)： 1-乙基乙基-6-氟氟-4-氧代氧代-1，4-二氫二氫-7-（1-哌嗪基）哌嗪基）-3-喹喹啉羧酸啉羧酸 （1-Ethyl-6-fluoro-4

50、-oxo-1，4-dihydro-7- （ 1- piperazinyl）-3-quinolinecarboxylic acid）理化性質(zhì)理化性質(zhì)酸堿性：在醋酸，鹽酸或氫氧化鈉液中易溶。酸堿性：在醋酸，鹽酸或氫氧化鈉液中易溶。NOO HONNHFC H3NCH3OOHONHNH2FNCH3OOHONH2FCHNCH3ONNHF穩(wěn)定性：穩(wěn)定性： 室溫下相對(duì)穩(wěn)定；光照哌嗪環(huán)分解室溫下相對(duì)穩(wěn)定；光照哌嗪環(huán)分解 ；酸性回流脫羧。；酸性回流脫羧。光照分解光照分解脫羧脫羧合成合成NH2ClFC2H5OCH=C(COOC2H5)2ClFNHCHCOC2H5OCOOC2H5(C2H5)2SO4NOClFCOO

51、C2H5CH3液體石蠟或二苯醚液體石蠟或二苯醚原料：原料：3-氯氯-4-苯胺、乙氧甲烯基丙二酸二乙酯苯胺、乙氧甲烯基丙二酸二乙酯HClNOClFCOOHCH3NHNHNONFCOOHCH3NHNHOClFCOOEtDMFNaOH鹽酸環(huán)丙沙星：抗菌譜廣。鹽酸環(huán)丙沙星：抗菌譜廣。 Ciprofloxacin Hydrochloride 環(huán)丙氟哌酸環(huán)丙氟哌酸NOOHONNHFCH31245673NOOHONNHF1463HClH2O.化學(xué)名稱(chēng)化學(xué)名稱(chēng): 1環(huán)丙基環(huán)丙基6氟氟1，4二氫二氫4氧代氧代7（1哌嗪基）哌嗪基）3喹啉羧酸鹽酸鹽水合物喹啉羧酸鹽酸鹽水合物 1cyclopropyl-6-fluo

52、ro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1piperazinyl)3-quinoline-carboxylic acid hydrochloride monohydrate合成合成ClClFCH3COClAlCl3ClClFCH3ONaOClClClFOHOSOCl2ClClFClOMg(OC2H5)2(COOC2H5)2H2CClClFCHOCOOC2H5COOC2H5CH3SO3HClClFCH2OCOOC2H5(OC2H5)3HC(CH3CO)2O起始原料：起始原料：2，4二氯氟苯二氯氟苯ClClFOCOOC2H5H5C2ONFONOHONHClClFOCOOC2H5H5C2ON

53、H2ClClFOCOOC2H5NHNaOHNaHClFONOHODMSONHNHNFONOHONHP348：哌嗪定位取代方法，這是一種通用方法。哌嗪定位取代方法，這是一種通用方法。左氟沙星左氟沙星 levofloxacin化學(xué)名：化學(xué)名： (S)-(-)-9-氟氟-2，3-二氫二氫-3-甲基甲基-10-(4-甲基甲基 -l- 哌嗪哌嗪基基)-7-氧代氧代-7H-吡啶并吡啶并1,2,3-de1,4苯并苯并噁噁嗪嗪-6-羧酸羧酸 (S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido1,2,3-de-

54、1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid)。 levofloxacin的抗菌作用大于其右旋異構(gòu)體的抗菌作用大于其右旋異構(gòu)體8128倍，這歸因于它們對(duì)倍，這歸因于它們對(duì)DNA螺旋酶的活性不同。螺旋酶的活性不同。 levofloxacin較較Ofloxacin相比的優(yōu)點(diǎn)為：相比的優(yōu)點(diǎn)為： (1)活性是活性是Ofloxacin的的2倍。倍。 (2)水溶性好，水溶性是水溶性好，水溶性是Ofloxacin的的8倍，更易倍，更易制成注射劑。制成注射劑。 (3)毒副作用小。為喹諾酮類(lèi)抗菌藥己上市中毒副作用小。為喹諾酮類(lèi)抗菌藥己上市中的最小者。的最小者。levofloxacin的合成

55、的合成 NNCOOHNFOCH3HH3C2.1.NHNCH3BF3F2FFONCH3HOOBOFFONCH3HOCOOHCH3COOHHClFFONCH3HOCOOCH2CH3COOCH2CH3COOCH2CH3H3CH2COHC(II)FFONCH3H3NaBHNCOOOCH3OCH3(I)FFONCH3水解常用喹諾酮類(lèi)藥物常用喹諾酮類(lèi)藥物萘啶酸Nalidixic acid吡咯酸Piromidic acid西諾沙星CinoxacinNNOOOHNNNNOOOHNOOOHOONNNOOOHF培氟沙星培氟沙星PefloxacinNHNNOOOHFF洛美沙星洛美沙星LomefolxacinNHNN

