HBV相關(guān)性肝癌的抗病毒治療

1、HBV相關(guān)性肝癌的抗病毒治療相關(guān)性肝癌的抗病毒治療株洲市中心醫(yī)院感染內(nèi)科龍云鑄世界其它地區(qū)世界其它地區(qū) 由HBV攜帶狀態(tài)進(jìn)展轉(zhuǎn)化為HCC的比率(臺灣) 研究者 樣本數(shù) 平均隨訪期(年) 粗年轉(zhuǎn)化率(%) Beasley(1981) 3032 3.3 0.27 Beasley(1988) 3414 8.9 0.47由CHB狀態(tài)進(jìn)展轉(zhuǎn)化至HCC的比率(臺灣) 研究者 樣本量 平均隨訪期(年) 粗年轉(zhuǎn)化率(%)Beasley(1981) 390 3.3 0.62Beasley)1988) 407 8.9 0.77Liaw(1986) 432 2.2 0.83*Lo (1982) 52 3.8 1.0

2、* 年齡 35歲的患者為2.8由CHB狀態(tài)進(jìn)展轉(zhuǎn)化至肝硬化的比率 研究者 樣本量 平均隨訪期(年) 粗年轉(zhuǎn)化率(%)Ikeda(1998) 662(日本) 4.1 2.4Kinoshita(1981) 20(日本) 4.5 3.3Lo (1982) 52(臺灣) 3.8 4.0Liaw(1988) 509(臺灣) 2.9 2.4 由肝硬化進(jìn)展轉(zhuǎn)化至HCC的比率(臺灣) 研究者 樣本量 平均隨訪期(年) 粗年轉(zhuǎn)化率(%)Beasley(1988) 40 8.9 2.2Liaw(1989) 76 2.9 2.8Chen(1994) 657 5.0 3.5Lo(1982) 24 3.8 4.4 關(guān)于

3、關(guān)于cccDNAcccDNA( (共價閉合環(huán)狀共價閉合環(huán)狀DNA-Covalently DNA-Covalently closed circular DNA) closed circular DNA) 是是HBV DNAHBV DNA復(fù)制的模板復(fù)制的模板; ; DHBVDHBV實驗證明實驗證明: : 感染后感染后cccDNA cccDNA 先經(jīng)先經(jīng)9 92020h h早期早期 擴(kuò)增期擴(kuò)增期, ,再經(jīng)約再經(jīng)約4 4d d的的持續(xù)擴(kuò)增期，持續(xù)擴(kuò)增期，cccDNAcccDNA增加增加 50 50100100倍倍, ,即保持即保持穩(wěn)穩(wěn)定定; ; 人感染人感染HBVHBV后，后，cccDNA cccDN

4、A 在核內(nèi)通過構(gòu)象變化與在核內(nèi)通過構(gòu)象變化與 組蛋白組裝成穩(wěn)定的核蛋白復(fù)合體亞群組蛋白組裝成穩(wěn)定的核蛋白復(fù)合體亞群, , 使半使半 衰期延長。衰期延長。推斷為推斷為1010100100d d。 cccDNAcccDNA池與穩(wěn)定池與穩(wěn)定 胞核內(nèi)胞核內(nèi)cccDNAcccDNA像水池有進(jìn)有出像水池有進(jìn)有出, ,并有雙重來源并有雙重來源 保障其穩(wěn)定保障其穩(wěn)定: : 入侵感染的病毒直接進(jìn)入胞核內(nèi)入侵感染的病毒直接進(jìn)入胞核內(nèi); ; 新合成的新合成的 rcDNA(relaxed circular rcDNA(relaxed circular，松弛環(huán)狀，松弛環(huán)狀) )從從 胞漿移到胞核內(nèi)。胞漿移到胞核內(nèi)。 c

