隨機(jī)對照試驗(yàn)(碩士)

1、研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)倫理審查倫理審查臨床試驗(yàn)注冊臨床試驗(yàn)注冊研究實(shí)施研究實(shí)施案例討論案例討論研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)模式設(shè)計(jì)模式研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)l 研究對象選擇：Screening and enrollmentl 樣本量估計(jì)l 隨機(jī)化分組: Randomization and Maskingl 干預(yù)措施確定、對照組設(shè)立l 盲法與安慰劑: Blinding and Placebol 結(jié)局確定l 隨訪：觀察期限、隨訪間隔l 調(diào)查表設(shè)計(jì)l 資料分析方法案例案例1胰腺癌惡性程度高：死亡發(fā)病比98%術(shù)后5年生存率23.4%術(shù)后化療可以明顯改善乳腺癌、大腸癌預(yù)后吉西他濱治療可以改善胰腺癌預(yù)后 研究背景研究背景

2、We hypothesized that tumor control in pancreatic cancer patients could be improved by postoperative gemcitabine treatment, resulting in longer disease-free survival.案例案例1Inclusion and exclusion criteria募集方法募集方法注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)n選擇對干預(yù)措施可能有效的人群；選擇對干預(yù)措施可能有效的人群；n選擇預(yù)期結(jié)局發(fā)生率較高的人群；選擇預(yù)期結(jié)局發(fā)生率較高的人群；n選擇干預(yù)對其無害的人群（權(quán)衡利弊得失）

3、；選擇干預(yù)對其無害的人群（權(quán)衡利弊得失）；n選擇能將實(shí)驗(yàn)堅(jiān)持到底的人群；選擇能將實(shí)驗(yàn)堅(jiān)持到底的人群；n選擇依從性好的人群。選擇依從性好的人群。 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)研究對象選擇研究對象選擇案例案例118歲病理確診為胰腺癌，并經(jīng)手術(shù)完全切除術(shù)前未行放療和化療合適的骨髓功能可以堅(jiān)持長期隨訪（2年）Inclusion criteriaExclusion criteria其它惡性腫瘤急性感染、肝功異常孕婦或哺乳期婦女案例案例1定性結(jié)果：兩組成功率定性結(jié)果：兩組成功率定量結(jié)果：兩組均數(shù)、對照組標(biāo)準(zhǔn)差定量結(jié)果：兩組均數(shù)、對照組標(biāo)準(zhǔn)差長期隨訪研究結(jié)果：兩組中位生存期、招募時(shí)間、長期隨訪研究結(jié)果：兩組中位生存期、

4、招募時(shí)間、招募后隨訪時(shí)間招募后隨訪時(shí)間臨床界值臨床界值所希望達(dá)到的檢驗(yàn)顯著性水平（所希望達(dá)到的檢驗(yàn)顯著性水平（ ）把握度把握度1- 單側(cè)檢驗(yàn)或雙側(cè)檢驗(yàn)單側(cè)檢驗(yàn)或雙側(cè)檢驗(yàn)研究對象分組數(shù)量、估計(jì)的失訪率研究對象分組數(shù)量、估計(jì)的失訪率 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)樣本量估計(jì)樣本量估計(jì) 估計(jì)樣本量估計(jì)樣本量=1521.22=364案例案例1產(chǎn)生（隨機(jī)分配順序）產(chǎn)生（隨機(jī)分配順序）n不可預(yù)測的分配順序不可預(yù)測的分配順序執(zhí)行（分配隱藏）執(zhí)行（分配隱藏）n對負(fù)責(zé)納入研究對象的研究者隱藏該順序?qū)ω?fù)責(zé)納入研究對象的研究者隱藏該順序 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)隨機(jī)化分組隨機(jī)化分組案例案例1隨機(jī)分配順序的產(chǎn)生簡單隨機(jī)化：完全隨機(jī)化簡單隨

