中藥注冊(cè)申請(qǐng)常見問題及案例分析

1、中藥注冊(cè)申請(qǐng)常見問題及案例分析中藥室：柳燕 目錄一、中藥與化藥研發(fā)的共通之處二、中藥與化藥研發(fā)的區(qū)別之處三、中藥研發(fā)的常見問題四、國家局新政策動(dòng)向2022-4-6頁面 2一、中藥與化藥研發(fā)的共同常見問題1、一切的一切歸根結(jié)底就是、一切的一切歸根結(jié)底就是臨床臨床 新藥研發(fā)的原因臨床需要 新藥研發(fā)的目的臨床應(yīng)用 新藥研發(fā)的過程臨床需要應(yīng)用安全、有效的藥物+頁面 3保證藥物安全、有效的有效途徑保證藥物安全、有效的有效途徑 質(zhì)量控制 工藝 藥效 毒理 臨床2022-4-6頁面 4二、中藥與化藥研發(fā)的區(qū)別之處1、研發(fā)過程、研發(fā)過程 化藥：物質(zhì)合成、雜質(zhì)研究 中藥：有效物質(zhì)分離純化、有效指標(biāo)的確定2022

2、-4-6頁面 52、立題來源、立題來源化藥：高通量篩選、me-too等中藥：古方、民間研發(fā)、臨床驗(yàn)方、天然藥物、 全新組方等2022-4-6頁面 6三、中藥研發(fā)常見問題1、針對(duì)有效性、安全性的基礎(chǔ)研究不夠、針對(duì)有效性、安全性的基礎(chǔ)研究不夠有效、安全的物質(zhì)基礎(chǔ)？工藝設(shè)計(jì)的思路？確定工藝的依據(jù)？2022-4-6頁面 7治療感冒的臨床經(jīng)驗(yàn)方2022-4-6頁面 8魚腥草黃芩柴胡葛根醇提液流浸膏溶液大孔樹脂洗脫液制劑問題：1、針對(duì) 有效性的基礎(chǔ)研究不夠。2、丟棄了魚腥草中揮發(fā)油、柴胡中柴胡皂苷類等有效成分。分析：1、魚腥草所含揮發(fā)油，柴胡所含柴胡皂苷類等成分是治療感冒的有效 成分。2、中藥復(fù)方選用大孔

3、樹脂純化的依據(jù)不充分。結(jié)論：1、中藥復(fù)方的提取純化工藝應(yīng)有充分的合理性依據(jù)，如有針對(duì)性的基礎(chǔ)研究等。2、中藥復(fù)方制劑不應(yīng)盲目純化。2022-4-6頁面 9【功能主治】活血化瘀。用于冠心病引起的心絞痛，胸悶及心悸等。2022-4-6頁面 10丹參水提液藥渣醇提液制劑棄去問題：以單一 有效成分為目標(biāo)設(shè)計(jì)生產(chǎn)工藝。分析：以前認(rèn)為丹參中活血化瘀作用的主要是丹參酮類化合物。但相關(guān)研究顯示，丹參中起活血化瘀作用的主要是水溶性成分的丹酚酸等，而脂溶性成分中丹參酮類主要起抗菌、消炎等作用。工藝中舍棄了主要有效 成分結(jié)論：僅以某一個(gè)指標(biāo)成分（或有效成分）的轉(zhuǎn)移率作為考察指標(biāo)具有其局限性。2022-4-6頁面 1

4、12、有效部位確定依據(jù)不充分、有效部位確定依據(jù)不充分處方：處方：JM油工藝：工藝：HJ經(jīng)壓榨得到的油類（不飽和脂肪酸）其中含量較高的三種成分為油酸、亞油酸、 -亞麻酸（分別不少于15%、20%、25%）有效部位確定為：有效部位確定為：不飽和脂肪酸（主要由油酸、亞油酸、 -亞麻酸組成）功能主治：功能主治：抗炎平喘，祛痰止咳。用于支氣管哮喘。有效部位確定依據(jù)：有效部位確定依據(jù)：文獻(xiàn)資料：文獻(xiàn)資料：檢索國內(nèi)文獻(xiàn)，尚無上述三成分治療支氣管哮喘方面的依據(jù)。補(bǔ)充提供的英文文獻(xiàn)，說明了亞麻酸的作用機(jī)理。試驗(yàn)資料：試驗(yàn)資料：未進(jìn)行有效部位確定試驗(yàn)；未設(shè)計(jì)與JM所含其他成分進(jìn)行對(duì)比研究。2022-4-6頁面 1