5、ccDNAcccDNA穩(wěn)定的調(diào)節(jié)穩(wěn)定的調(diào)節(jié): : 如使前如使前S/SS/S減少減少, , 少量的包膜蛋白可促進(jìn)少量的包膜蛋白可促進(jìn)rcDNArcDNA入入 核轉(zhuǎn)成核轉(zhuǎn)成cccDNAcccDNA； 肝細(xì)胞生長周期對肝細(xì)胞生長周期對cccDNAcccDNA的影響。的影響。 如如 G G1 1期期HBV-DNAHBV-DNA循環(huán)入核生成循環(huán)入核生成cccDNAcccDNA，且病毒成熟，且病毒成熟 少，但隨少，但隨cccDNAcccDNA的聚集的聚集, ,致病毒合成增多；致病毒合成增多； S S期期 HBV-DNA HBV-DNA 入核少入核少, ,大部分成熟并釋放大部分成熟并釋放, ,幾個半幾個半

6、衰期后衰期后cccDNAcccDNA下降，下降，HBV-DNAHBV-DNA也減少；也減少；cccDNAcccDNA的穩(wěn)定的穩(wěn)定是病毒持續(xù)感染是病毒持續(xù)感染, ,病情慢性化和病毒病情慢性化和病毒難以清除的原因。難以清除的原因。我國HBV基因型主要為B和C型 A型：西歐、北歐、北美、中非 B型：東南亞、中國、日本 C型：中國、日本、韓國、朝鮮等遠(yuǎn)東地區(qū) D型：地中海盆地、中東、印度 E型：非洲 F型：美洲原住居民、波利尼西亞 G型：美國、法國自發(fā)性HBeAg血清轉(zhuǎn)換：B早于C肝病活動性和肝硬化、肝癌的易患性：C B對干擾素治療應(yīng)答：A優(yōu)于D，B優(yōu)于Cl 肝細(xì)胞的慢性感染是由病毒cccDNA池維

7、持的。 cccDNA的半衰期3370天，必須 不斷復(fù)制以產(chǎn)生子代DNA，部分子代DNA 再進(jìn)細(xì)胞核，形成新的cccDNA。HBV在人體內(nèi)動力學(xué)研究n中國HCC患者發(fā)病多與HBV感染相關(guān)且多存在肝硬化基礎(chǔ)，因此其抗病毒治療應(yīng)綜合患者ALT、HBV DNA、肝硬化代償情況以及腎功能等因素決定治療方案。n合并HBV感染的HCC患者，外科手術(shù)切除或射頻消融治療可導(dǎo)致HBV復(fù)制活躍，加重肝功能損害，可視肝功能代償情況來選擇抗病毒治療。n一項回顧性大樣本隊列研究分析了20032010年臺灣地區(qū)100 938例HCC患者的臨床預(yù)后，其中4569例HBV相關(guān)性HCC進(jìn)行了根治術(shù)，對照組4051例未予NAs，5

8、18例術(shù)后予以NAs治療（不含ADV）。n經(jīng)隨訪觀察，NAs組復(fù)發(fā)率為20.5%，對照組為43.6%（P 0.0001；NAs組總體病死率為10.6%，對照組為28.3%（P 0.001）n該研究觀察NAs組6年HCC復(fù)發(fā)率為45.6%，對照組為54.6%（P 0.001）；n6年總體病死率NAs組為29.0%，對照組為42.4%（P 0.001）；nCox回歸分析提示NAs應(yīng)用是降低HCC復(fù)發(fā)的獨(dú)立重要因素（HR：0.67；95%CI 0.550.81；P 0.001）n亦有Meta分析收集到9個隊列研究的551例患者，其中204例應(yīng)用NAs。結(jié)果證實NAs組HCC復(fù)發(fā)率（55%）低于對照組

