餐后血糖控制的重要性

1、04080120160240-60060120180240300時間時間 (分分)葡萄糖葡萄糖 (mg/dL)200IGTNGT糖尿病診斷和分類專家委員會糖尿病診斷和分類專家委員會: 糖尿病診斷和分類新標(biāo)準(zhǔn)。糖尿病診斷和分類新標(biāo)準(zhǔn)。 Diabetes Care. 1997;20:1183-1197.相對危險度相對危險度DECODE 研究組研究組Lancet 1999; 354: 617-621樣本量樣本量2小時血漿葡萄糖小時血漿葡萄糖 (mmol/L)DECODE: 死亡率變化死亡率變化0.580.520.560.590.820.470.500.540.660.840.920.00.20.40

2、.60.81.01.25.255.25-6.246.25-7.797.80-10.2510.26-11.0911.10已知已知糖尿病糖尿病7.006.10-6.995.75-6.094.75-5.7410.210.2-9.39.2-8.58.4-7.37.3FPGPPGContribution (%)020406080100A1c Range (%)*FPG = 空腹血漿葡萄糖空腹血漿葡萄糖 PPG = 餐后血漿葡萄糖餐后血漿葡萄糖目的 餐后血糖通常維持在一較窄范圍內(nèi) 一天中的大部分時間處于餐后狀態(tài)生化特性 餐后高血糖是推動糖尿病并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的重要因素流行病學(xué)餐后高血糖是糖尿病最早出現(xiàn)的血糖

3、異常餐后高血糖與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)臨床觀察 糖化血紅蛋白A1C是餐后高血糖最佳的預(yù)測指標(biāo) 在妊娠糖尿病患者中,餐后血糖達(dá)標(biāo)能改善預(yù)后 在2型糖尿病患者中, 餐后血糖達(dá)標(biāo)能有效降低糖化血紅蛋白A1CBuse JB, Hroscikoski M. J Fam Pract. 1998;47(suppl):S29-S36.Honolulu Heart St udy (N=6,3 94 ).Honolulu Heart St udy (N=6,3 94 ). P P .00 1 compar ing quint iles 1 and 5 . .00 1 compar ing quint il

4、es 1 and 5 .P P .01 com paring quint iles 1 and 5. .01 com paring quint iles 1 and 5.Donahue RP, et al. Donahue RP, et al. DiabetesDiabetes. 1 9 87 ;3 6 :6 8 9- 6 9 2. 1 9 87 ;3 6 :6 8 9- 6 9 2.6060505040403030202010100 0Rate* perRate* per1,0001,00040-114 mg/dL40-114 mg/dL115-133 mg/dL115-133 mg/dL1

5、34-156 mg/dL134-156 mg/dL157-189 mg/dL157-189 mg/dL190-532 mg/dL190-532 mg/dL冠心病與血糖峰值水平冠心病與血糖峰值水平 50克糖負(fù)荷后克糖負(fù)荷后1小時血糖水平小時血糖水平冠心病冠心病 致命性冠心病致命性冠心病 所有冠心病所有冠心病*P0.001; P0.005CVD = 心血管疾病; IHD = 缺血性心臟病OR = 比值比; HR = 危險比; RR = 相對危險度Adapted from Home P. Curr Med Res Opin 2005;21:989-998.StudyOR/HR/RR (95% CI)

6、Outcome (Study period, years) Group Fatal IHD (10)Fatal IHD (12)All IHDFatal CVD (22)Fatal CVD (20)Fatal CVD (8)Fatal CVD (7)Fatal CVD (5)IGT versus control:MenWomen 1-h glucose:Quintile 5 versus Quintile 12-h glucose1-h glucose: White Black 2-h glucose: 80 %ile versus 97.5 %ile2-h glucose: 5.8 mmol

7、/L (105 mg/dL) increaseIGT versus NGT2-h glucose: IGT OR 1.42OR 5.16 RR:2.4* (1.34.6)OR:1.44 (1.062.00)RR:1.18 (1.011.37)RR:1.29 (0.612.72)RR:1.3 (1.011.67)RR:3.0HR:2.22 (1.084.58)HR:1.27 (0.861.88)Bedford StudyHonolulu HeartProgramIslington Diabetes SurveyChicago Heart Association Detection Project

8、 in Industry StudyWhitehall, Paris Prospective & Helsinki Policemen StudyHoornStudy Funagata Diabetes StudyDECODA meta analysisColwell J. Diab Obesity Metabol. 2000;2(suppl 2):519-524.Sowers Jr, Epstein M, Frohlich ED. Hypertension. 2001;37:1053-1059.Colwell J. Pathogenesis of Vascular Disease.