5、機(jī)化：完全隨機(jī)化限制性隨機(jī)化限制性隨機(jī)化n區(qū)組隨機(jī)化：區(qū)組隨機(jī)化：各組近似相同的樣本量各組近似相同的樣本量n分層隨機(jī)化：分層隨機(jī)化：各組研究對象具有相同的特征各組研究對象具有相同的特征隨機(jī)數(shù)字表（部分） 隨機(jī)數(shù)排序法隨機(jī)數(shù)排序法隨機(jī)數(shù)奇偶法隨機(jī)數(shù)奇偶法隨機(jī)數(shù)范圍劃分法隨機(jī)數(shù)范圍劃分法n0049代表代表A，5099代表代表Bn0133代表代表A，3466代表代表B，6799代表代表C編編 號號123456789101112131415161718隨機(jī)數(shù)隨機(jī)數(shù)798307004213971645204471967753670287序序 號號141531741859681217131011216組組

6、 別別BBAAAABAAAABBBBBAB案例案例1 區(qū)組隨機(jī)化研究對象的順序編號研究對象的順序編號區(qū)組長度選擇區(qū)組長度選擇n4例病人為例病人為1個(gè)區(qū)組，每個(gè)區(qū)組個(gè)區(qū)組，每個(gè)區(qū)組2個(gè)個(gè)A、2個(gè)個(gè)B，其排，其排列組合方式有列組合方式有6種種nA A B B，A B A B，A B B A，B B A A，B A B A，B A A B隨機(jī)數(shù)字產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字產(chǎn)生n5 /6 /2 /3 /6 /6 /5 /6 /1 /1隨機(jī)分配順序與研究對象編號的對應(yīng)關(guān)系隨機(jī)分配順序與研究對象編號的對應(yīng)關(guān)系nB A B A/B A A B /A B A B /A B B A /B A A B區(qū)組大小隨機(jī)變換區(qū)組大小隨

7、機(jī)變換n混合應(yīng)用混合應(yīng)用2、4、6、8等長度區(qū)組；等長度區(qū)組；n隨機(jī)改變區(qū)組長度隨機(jī)改變區(qū)組長度案例案例1 分層隨機(jī)化舉例：在乳腺癌兩種治療方式的比較研究中，舉例：在乳腺癌兩種治療方式的比較研究中，更年期狀態(tài)是重要的分層因素，應(yīng)該單獨(dú)地為更年期狀態(tài)是重要的分層因素，應(yīng)該單獨(dú)地為更年期前婦女和更年期后婦女建立隨機(jī)數(shù)字表。更年期前婦女和更年期后婦女建立隨機(jī)數(shù)字表。強(qiáng)調(diào)強(qiáng)調(diào)n每一分層的隨機(jī)化必須基于區(qū)組隨機(jī)化每一分層的隨機(jī)化必須基于區(qū)組隨機(jī)化分層區(qū)組隨機(jī)化分層區(qū)組隨機(jī)化 resection status (R0 vs R1) TNM stage (I-II vs III-IV)案例案例1 分配隱藏常

8、用方法常用方法n藥房、自動分配系統(tǒng)、編號容器（信封）藥房、自動分配系統(tǒng)、編號容器（信封）舉例舉例n受試婦女以個(gè)體為單位分配到維生素受試婦女以個(gè)體為單位分配到維生素C和維生素和維生素E或或安慰劑組。統(tǒng)計(jì)師拿出電腦生成的隨機(jī)順序安慰劑組。統(tǒng)計(jì)師拿出電腦生成的隨機(jī)順序.并將并將其交給藥房。研究者將順序號分配給進(jìn)入試驗(yàn)的婦其交給藥房。研究者將順序號分配給進(jìn)入試驗(yàn)的婦女。每位婦女直接從藥房領(lǐng)藥。當(dāng)征集、資料收集女。每位婦女直接從藥房領(lǐng)藥。當(dāng)征集、資料收集和實(shí)驗(yàn)室分析結(jié)束時(shí)才將代碼解密。和實(shí)驗(yàn)室分析結(jié)束時(shí)才將代碼解密。案例案例1 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)干預(yù)措施確定、對照組設(shè)立干預(yù)措施確定、對照組設(shè)立案例案例1

