生物藥劑學(xué)概述課件

1、生物藥劑學(xué)概述課件第一章第一章 生物藥劑學(xué)概述生物藥劑學(xué)概述l國(guó)外某藥廠生產(chǎn)抗凝血藥雙香豆素片國(guó)外某藥廠生產(chǎn)抗凝血藥雙香豆素片17年，療效一年，療效一直受到肯定。后因藥師反映，某些輕癥病人常要服直受到肯定。后因藥師反映，某些輕癥病人常要服用半片，用時(shí)不便，該廠就將藥片做大，中間刻上用半片，用時(shí)不便，該廠就將藥片做大，中間刻上線條，以便分服。但應(yīng)用后很快發(fā)現(xiàn)此藥無(wú)效，病線條，以便分服。但應(yīng)用后很快發(fā)現(xiàn)此藥無(wú)效，病人的凝血酶原無(wú)明顯下降。該廠遂將新舊兩種片劑人的凝血酶原無(wú)明顯下降。該廠遂將新舊兩種片劑進(jìn)展試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種片劑在含量、崩解度以及進(jìn)展試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種片劑在含量、崩解度以及當(dāng)時(shí)藥典規(guī)

2、定的其它所有工程指標(biāo)都是一致的，且當(dāng)時(shí)藥典規(guī)定的其它所有工程指標(biāo)都是一致的，且全部合格。之后在人工腸液中進(jìn)展溶出度試驗(yàn)，發(fā)全部合格。之后在人工腸液中進(jìn)展溶出度試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)新片劑的溶出速度比原制劑慢。于是該廠增加溶現(xiàn)新片劑的溶出速度比原制劑慢。于是該廠增加溶出度試驗(yàn)為觀察指標(biāo)，改進(jìn)了處方輔料及生產(chǎn)工藝，出度試驗(yàn)為觀察指標(biāo)，改進(jìn)了處方輔料及生產(chǎn)工藝，提供第三種片劑。提供第三種片劑。l藥物在一定劑型中所產(chǎn)生的效應(yīng)除了與藥物本身藥物在一定劑型中所產(chǎn)生的效應(yīng)除了與藥物本身的化學(xué)構(gòu)造有關(guān)外，還受劑型因素與生物因素的的化學(xué)構(gòu)造有關(guān)外，還受劑型因素與生物因素的影響。影響。 l每一種藥物都以一定的形式存在，它被賦

3、予一定每一種藥物都以一定的形式存在，它被賦予一定的劑型，由特定的途徑給藥，以特定的方式和量的劑型，由特定的途徑給藥，以特定的方式和量被吸收、分布、代謝、排泄，到達(dá)作用部位后又被吸收、分布、代謝、排泄，到達(dá)作用部位后又以特定的方式和靶點(diǎn)作用，起到治療疾病的目的。以特定的方式和靶點(diǎn)作用，起到治療疾病的目的。藥物發(fā)揮治療作用的好壞與上述所有環(huán)節(jié)都密切藥物發(fā)揮治療作用的好壞與上述所有環(huán)節(jié)都密切相關(guān)。相關(guān)。 第一節(jié)第一節(jié) 生物藥劑學(xué)的概念生物藥劑學(xué)的概念l生物藥劑學(xué)生物藥劑學(xué)biopharmaceutics：是研：是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過(guò)程

4、，說(shuō)明藥物的劑型因素、機(jī)體生與排泄過(guò)程，說(shuō)明藥物的劑型因素、機(jī)體生物因素和藥物效應(yīng)之間相互關(guān)系的學(xué)科。物因素和藥物效應(yīng)之間相互關(guān)系的學(xué)科。l研究目的：正確評(píng)價(jià)藥劑質(zhì)量，設(shè)計(jì)合理的研究目的：正確評(píng)價(jià)藥劑質(zhì)量，設(shè)計(jì)合理的劑型、處方及生產(chǎn)工藝，為臨床合理用藥提劑型、處方及生產(chǎn)工藝，為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)，使藥物發(fā)揮最正確的治療作用。供科學(xué)依據(jù)，使藥物發(fā)揮最正確的治療作用。藥物效應(yīng)：藥物效應(yīng)： l指藥物作用的結(jié)果，是機(jī)體對(duì)藥物作指藥物作用的結(jié)果，是機(jī)體對(duì)藥物作用的反響。用的反響。l由于藥物對(duì)機(jī)體的作用具有兩重性特由于藥物對(duì)機(jī)體的作用具有兩重性特征，用藥之后既可產(chǎn)生防治疾病的有征，用藥之后既可產(chǎn)生防

