藥品研發(fā)階段質(zhì)量管理體系的建立

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上藥品研發(fā)階段質(zhì)量管理體系的建立前言在之前的文章質(zhì)量管理體系之制藥研發(fā)階段中分析了研發(fā)階段建立和實施質(zhì)量管理體系的必要性和難點，并給出了一些建立和實施的思路。很多企業(yè)有這方面的需求和困惑，所以本文繼續(xù)對藥品研發(fā)階段的質(zhì)量管理體系進行詳細的闡述，并就一些常見的問題給出指導建議。說明藥品從研發(fā)到上市需要經(jīng)歷：調(diào)研和設(shè)計合成篩選化合物候選化合物臨床前安全有效性研究藥物制劑、期臨床試驗申報生產(chǎn)注冊上市和持續(xù)監(jiān)測。我們知道在藥品生產(chǎn)階段，應(yīng)該建立藥品質(zhì)量管理體系，并在體系內(nèi)建立程序，GMP是上市藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，在藥品研發(fā)階段可能還會涉及到GLP、GCP、研究和上市注冊等法規(guī)

2、要求。在藥品生命周期中應(yīng)用ICHQ10制藥質(zhì)量體系（PQS）建立適合企業(yè)實際情況的體系?；貧w到制藥質(zhì)量體系的本質(zhì)來看，就是建立一定的管理職責和程序制度，以實現(xiàn)企業(yè)的質(zhì)量目標。制藥管理體系的基本內(nèi)容：一、質(zhì)量方針和目標；二、制藥質(zhì)量體系的范圍；三、制藥質(zhì)量體系中的管理職責；四、確定制藥質(zhì)量體系的程序以及它們的順序、聯(lián)系和相互依賴的關(guān)系。簡單的來說就是首先應(yīng)確定企業(yè)目前的和未來可預見的質(zhì)量目標，根據(jù)目標制定PQS體系的管理范圍，然后再確定實現(xiàn)這些目標的管理級別和相應(yīng)的職責，最后通過具體的程序文件將所有會影響到質(zhì)量目標的因素做程序規(guī)定，并盡量體現(xiàn)其相互關(guān)系。藥品研發(fā)的具體質(zhì)量目標可能包括以下因素的實

3、現(xiàn)：1)原料藥研發(fā)；2)處方研發(fā)（包括包裝容器/密封系統(tǒng)）；3)研發(fā)中產(chǎn)品的生產(chǎn)；4)給藥系統(tǒng)的研發(fā)；5)生產(chǎn)工藝的開發(fā)和放大；6)分析方法的開發(fā)。除了最初的早期研究外，小試、中試和放大以及臨床藥品的生產(chǎn)都或多或少與商業(yè)生產(chǎn)的技術(shù)活動內(nèi)容相似，所以在上一篇文章中就建議按照FDA六大體系的原則建立研發(fā)階段的質(zhì)量體系。ICH Q10中列出商業(yè)生產(chǎn)的技術(shù)內(nèi)容主要有：1)物料采購和控制；2)廠房、公用設(shè)施和設(shè)備的準備（不同階段體現(xiàn)規(guī)模差異）；3)生產(chǎn)（包括包裝和貼簽）；4)質(zhì)量控制和保證；5)產(chǎn)品放行；6)產(chǎn)品貯存和分發(fā)。對質(zhì)量體系內(nèi)容和研發(fā)技術(shù)內(nèi)容有初步了解的基礎(chǔ)上，我們結(jié)合ICH Q10和FDA六

4、大體系模塊來具體分析研發(fā)階段的質(zhì)量管理體系，本文將研發(fā)階段的體系文件分七大模塊。對于臨床階段的樣品生產(chǎn)可以參考歐盟GMP附錄十三臨床試驗用藥和第二部分第十九章臨床研究的原料藥、FDAI期臨床試驗用樣品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、以及中國在今年發(fā)布的臨床試驗用藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（征求意見稿）。以下在講到具體模塊時也會參考到這些法規(guī)指南的要求。1.組織機構(gòu)和管理職責無論處于研發(fā)的哪個階段，都應(yīng)該建立企業(yè)組織機構(gòu)和管理職責類的文件，至少細化到部門職責，最好可以具體到崗位。研發(fā)階段很一個很大的問題就是職責分工不明確，不合理。涉及到研發(fā)關(guān)鍵技術(shù)和推進的部門或崗位應(yīng)該明確其責任清單。任何階段的研發(fā)企業(yè)都應(yīng)建立培訓