9、Diab Obesity Metabol. 2000;2(suppl 2);519-524.糖尿病患者腎小球細(xì)胞受損糖尿病患者腎小球細(xì)胞受損正常 糖尿病Adapted from Diabetes 44:968-983, 1995常規(guī)組常規(guī)組 強(qiáng)化組強(qiáng)化組我們是否曲解了我們是否曲解了DCCT?Riddle MC. Diabetes Care. 1990;13:676-686.血漿葡萄糖血漿葡萄糖 (mg/dL)200100006001200Time of day180024002型糖尿病型糖尿病正常人正常人060015025050基礎(chǔ)高血糖基礎(chǔ)高血糖餐時高血糖餐時高血糖2型糖尿病早期餐時高血糖模

10、式型糖尿病早期餐時高血糖模式相同的 A1c9名名1型糖尿病患者型糖尿病患者24小時小時 CGMS 葡萄糖感受器數(shù)據(jù)匯總葡萄糖感受器數(shù)據(jù)匯總1 型糖尿病型糖尿病(N = 9)10020030040012:00 AM4:00 AM8:00 AM12:00 PM4:00 PM8:00 PM12:00 AM葡萄糖濃度葡萄糖濃度 (mg/dL)0Mean A1C = 6.7%HbA1c 是一個早期指標(biāo)是一個早期指標(biāo)在糖耐量異常和糖尿病早期階段，HbA1c 處于正常范圍的上限或已有輕度升高 (5.5-6.5%)Peters, A et al, JAMA, 276, 1246-52, 1996空腹空腹,餐前

11、和睡前餐前和睡前目標(biāo)值目標(biāo)值 (One Touch, J&J): 空腹血糖空腹血糖 6090 mg/dL 餐前血糖餐前血糖 60105 mg/dL 餐后血糖餐后血糖140 mg/dL妊娠糖尿病妊娠糖尿病接受胰島素治療接受胰島素治療餐后血糖監(jiān)測餐后血糖監(jiān)測餐前血糖監(jiān)測餐前血糖監(jiān)測N = 33N = 33空腹和餐后空腹和餐后1小時小時(NPH/常規(guī)常規(guī), b.i.d.)De Veciana M, et al. N Engl J Med. 1995;333:1239.De Veciana M, et al. N Engl J Med. 1995;333:1239-1241.A1cCPD =

12、頭盆不稱頭盆不稱DeVeciana M, et al. N Engl J Med. 1995;333:1239-1241.%假設(shè)假設(shè):瑞格列奈的生物活性應(yīng)當(dāng)使餐后血糖檢測瑞格列奈的生物活性應(yīng)當(dāng)使餐后血糖檢測成為劑量調(diào)整的依據(jù)成為劑量調(diào)整的依據(jù)385名新用藥患者被隨機(jī)分配到自我血糖檢測名新用藥患者被隨機(jī)分配到自我血糖檢測（SMBG)目標(biāo)組中目標(biāo)組中:空腹血糖空腹血糖 80-110 mg/dl2-h 餐后血糖餐后血糖 80-144 mg/dlA1c其它終點(diǎn)事件其它終點(diǎn)事件: 空腹血糖空腹血糖 餐后血糖餐后血糖血糖達(dá)標(biāo)血糖達(dá)標(biāo) 57% 86%平均劑量平均劑量1.9 mg/dose 1.4 mg/do

13、se血糖變異范圍血糖變異范圍 少少 多多低血糖發(fā)生率低血糖發(fā)生率 相同相同Kolendorf K, et al. EASD Poster #762, September 2002 葡萄糖與其直接代謝產(chǎn)物 -二羰基化物（-Dicarbonyls） 氧化應(yīng)激產(chǎn)物（Oxidative products） 脂質(zhì)和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物（Lipid and lipoxidative products） 膳食糖毒素葡萄糖葡萄糖直接與蛋白分子和脂質(zhì)膜相互作用直接與蛋白分子和脂質(zhì)膜相互作用糖尿病并發(fā)癥糖尿病并發(fā)癥糖代謝產(chǎn)物糖代謝產(chǎn)物,氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激與蛋白分子和脂質(zhì)膜相互作用與蛋白分子和脂質(zhì)膜相互作用直接直接間接間接