56、OOOHFF氟羅沙星氟羅沙星Fleroxacin3 惡唑烷酮抗菌藥物惡唑烷酮抗菌藥物（ AntibcterialOxazolidinoneAgents） 具有新結(jié)構(gòu)的合成抗菌藥物。作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)合成具有新結(jié)構(gòu)的合成抗菌藥物。作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的早期階段，對(duì)的早期階段，對(duì)G和耐藥性腸球菌等有顯著療效。和耐藥性腸球菌等有顯著療效。NOONONHCOCH3F代表藥物如：利奈唑酮（代表藥物如：利奈唑酮（linezolid）（S）N3（3氟氟4嗎啉基）苯基嗎啉基）苯基2氧代氧代5惡唑烷基惡唑烷基甲基乙酰胺甲基乙酰胺S-N-3-(3-Fluro-4-morpjolino)phenly-2-oxo-5-

57、oxazolyl methyl acetamide.第二節(jié)第二節(jié) 抗結(jié)核藥物抗結(jié)核藥物Tuberculostatics歷史和分類(lèi)歷史和分類(lèi)1 合成抗結(jié)核藥：合成抗結(jié)核藥：N H2O HOO HCH3NHNHOHOHCH3NNHNH2O對(duì)氨基水楊酸對(duì)氨基水楊酸(Para-aminosalicylic Acid)異煙肼（異煙肼（Isonizid）乙胺丁醇乙胺丁醇(Ethambutol hydrochloride)1.1對(duì)氨基水楊酸對(duì)氨基水楊酸(Para-aminosalicylic Acid) 1944年，發(fā)現(xiàn)苯甲酸年，發(fā)現(xiàn)苯甲酸 水楊酸能促進(jìn)結(jié)核桿菌呼吸。水楊酸能促進(jìn)結(jié)核桿菌呼吸。代謝拮抗原理：

58、代謝拮抗原理： 發(fā)現(xiàn)對(duì)氨基水楊酸抑制結(jié)核桿菌呼吸。發(fā)現(xiàn)對(duì)氨基水楊酸抑制結(jié)核桿菌呼吸。NH2O HOO HO HOOHOOH 但由于氨基水楊酸類(lèi)抗結(jié)核藥物對(duì)結(jié)核桿菌的耐藥但由于氨基水楊酸類(lèi)抗結(jié)核藥物對(duì)結(jié)核桿菌的耐藥性和較嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)等，降低了其應(yīng)用價(jià)值性和較嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)等，降低了其應(yīng)用價(jià)值, 已被乙已被乙胺丁醇胺丁醇,利福平取代利福平取代, 目前僅作為二線(xiàn)抗結(jié)核藥使用。目前僅作為二線(xiàn)抗結(jié)核藥使用。 上世紀(jì)五十年代，研究上世紀(jì)五十年代，研究-NH-CH=S基團(tuán)化合物抗結(jié)核基團(tuán)化合物抗結(jié)核活性，得到氨硫脲；活性，得到氨硫脲； 以其為先導(dǎo)物得異煙醛縮氨硫。以其為先導(dǎo)物得異煙醛縮氨硫。NN HN

59、 H2SNHC H3ONNNHNH2SNN HON H2氨硫脲氨硫脲異煙醛縮氨硫異煙醛縮氨硫異煙肼異煙肼1.2 異煙肼異煙肼Isonizid抗結(jié)核藥物抗結(jié)核藥物中間體異煙肼中間體異煙肼 對(duì)結(jié)核桿菌顯示出強(qiáng)大的抑制和殺滅作用對(duì)結(jié)核桿菌顯示出強(qiáng)大的抑制和殺滅作用 合成衍生物，異煙腙具有抗結(jié)核活性。合成衍生物，異煙腙具有抗結(jié)核活性。NN HON H2NNHNOCH3OHO系列異煙肼抗結(jié)核藥物系列異煙肼抗結(jié)核藥物 異煙肼的異煙肼的N2取代的衍生物具有抗結(jié)核活性，而取代的衍生物具有抗結(jié)核活性，而N1取代取代衍生物則無(wú)抗結(jié)核活性。但是所有的衍生物則無(wú)抗結(jié)核活性。但是所有的Isoniazid衍生物其抗結(jié)衍生

60、物其抗結(jié)核活性低于核活性低于Isoniazid，可降低毒性。，可降低毒性。NCONHNH=CHOHOCH3異煙腙異煙腙(Ftivazide ) NNNOHOOOHOHOH葡煙腙葡煙腙 (Glyconiazide) NNNOCaONNOOOONCH3CH3HH丙酮酸異煙腙鈣丙酮酸異煙腙鈣(Pyruvic Acid calcium Ftivazide) NNHNH2O結(jié)構(gòu)與化學(xué)名結(jié)構(gòu)與化學(xué)名 4-吡啶甲酰肼吡啶甲酰肼 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide代表藥物：代表藥物：異煙肼異煙肼Isonizid（雷米封（雷米封rimifon）理化性質(zhì)理化性質(zhì) 易分解（異煙酸