5、管理制度，培訓缺陷已經(jīng)進入FDA483排名前五，作為制藥企業(yè)，為了質(zhì)量體系的建立和質(zhì)量文化的形成，必須重視培訓。2.物料系統(tǒng)研發(fā)各個階段都應(yīng)該建立物料管理程序，要求可以差異化（差異可能存在與不同階段的物料質(zhì)量標準和放行原則），但必須有管理制度并形成文件。對于物料的采購、接收、編號、入庫、放行、存放、領(lǐng)用和發(fā)放、退庫等制度化，可以根據(jù)試驗規(guī)模制定簡單便捷的物料管理原則。特殊物料還需要考慮安全環(huán)保等特殊法規(guī)要求。3.設(shè)施設(shè)備系統(tǒng)設(shè)計、配備與研發(fā)產(chǎn)品類型、階段、規(guī)模相匹配的研究場所、設(shè)施和設(shè)備儀器。對于試驗儀器，數(shù)據(jù)可靠性的要求適用于研發(fā)的各個階段。研發(fā)階段的工藝和方法處于開發(fā)和研究階段（工藝驗證的

6、三個階段：設(shè)計、確認、持續(xù)確證，研發(fā)處于設(shè)計階段），但是必要的廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器確認不可少，尤其是用于臨床試驗樣品的生產(chǎn)。根據(jù)研發(fā)的不同發(fā)展階段，可能需要制定的基本文件有：工程管理、設(shè)備的生命周期管理（可以根據(jù)需要拆分細化）、廠房設(shè)施/研究場所管理、計量和校準管理、計算機化系統(tǒng)管理、水、空調(diào)、氣體等系統(tǒng)管理（如有）等。4.實驗室控制系統(tǒng)研發(fā)階段不管是工藝開發(fā)還是方法摸索，都存在大量的實驗室工作，在這里強調(diào)兩個關(guān)鍵點：樣品管理，檢驗數(shù)據(jù)管理和記錄。注意實驗流程和檢驗數(shù)據(jù)的采集、處理、審核、報告、備份、儲存等數(shù)據(jù)生命周期的管理。除此之外，實驗室可能還需建立基本的取樣職責和方法規(guī)程，所用的儀器、

7、試劑、標準品、培養(yǎng)基等管理規(guī)程，實驗室異常結(jié)果處理規(guī)程、穩(wěn)定性研究（基于ICH Q1并符合申報資料的要求）、留樣管理（留樣應(yīng)符合GCP特殊要求）等，以保證實驗室各項管理流程順暢。5.生產(chǎn)系統(tǒng)生產(chǎn)系統(tǒng)主要是操作流程和操作環(huán)境的管理。如果在潔凈區(qū)內(nèi)生產(chǎn)，相對應(yīng)的人和物的進出、潔凈區(qū)內(nèi)操作、環(huán)境控制等管理規(guī)程必須配備。工藝操作流程可能在早期直接用試驗方案和記錄的形式。進入中試和臨床生產(chǎn)階段，可以形成工藝規(guī)程和批記錄。研究階段的包裝和標簽應(yīng)有匹配的管理制度，臨床樣品的包裝和標簽還應(yīng)符合GCP要求。研發(fā)階段涉及委托（單工序/多工序的生產(chǎn)委托）和樣品轉(zhuǎn)移的情況較多，對于這種情況應(yīng)建立程序?qū)唧w的職責和流程