14、晚期糖基化終末產(chǎn)物晚期糖基化終末產(chǎn)物 (AGEs)氧化應(yīng)激產(chǎn)物氧化應(yīng)激產(chǎn)物賴氨酸果糖 (Amadori 產(chǎn)物)AGEs賴氨酸賴氨酸葡萄糖葡萄糖 + 纈氨酸纈氨酸賴氨酸葡萄糖 (Schiff 堿) 糖尿病并發(fā)癥糖尿病并發(fā)癥K (快)K (慢)糖化血紅蛋白糖化血紅蛋白 A1C葡萄糖葡萄糖甲基乙二醛甲基乙二醛3-脫氧葡糖醛酮脫氧葡糖醛酮乙二醛乙二醛糖尿病并發(fā)癥糖尿病并發(fā)癥AGEsH C=OC=OCH3 毒性代謝物質(zhì)毒性代謝物質(zhì) 甲基乙二醛甲基乙二醛, 3-脫氧葡糖醛酮，乙二醛脫氧葡糖醛酮，乙二醛 化學(xué)活性是葡萄糖的化學(xué)活性是葡萄糖的15,000倍倍 抑制抑制DNA合成，導(dǎo)致突變合成，導(dǎo)致突變 蛋白交

15、聯(lián)和碎片形成蛋白交聯(lián)和碎片形成 促使促使AGE生成生成 MG 血管生成素血管生成素-21 引起細(xì)胞死亡引起細(xì)胞死亡Yao, D et al, Cell, 124, 1-12, 2006Beisswenger, et al. Diabetes Care. 2001;24:726-732.155160165170175180甲基乙二醛甲基乙二醛 (nmols/L)Fasting1 hour2 hours餐后時間餐后時間 是否降低餐后血糖波動能減少甲基乙二醛和是否降低餐后血糖波動能減少甲基乙二醛和 3脫脫氧葡糖醛酮的生成氧葡糖醛酮的生成? 一項對一項對1型糖尿病患者進(jìn)行的為期超過型糖尿病患者進(jìn)行的為

16、期超過2月的隨機(jī)交月的隨機(jī)交叉對照研究用速效胰島素叉對照研究用速效胰島素(LisPro)和常規(guī)胰島素對和常規(guī)胰島素對比證實了這一觀點(diǎn)比證實了這一觀點(diǎn)-80-60-40-20020406080100120餐后血糖波動餐后血糖波動 (AUC in mg/dL)LP常規(guī)胰島素常規(guī)胰島素Lispro胰島素治療胰島素治療97.5-44.8P=0.0005Beisswenger, et al. Diabetes Care. 2001;24:726-732.012345678A1C (%)Humulin RInsulin lispro胰島素治療胰島素治療7.83 0.867.59 0.90P=NSBeiss

17、wenger, et al. Diabetes Care. 2001;24:726-732.-250-200-150-100-50050100150200250300 餐后甲基乙二醛波動餐后甲基乙二醛波動 ( M)-300-200-1000100200300 餐后葡萄糖波動餐后葡萄糖波動 (mg/dL)*r=0.55P=0.0002Beisswenger, et al. Diabetes Care. 2001;24:726-732.* 與基線狀態(tài)相比那格列奈降低那格列奈降低2型糖尿病患者餐后血糖型糖尿病患者餐后血糖減少減少 -二羰基化物水平二羰基化物水平* Following a Sustac

18、al mealBaynes, J and S Thorpe, Diabetes, 48, 1-9, 1999*Thornalley, PJ et al,Biochem. J, 375, 581-592, 2003 早期糖基化產(chǎn)物促使特異性糖基化早期糖基化產(chǎn)物促使特異性糖基化終產(chǎn)物終產(chǎn)物 (AGEs) *生成生成* 我們現(xiàn)在用我們現(xiàn)在用LC-MS/MS可以精確測量這些產(chǎn)物可以精確測量這些產(chǎn)物!Ahmed, N, Babaei-Jadidi, R, Howell, SH, Beisswenger, PJ, and Thornalley, PJ, Diabetologia, 48, 1590-160

19、3, 2005# 離心12,000轉(zhuǎn)/分篩選獲得結(jié)結(jié) 論論餐后血糖升高與活性糖基化產(chǎn)物增加 密切相關(guān)降低餐后血糖能減少早期糖基化產(chǎn)物及其相關(guān)的 AGEsHbA1C不能反映這些變化 自身氧化糖基化和脂質(zhì)過氧化能產(chǎn)生大量的活性氧自身氧化糖基化和脂質(zhì)過氧化能產(chǎn)生大量的活性氧自由基自由基 (ROS) 過氧化物過氧化物 超氧化自由基超氧化自由基 高活性羥自由基高活性羥自由基 微量金屬元素增加反應(yīng)性微量金屬元素增加反應(yīng)性 線粒體電子傳遞鏈同樣能產(chǎn)生超氧化物線粒體電子傳遞鏈同樣能產(chǎn)生超氧化物非糖尿病對照 (+, n=78), 有并發(fā)癥的糖尿病 ( , n=35) 和沒有并發(fā)癥的糖尿病 ( , n=59).