5、治疾病的有益作用，亦會(huì)產(chǎn)生與防治疾病無(wú)關(guān)、益作用，亦會(huì)產(chǎn)生與防治疾病無(wú)關(guān)、甚至對(duì)機(jī)體有害的作用，因此，藥物甚至對(duì)機(jī)體有害的作用，因此，藥物效應(yīng)既包括治療作用也包括毒副作用，效應(yīng)既包括治療作用也包括毒副作用，表現(xiàn)為藥物臨床應(yīng)用的有效性與平安表現(xiàn)為藥物臨床應(yīng)用的有效性與平安性問(wèn)題。性問(wèn)題。 l藥物的某些化學(xué)性質(zhì)：如酸、堿、鹽、藥物的某些化學(xué)性質(zhì)：如酸、堿、鹽、絡(luò)合物、立體構(gòu)造、前體藥物等，即藥絡(luò)合物、立體構(gòu)造、前體藥物等，即藥物存在的化學(xué)形式及其化學(xué)穩(wěn)定性等。物存在的化學(xué)形式及其化學(xué)穩(wěn)定性等。l藥物的某些物理性質(zhì)：如粒子大小、晶藥物的某些物理性質(zhì)：如粒子大小、晶型、溶解度、溶出速率等。型、溶解度、

6、溶出速率等。l制劑處方組成：如處方中輔料的種類、制劑處方組成：如處方中輔料的種類、性質(zhì)及用量，處方中聯(lián)合用藥方案等。性質(zhì)及用量，處方中聯(lián)合用藥方案等。l制備工藝、貯存條件和給藥方法等。制備工藝、貯存條件和給藥方法等。 劑型因素：劑型因素： l例例1：抗癲癇藥物丙戊酸鈉的普通片劑與緩釋片劑，：抗癲癇藥物丙戊酸鈉的普通片劑與緩釋片劑，在體內(nèi)具有不同的藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)程，它們的達(dá)峰時(shí)在體內(nèi)具有不同的藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)程，它們的達(dá)峰時(shí)間、達(dá)峰濃度不同，體內(nèi)有效血藥濃度維持的時(shí)間間、達(dá)峰濃度不同，體內(nèi)有效血藥濃度維持的時(shí)間也不同，臨床上可以根據(jù)需要選擇不同的劑型，以也不同，臨床上可以根據(jù)需要選擇不同的劑型，以到達(dá)

7、期望的療效。到達(dá)期望的療效。l例例2：不同廠家生產(chǎn)的頭孢氨芐膠囊溶出速度存在著：不同廠家生產(chǎn)的頭孢氨芐膠囊溶出速度存在著顯著性差異。顯著性差異。B廠生產(chǎn)的廠生產(chǎn)的3批膠囊不符合藥典規(guī)定的批膠囊不符合藥典規(guī)定的45 min溶出溶出80%的標(biāo)準(zhǔn)，這可能與頭孢氨芐在水中的標(biāo)準(zhǔn)，這可能與頭孢氨芐在水中溶解度很小、疏水性強(qiáng)有關(guān)。溶解度很小、疏水性強(qiáng)有關(guān)。A廠生產(chǎn)的頭孢氨芐廠生產(chǎn)的頭孢氨芐膠囊的溶出參數(shù)膠囊的溶出參數(shù)T50藥物溶出藥物溶出50%所需的時(shí)間所需的時(shí)間和和Td藥物溶出藥物溶出63.2%所需的時(shí)間均比片劑小，所需的時(shí)間均比片劑小，說(shuō)明膠囊工藝較為合理。說(shuō)明膠囊工藝較為合理。 l生物藥劑學(xué)通過(guò)劑型

8、因素對(duì)藥物療效影響生物藥劑學(xué)通過(guò)劑型因素對(duì)藥物療效影響的研究，可以為藥物及其制劑的處方篩選、的研究，可以為藥物及其制劑的處方篩選、工藝優(yōu)化、給藥方式改進(jìn)等提供科學(xué)依據(jù)，工藝優(yōu)化、給藥方式改進(jìn)等提供科學(xué)依據(jù)，從而使藥物及其制劑不僅具備良好的體外從而使藥物及其制劑不僅具備良好的體外質(zhì)量，而且還可以滿足臨床藥物的應(yīng)用要質(zhì)量，而且還可以滿足臨床藥物的應(yīng)用要求，到達(dá)平安、有效、經(jīng)濟(jì)的用藥目的。求，到達(dá)平安、有效、經(jīng)濟(jì)的用藥目的。 l種屬差異種屬差異l種族差異種族差異l性別差異性別差異l年齡差異年齡差異l生理和病理?xiàng)l件的差異：如安康體質(zhì)與生理和病理?xiàng)l件的差異：如安康體質(zhì)與患病體質(zhì)的不同，妊娠、產(chǎn)后、病后恢