8、進行規(guī)定，如屬于集團內(nèi)部應(yīng)形成管理文件，如屬于外部委托應(yīng)形成書面協(xié)議，避免混亂和差錯。6.質(zhì)量系統(tǒng)ICH Q10質(zhì)量體系的四要素：1)工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控，研發(fā)階段就是為了獲得這部分的知識，以建立控制策略。2)變更，是研發(fā)過程的固有部分，應(yīng)有文件記錄；變更管理程序的形式應(yīng)與藥品研發(fā)的階段一致。研發(fā)階段的工藝、標準、方法必然存在變更，如果可以將這個過程記錄下來，是獲得產(chǎn)品知識的重要來源。變更程序的記錄形式和涉及范圍都可以根據(jù)企業(yè)實際情況設(shè)定。3)糾正和預防措施，探索產(chǎn)品和工藝的可變性，將糾正和預防措施納入反復的設(shè)計和研發(fā)過程。4)管理審核。管理審核和CAPA可以與項目管理制度結(jié)合。從開發(fā)、小試

9、、摸索放大、中試、臨床，各個節(jié)點制定風險控制策略，定期進行審核、回顧、CAPA和改進。質(zhì)量系統(tǒng)還應(yīng)建立基本的文件和記錄管理要求：管理形式可以以研發(fā)項目進度出發(fā)，文件和記錄的發(fā)放、審核和批準從風險控制的角度實現(xiàn)形式靈活，同時注意數(shù)據(jù)可靠性的實現(xiàn)。供應(yīng)商管理：用于中試和臨床后的物料供應(yīng)商審核與商業(yè)化生產(chǎn)的供應(yīng)商審核不建議有差異，從物料的關(guān)鍵程度，進行審計、物料評價和資質(zhì)確認。偏差管理：記錄的形式、是否形成獨立的記錄、審核和批準的程序可以與研發(fā)階段相適應(yīng)。產(chǎn)品放行：臨床階段參考以上法規(guī)指南建立放行審核要求，臨床之前應(yīng)建立內(nèi)部放行制度。內(nèi)部審計：作為研發(fā)階段質(zhì)量體系有效性的重要檢測指標，應(yīng)定期進行內(nèi)部

10、審計，審計的標準和范圍可以根據(jù)研發(fā)進度需要。不合格品、召回、退貨、投訴、不良事件和不良反應(yīng)等可以根據(jù)研發(fā)產(chǎn)品類型和臨床試驗的具體要求制定程序。質(zhì)量手冊：作為ICH Q10的要求，包含以上制藥質(zhì)量管理體系的主要內(nèi)容。質(zhì)量風險管理：QbD、質(zhì)量風險管理（QRM）、制藥質(zhì)量體系（PQS）在藥品生命周期中的應(yīng)用可以從下圖中直接看出。建立質(zhì)量風險管理程序，同時在研發(fā)的各個階段應(yīng)用風險評估的工具推進研發(fā)項目。研發(fā)型企業(yè)應(yīng)建立質(zhì)量風險管理小組，并且建議由企業(yè)高層進行管理。7.研發(fā)階段的技術(shù)規(guī)程研發(fā)階段的質(zhì)量體系增加這部分內(nèi)容，可能包括：工藝研發(fā)和放大；處方研發(fā)（包括包裝容器/密封系統(tǒng)）；給藥系統(tǒng)的研發(fā)；分析方法的開發(fā)等技術(shù)文件；GLP、GCP、注冊等技術(shù)要求；其他研發(fā)階段需要的技術(shù)文件。總結(jié)藥品質(zhì)量管理體系要求涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，制藥質(zhì)量體系的最終目標是：產(chǎn)品實現(xiàn)，建立控制策略和保持產(chǎn)品的控制狀態(tài)，持續(xù)改進。參考文獻：1.ICH Q8(R2) PHARMACEUTICAL  DEVELOPMENT, 2009ICH Q8(R2) 藥物開發(fā)，2009年2.ICH Q10 PHARMACEUTICAL  QUALITY SYSTEM, 2008ICH Q10 制藥質(zhì)量體系，2008年