5、2分析分析臨床經(jīng)驗(yàn)：臨床經(jīng)驗(yàn)：JM作為治療心衰的利水平喘藥物有臨床應(yīng)用，與現(xiàn)申請(qǐng)適應(yīng)癥支氣管哮喘有差距；且其臨床應(yīng)用多研成粉末后直接服用或水煎煮服用。工藝篩選：工藝篩選：現(xiàn)提取了JM油脂部分（含有較多的不飽和脂肪酸，其中含量較高的三種成分在較多的食用或藥用油脂中均存在），其與平喘等藥理作用的關(guān)系尚不清楚。未針對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥進(jìn)行工藝篩選研究。2022-4-6頁面 13試驗(yàn)依據(jù)：試驗(yàn)依據(jù)：以JM中所含的不飽和脂肪酸作為平喘作用的有效部位缺少直接證據(jù)。文獻(xiàn)資料：文獻(xiàn)資料：提供了有效部位中所含成分“-亞麻酸”的作用機(jī)理研究資料； -亞麻酸：能夠抑制肥大細(xì)胞核嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒反應(yīng)，減少炎癥介質(zhì)的釋放但并

6、不代表JM的作用，也不能代表有效部位的整體作用。結(jié)論：結(jié)論：將油脂中普遍存在的三種不飽和脂肪酸確定為有效部位依據(jù)不足。2022-4-6頁面 143、有效部位組方配比依據(jù)不充分、有效部位組方配比依據(jù)不充分處方：處方：LQZ總酚、LQZ油（比例：4:1，以提取物投料） 來源于單味藥材，同時(shí)申報(bào)兩個(gè)提取物，均達(dá)到有效部位要求工藝及有效部位篩選研究：工藝及有效部位篩選研究： 在文獻(xiàn)調(diào)研的基礎(chǔ)上，從單味藥材LQZ中提取分離出揮發(fā)油類及水溶性的總酚類成分。 對(duì)不同工藝提取的4種有效部位進(jìn)行藥效學(xué)篩選，比較4種部位的解熱抗炎活性。結(jié)果：結(jié)果： 揮發(fā)油解熱作用； 總酚解熱作用和抗炎作用2022-4-6頁面 1

7、5配比試驗(yàn)配比試驗(yàn)動(dòng)物模型，對(duì)流感病毒感染小鼠肺炎模型的影響分析：動(dòng)物模型選擇與有效部位篩選試驗(yàn)的模型不同未提供總酚和油劑量比例選擇的依據(jù)4:1組和5:1組數(shù)據(jù)差異大，原因？拮抗作用？2022-4-6頁面 16分組分組給藥比例給藥比例肺指數(shù)肺指數(shù)抑制率（抑制率（%）模型組-1.560.38-總酚：油3:11.080.21*624:11.010.17*725:11.500.1310:11.200.30441:01.070.20*64立題目的：立題目的：增效？減毒？互補(bǔ)？組方合理性的試驗(yàn)依據(jù)：組方合理性的試驗(yàn)依據(jù)：（1）各組分的藥效學(xué)作用（配伍研究）（2）拆方試驗(yàn)（最佳配比研究） 模型選擇：擬定適

8、應(yīng)癥的主要藥效學(xué)模型 研究內(nèi)容：各組分量效關(guān)系探索、不同配比試驗(yàn)、確證性試驗(yàn) 設(shè)計(jì)關(guān)注：勿使研究后置、體外試驗(yàn)?zāi)Ｐ偷膬r(jià)值、試驗(yàn)的全面 性、根據(jù)立題目的設(shè)計(jì)針對(duì)性試驗(yàn)（如減毒目的， 需結(jié)合安評(píng)比較）（3）各組分相互作用研究（藥代研究）2022-4-6頁面 174、立項(xiàng)時(shí)未關(guān)注安全性信息、立項(xiàng)時(shí)未關(guān)注安全性信息處方：處方：松香提取物工藝：工藝：由松香提取的有機(jī)酸類制成的有效部位制劑 （其中，松香酸79-83%，總有機(jī)酸82-84%）功能主治：功能主治：清熱解毒，祛瘀燥濕，祛風(fēng)止癢。主治銀屑病。立題依據(jù)：立題依據(jù)：神農(nóng)本草經(jīng)中關(guān)于松香的描述：松香，味甘、性溫。功能燥濕殺蟲，撥毒生肌，止癢止痛，臨床用