9、對照組設(shè)置A new experimental intervention versus nothingA new experimental intervention versus placeboOne intervention versus anotherOne intervention versus the same intervention plus something elseAn intervention at a specified dose versus the same intervention at a higher dose案例案例1 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)應(yīng)用盲法應(yīng)用盲法單盲單盲

10、雙盲雙盲三盲三盲分配隱藏 避免選擇性偏倚，在避免選擇性偏倚，在分配前后保密分配序列分配前后保密分配序列盲法 避免實(shí)施偏倚和測量避免實(shí)施偏倚和測量偏倚，在分配后試驗(yàn)結(jié)偏倚，在分配后試驗(yàn)結(jié)束前保密分配順序束前保密分配順序案例案例1 安慰劑(Placebo)通常用乳糖、淀粉、生理鹽水等成分制成，通常用乳糖、淀粉、生理鹽水等成分制成，不加任何有效成分，但外形、顏色、大小、不加任何有效成分，但外形、顏色、大小、味道與實(shí)驗(yàn)藥物或制劑極為相近。味道與實(shí)驗(yàn)藥物或制劑極為相近。案例案例1 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)結(jié)局確定結(jié)局確定疾病進(jìn)展、死亡、疾病發(fā)生等疾病進(jìn)展、死亡、疾病發(fā)生等主要觀察指標(biāo)主要觀察指標(biāo)次要觀察指標(biāo)次要

11、觀察指標(biāo) 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)隨訪隨訪觀察終點(diǎn)觀察終點(diǎn)觀察期限觀察期限隨訪間隔隨訪間隔案例案例1 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)調(diào)查表設(shè)計(jì)調(diào)查表設(shè)計(jì)1u 入選標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)u 排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)u 術(shù)前情況術(shù)前情況u 3n 術(shù)后隨訪術(shù)后隨訪n 實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查n 疾病進(jìn)展情況疾病進(jìn)展情況n PFSn OS2l 手術(shù)治療情況手術(shù)治療情況l 手術(shù)切緣手術(shù)切緣l TNM分期分期l 病理病理l 案例案例1 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)資料分析資料分析Descriptive analysisn療效或預(yù)后研究：客觀有效率、療效或預(yù)后研究：客觀有效率、N年生存率、年生存率、Cumulative survival probabilitie

12、s (survival curves)n病因研究和預(yù)防效果研究：病因研究和預(yù)防效果研究：Incidence rate (cases / person-years)、RR、保護(hù)率、效果指數(shù)、保護(hù)率、效果指數(shù)Comparative analysisnContinuous variables: analysis of variancenCategorical variables: chi-square testnCox proportional-hazards modelsnSurvival curves: log-rank test案例案例1：Oettle H, et al. Adjuvant C

13、hemotherapy With Gemcitabine vs Observation in Patients Undergoing Curative-Intent Resection of Pancreatic Cancer-A Randomized Controlled Trial. JAMA 2007; 297: 267-277.研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)倫理審查倫理審查臨床試驗(yàn)注冊臨床試驗(yàn)注冊研究實(shí)施研究實(shí)施案例討論案例討論臨床試驗(yàn)注冊臨床試驗(yàn)注冊2007 年年5 月月n世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗(yàn)注冊平臺（世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗(yàn)注冊平臺（WHO ICTRP）首批一級注冊機(jī)構(gòu)首批一級注冊機(jī)構(gòu)n澳大