20、隨糖尿病進(jìn)程符號體積相應(yīng)增加 Non-diabetic, Diabetic with complications Diabetic w/o complications皮膚膠原中的甲硫氨酸亞砜皮膚膠原中的甲硫氨酸亞砜 Yu, Y, et al, Diabetologia, 49, 2499-2498, 2006以穩(wěn)定的生物標(biāo)記物衡量氧化應(yīng)激水平以穩(wěn)定的生物標(biāo)記物衡量氧化應(yīng)激水平3-硝基酪氨酸的生成硝基酪氨酸的生成評價餐后狀態(tài)血管毒性的功能參數(shù)評價餐后狀態(tài)血管毒性的功能參數(shù)?血管功能和結(jié)構(gòu)血管功能和結(jié)構(gòu): 流速介導(dǎo)的擴(kuò)張反應(yīng)流速介導(dǎo)的擴(kuò)張反應(yīng) FMD 和頸動脈內(nèi)膜和頸動脈內(nèi)膜平均厚度平均厚度CIM

21、T 超敏超敏C反應(yīng)蛋白反應(yīng)蛋白(hsCRP)是一項重要的炎癥是一項重要的炎癥指標(biāo)指標(biāo)CVD = 心血管病; IL-6 =白細(xì)胞介素-6; CRP = C反應(yīng)蛋白Esposito K et al. Circulation 2004;110:214-219.PPGmmol/LFPGmmol/LHbA1C%CIMTmm*100IL-6pg/mLCRPmg/LP 0.001P 0.001P = 0.13P 0.02P 0.02P 0.04-4.5-4-3.5-3-2.5-2-1.5-1-0.50瑞格列奈優(yōu)降糖 2型糖尿病患者中硝基酪氨酸水平型糖尿病患者中硝基酪氨酸水平 : 升高升高 與餐后血糖升高相平

22、行與餐后血糖升高相平行 與餐后血糖（與餐后血糖（PPG)水平一致，速效胰島素治療能逆轉(zhuǎn)其水水平一致，速效胰島素治療能逆轉(zhuǎn)其水平平 改善餐后血糖和硝基酪氨酸水平能改善血改善餐后血糖和硝基酪氨酸水平能改善血管功能，降低動脈粥樣硬化標(biāo)志物水平管功能，降低動脈粥樣硬化標(biāo)志物水平 1. Dandona K et al. Lancet 1996;347:444445.2. Leinonen J et al. FEBS Letters 1997;417:150152.3. Rehman A et al. FEBS Letters 1999;448:120122.4. Ceriello A et al. Di

23、abetes Care 2002;25:14391443.2型糖尿病患者持續(xù)型糖尿病患者持續(xù)24小時血糖監(jiān)小時血糖監(jiān)測與氧化應(yīng)激強(qiáng)度測與氧化應(yīng)激強(qiáng)度N=21, Monnier, L, et al, JAMA, 295, 1681-1687, 2006 Monnier, L et al, JAMA, 295, 1681-1687, 2006*Type 2 diabetes(N=21) with continuous monitoring氧化應(yīng)激與葡萄糖水平波動幅度密切相關(guān)氧化應(yīng)激與葡萄糖水平波動幅度密切相關(guān)MAGE = 血糖變動的平均幅度 HbA1C平均血糖 餐后血糖 平均血糖波動幅度8- 異前

24、列烷（8-Isoprotanes） 0.060.220.55*0.86*p0.05傳統(tǒng)的葡萄糖生物學(xué)指標(biāo)不能傳統(tǒng)的葡萄糖生物學(xué)指標(biāo)不能反映氧化應(yīng)激水平反映氧化應(yīng)激水平Monnier, L et al, JAMA, 295, 1681-1687, 2006血糖控制指標(biāo)Pearson 相關(guān)系數(shù)Brownlee, M, Nature, 414, 813-820, 2001線粒體線粒體正常血糖正常血糖ATP高血糖高血糖ROS (過氧化物過氧化物)多元醇多元醇通路通路己糖胺通己糖胺通路路蛋白激酶蛋白激酶 C 通路通路AGE 通通路路影響影響GAPDH的因素的因素GAPDH-62042416128week-042416128LM bid +二甲雙胍餐前胰島素 lispro 與中效胰島素預(yù)混 (MM) (50% lispro, 50% NPL) + 二甲雙胍甘精胰島素 (qhs) + 二甲雙胍315名患者隨機(jī)后的亞組(n=46) Tan et al, Abs