9、于疥瘡濕瘡，疔毒、風(fēng)濕痹痛以及扭打挫傷等。 松香用于銀屑病僅一篇報(bào)道（外用）試驗(yàn)依據(jù)：試驗(yàn)依據(jù)：未提供松香酸作為有效部位確定的依據(jù)提示：提示：一般為外用，無確切的口服給藥治療銀屑病的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。2022-4-6頁面 18動(dòng)物安全性試驗(yàn)結(jié)果：動(dòng)物安全性試驗(yàn)結(jié)果：動(dòng)物長期毒性實(shí)驗(yàn)顯示：動(dòng)物長期毒性實(shí)驗(yàn)顯示：肝臟毒性的程度與給藥劑量的增高及給藥時(shí)間的延長具有明確的量效關(guān)系和時(shí)效關(guān)系 兩種動(dòng)物長期毒性試驗(yàn)結(jié)果均顯示肝臟為毒性靶器官有安全性擔(dān)憂查閱文獻(xiàn)報(bào)道“銀屑敵膠囊”案 嚴(yán)重不良反應(yīng)：嚴(yán)重不良反應(yīng)：1例因肝臟毒性致死，1例左眼失明，1例聽力降低等 原因：原因：非法添加“松香酸” 有關(guān)技術(shù)部門分析：有

10、關(guān)技術(shù)部門分析：“銀屑敵膠囊”中添加的松香酸含量25%-28%，日用量1.2-1.5g至1.344-1.68g（申請(qǐng)品種松香酸日用量在其范圍之內(nèi)）分析：分析：動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果與出現(xiàn)臨床報(bào)道的毒性靶器官相吻合，肝臟毒性確切。立題時(shí)未關(guān)注安全性信息。2022-4-6頁面 19有效成分新藥立項(xiàng)時(shí)應(yīng)關(guān)注的內(nèi)容有效成分新藥立項(xiàng)時(shí)應(yīng)關(guān)注的內(nèi)容1、方法：以基礎(chǔ)試驗(yàn)研究為主要依據(jù)參考文獻(xiàn)報(bào)道和臨床線索參考非臨床藥代研究統(tǒng)籌設(shè)計(jì)和綜合分析試驗(yàn)結(jié)果2022-4-6頁面 202、注意：、注意：重視前期基礎(chǔ)研究重視篩選試驗(yàn)重視比較研究重視確定性研究重視臨床價(jià)值2022-4-6頁面 21中藥立項(xiàng)應(yīng)關(guān)注的問題中藥立項(xiàng)應(yīng)關(guān)注的

11、問題1、立項(xiàng)缺乏試驗(yàn)證據(jù)、立項(xiàng)缺乏試驗(yàn)證據(jù)未重視文獻(xiàn)總結(jié)：沒有系統(tǒng)手機(jī)、歸納、分析文獻(xiàn)，如藥材的化學(xué)、藥理、毒理和臨床應(yīng)用等方面的文獻(xiàn)總結(jié)和歸納研究缺乏比較研究：藥物的主要有效成分與其藥材、提取物及已上市的單味藥材制劑的主要成分間的關(guān)聯(lián)；缺乏試驗(yàn)依據(jù)或依據(jù)不足：缺乏試驗(yàn)結(jié)果支持臨床定位的證據(jù)（試驗(yàn)設(shè)計(jì)問題、綜合分析不夠、深入研究不夠）2022-4-6頁面 222、立題缺乏整體聯(lián)系、立題缺乏整體聯(lián)系以富集成分為主要目標(biāo)，缺乏關(guān)注不同類型成分與動(dòng)物藥效作用聯(lián)系缺乏藥效研究試驗(yàn)指標(biāo)與臨床適應(yīng)癥定位評(píng)價(jià)指標(biāo)的聯(lián)系缺乏關(guān)注新藥新穎性和創(chuàng)新性的特點(diǎn)2022-4-6頁面 233、立題缺乏醫(yī)學(xué)支持、立題缺乏醫(yī)學(xué)支持不了解疾病的臨床診療和科學(xué)進(jìn)展，錯(cuò)誤地將不能作為正確依據(jù)的循證線索作為立題的終于依據(jù)；