14、利亞澳大利亞 新西蘭臨床試驗(yàn)注冊中心（新西蘭臨床試驗(yàn)注冊中心（ACTR）n美國國立醫(yī)學(xué)圖書館臨床試驗(yàn)注冊中心美國國立醫(yī)學(xué)圖書館臨床試驗(yàn)注冊中心(ClinicalT)n英國國際標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)對照試驗(yàn)號注冊庫（英國國際標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)對照試驗(yàn)號注冊庫（ISRCTN）2007年年6月，第月，第4個(gè)個(gè)WHO認(rèn)證的一級注冊機(jī)構(gòu)認(rèn)證的一級注冊機(jī)構(gòu)n中國臨床試驗(yàn)注冊中心中國臨床試驗(yàn)注冊中心(ChiCTR) 歷史與現(xiàn)狀歷史與現(xiàn)狀科學(xué)意義科學(xué)意義n在試驗(yàn)的開始階段獲得試驗(yàn)的重要信息，避免不必要的在試驗(yàn)的開始階段獲得試驗(yàn)的重要信息，避免不必要的重復(fù)研究重復(fù)研究循證醫(yī)學(xué)角度循證醫(yī)學(xué)角度n避免發(fā)表偏倚避免發(fā)表偏倚

15、倫理學(xué)意義倫理學(xué)意義n參與臨床試驗(yàn)的患者有權(quán)獲得試驗(yàn)參與臨床試驗(yàn)的患者有權(quán)獲得試驗(yàn)結(jié)果，了解他們結(jié)果，了解他們?yōu)槿藶槿祟惤】凳聵I(yè)的發(fā)展和醫(yī)療服務(wù)決策的制定所作出的貢獻(xiàn)類健康事業(yè)的發(fā)展和醫(yī)療服務(wù)決策的制定所作出的貢獻(xiàn) 社會學(xué)意義社會學(xué)意義n增進(jìn)公眾對臨床試驗(yàn)的了解，提高公眾對臨床療效真實(shí)增進(jìn)公眾對臨床試驗(yàn)的了解，提高公眾對臨床療效真實(shí)性的認(rèn)識性的認(rèn)識 臨床試驗(yàn)注冊的意義臨床試驗(yàn)注冊的意義案例案例1研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)倫理審查倫理審查臨床試驗(yàn)注冊臨床試驗(yàn)注冊研究實(shí)施研究實(shí)施案例討論案例討論研究實(shí)施研究實(shí)施募集受試者募集受試者基線調(diào)查基線調(diào)查隨機(jī)分配、實(shí)施干預(yù)隨機(jī)分配、實(shí)施干預(yù)實(shí)驗(yàn)管理和隨訪實(shí)驗(yàn)管理和隨

16、訪資料整理與分析資料整理與分析CONSORT StatementConsolidated Standards of Reporting Trials報(bào)告臨床試驗(yàn)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告臨床試驗(yàn)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)1996年第一版，年第一版，2010年最新版年最新版被被500多種國際一流刊物引入稿約（多種國際一流刊物引入稿約（167種高種高IF）Wet site: 清單（清單（25項(xiàng)）項(xiàng)）+流程圖流程圖研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)倫理審查倫理審查臨床試驗(yàn)注冊臨床試驗(yàn)注冊研究實(shí)施研究實(shí)施案例討論案例討論案例案例2：Wang GY, et al. Effect of N

17、eurolytic Celiac Plexus Block on Pain Relief, Quality of Life, and Survival in Patients With Unresectable Pancreatic Cancer-A Randomized Controlled Trial. JAMA 2004; 291: 1092-1099.73% of pancreatic cancer patients are in pain at the time of diagnosis.Optimal pain control may improve quality of life

18、 (QOL) for these patients.Systemic analgesics do not provide adequate pain relief.The role of neurolytic blocks in the management of any type of cancer pain has not been firmly established by RCT. ContextTo test the hypothesis that neurolytic celiac plexus block (NCPB) vs opioids alone improves pain

19、 relief, QOL, and survival in patients with unresectable pancreatic cancer. Objective分層區(qū)組隨機(jī)化分層區(qū)組隨機(jī)化 TNM stage (III vs IV)案例案例3：Wactawski-Wende J, et al. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med 2006; 16;354(7): 684-96.Colorectal cancer (CRC): second leading cause of death from cancer; focus of preventive effortOb