9、（58%）（P = 0.04），比數(shù)比（oddsratio，OR）為0.59（95%CI 0.350.97）；n就總體病死率而言，NAs組（38%）明顯低于對照組（42%）（P 0.001），OR為0.27（95%CI0.140.50），提示HBV相關(guān)性HCC患者應(yīng)用NAs可降低患者病死率nIFN 對預(yù)防HCC根治性治療后的復(fù)發(fā)有一定的作用。nSun等RCT研究選擇HCC根治術(shù)后的患者，IFN 組治療18個月的復(fù)發(fā)率為36.4%，而對照組為49.2%（P=0.0485）；n停用IFN 后隨訪18個月，IFN 組復(fù)發(fā)率為32.9%，對照組為23.2%（P=0.2292）nHBV相關(guān)性HCC患者根

10、治術(shù)后應(yīng)用IFN 可降低HCC的復(fù)發(fā)率，有助于提高患者的生存率。 nHBV相關(guān)性HCC復(fù)發(fā)的主要病毒學(xué)因素為高病毒載量和HBeAg陽性 n多因素分析提示年齡大、Child-PughB級、RFA治療后未應(yīng)用抗病毒治療和射頻消融（RFA）治療前即存在肝外轉(zhuǎn)移是生存率低下的主要危險因素。n該研究提示即便是在巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期為0或A期的HCC患者經(jīng)過RFA局部治療，仍應(yīng)予以抗病毒治療，以減少HCC復(fù)發(fā)，提高生存率 n手術(shù)治療對于低病毒載量(HBV DNA 2000IU/mL)的HCC患者也可能導(dǎo)致HBV的再激活，其總體生存率和無病生存率均顯著低于無HBV再激活的患者，因此強(qiáng)調(diào)應(yīng)首選快速

11、、強(qiáng)效、低耐藥的抗病毒藥物 HBV DNA陰性肝癌nHBV相關(guān)性HCC部分患者檢測HBV DNA為陰性者應(yīng)防范HBV再激活。其機(jī)制在于肝細(xì)胞核內(nèi)共價閉合環(huán)狀DNA（ccc DNA）的持續(xù)存在。n20世紀(jì)90年代的國外數(shù)據(jù)提示HBV相關(guān)性HCC患者根治術(shù)后HBV再激活的發(fā)生率約為2%，國內(nèi)小樣本報道HBV再激活比率為14.3%。HBV相關(guān)性HCC患者肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療后HBV再激活率較高，約為15%30% n HBV相關(guān)性HCC確診后檢測HBV DNA陰性接受TACE、放射治療或全身化療者，建議治療前及時開始加用NAs治療，以避免HBV再激活。n治療期間和治療后需密切監(jiān)測HBV D

12、NA，如治療期間和治療后二次檢查（相隔一個月）HBV DNA均為陰性者可以根據(jù)病情停止NAs治療或持續(xù)治療6個月；如監(jiān)測過程中HBV DNA出現(xiàn)陽轉(zhuǎn)，則患者需要長期治療。nHBV相關(guān)性HCC檢測HBV DNA陰性接受手術(shù)或消融治療者，應(yīng)高度重視HBV再激活，并密切監(jiān)測HBV DNA；如監(jiān)測過程中HBV DNA陽性且間隔2周復(fù)查仍為陽性，則可選擇NAs長期治療 nHBV相關(guān)性HCC患者應(yīng)用NAs可選擇拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）、替比夫定（LdT）、恩替卡韋（ETV）和替諾福韋酯（TDF）。n出現(xiàn)耐藥的患者術(shù)后復(fù)發(fā)率也明顯高于未耐藥患者，建議優(yōu)先選擇強(qiáng)效高耐藥屏障藥物（ETV或TDF）。 nHBV相關(guān)性HCC患者綜合治療方案中，如無應(yīng)用禁忌，可選擇IFN輔助治療。n肝功能代償期患者建議按常規(guī)劑量應(yīng)用IFN；Child-Pugh評分B級患者宜自小劑量開始應(yīng)用，逐步提高至5 MU，每周3次，療程618個月。nIFN治療至12周，如檢測患者HB