9、患病體質(zhì)的不同，妊娠、產(chǎn)后、病后恢復(fù)期等特殊情況。復(fù)期等特殊情況。 l遺傳因素：人體內(nèi)參與藥物代謝的各種遺傳因素：人體內(nèi)參與藥物代謝的各種酶的活性可能存在著很大的個(gè)體差異。酶的活性可能存在著很大的個(gè)體差異。生物因素：生物因素： l例例1：由于基因多態(tài)性的原因，個(gè)別新生兒的肝臟：由于基因多態(tài)性的原因，個(gè)別新生兒的肝臟缺乏分解、破壞氯霉素的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，因缺乏分解、破壞氯霉素的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，因此在使用氯霉素時(shí)藥物可在血液中蓄積，導(dǎo)致血此在使用氯霉素時(shí)藥物可在血液中蓄積，導(dǎo)致血中氯霉素濃度過(guò)高，損害心肌組織，引起循環(huán)衰中氯霉素濃度過(guò)高，損害心肌組織，引起循環(huán)衰竭，導(dǎo)致竭，導(dǎo)致“灰嬰綜合征?；?/p>

10、嬰綜合征。 l例例2：肝臟對(duì)藥物的生物轉(zhuǎn)化功能以及腎臟對(duì)藥物：肝臟對(duì)藥物的生物轉(zhuǎn)化功能以及腎臟對(duì)藥物的排泄能力均隨年齡增長(zhǎng)而降低，老年人使用主的排泄能力均隨年齡增長(zhǎng)而降低，老年人使用主要經(jīng)肝臟代謝滅活的藥物或主要經(jīng)腎臟排泄的藥要經(jīng)肝臟代謝滅活的藥物或主要經(jīng)腎臟排泄的藥物時(shí)，血藥濃度可能會(huì)升高，從而引起藥物的中物時(shí)，血藥濃度可能會(huì)升高，從而引起藥物的中毒。毒。第二節(jié)第二節(jié) 藥物體內(nèi)過(guò)程與藥效的關(guān)系藥物體內(nèi)過(guò)程與藥效的關(guān)系 藥物的體內(nèi)過(guò)程：藥物的體內(nèi)過(guò)程：l藥物的體內(nèi)過(guò)程決定藥物的血液濃度和靶藥物的體內(nèi)過(guò)程決定藥物的血液濃度和靶部位的濃度，進(jìn)而影響療效。部位的濃度，進(jìn)而影響療效。l吸收過(guò)程決定藥物

11、進(jìn)入體循環(huán)的速度與數(shù)吸收過(guò)程決定藥物進(jìn)入體循環(huán)的速度與數(shù)量；量；l分布過(guò)程影響藥物是否能及時(shí)到達(dá)與疾病分布過(guò)程影響藥物是否能及時(shí)到達(dá)與疾病相關(guān)的組織和器官；相關(guān)的組織和器官；l代謝與排泄過(guò)程關(guān)系到藥物在體內(nèi)存在的代謝與排泄過(guò)程關(guān)系到藥物在體內(nèi)存在的時(shí)間。時(shí)間。 藥物吸收與藥物效應(yīng)藥物吸收與藥物效應(yīng)l例：例：1968年澳大利亞生產(chǎn)的苯妥英鈉膠年澳大利亞生產(chǎn)的苯妥英鈉膠囊，病人服用療效一直很好。后來(lái)，有囊，病人服用療效一直很好。后來(lái)，有人將處方中的輔料硫酸鈣改為乳糖，其人將處方中的輔料硫酸鈣改為乳糖，其它未變，結(jié)果臨床應(yīng)用時(shí)連續(xù)發(fā)生中毒它未變，結(jié)果臨床應(yīng)用時(shí)連續(xù)發(fā)生中毒事件。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，將處方中的

12、硫酸鈣事件。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，將處方中的硫酸鈣改為乳糖以后，其體外釋放和體內(nèi)吸收改為乳糖以后，其體外釋放和體內(nèi)吸收都大大提高，使血藥濃度超過(guò)了最低中都大大提高，使血藥濃度超過(guò)了最低中毒濃度，因此發(fā)生中毒事件。毒濃度，因此發(fā)生中毒事件。藥物分布與藥物效應(yīng)藥物分布與藥物效應(yīng)l例：利什曼病是由利什曼蟲引起的一種原例：利什曼病是由利什曼蟲引起的一種原蟲性疾病，典型的病癥包括不規(guī)那么發(fā)熱，蟲性疾病，典型的病癥包括不規(guī)那么發(fā)熱，肝脾腫大，全血減少。臨床上通常使用五肝脾腫大，全血減少。臨床上通常使用五價(jià)銻劑如葡萄糖酸銻鈉或甲基葡萄糖胺銻價(jià)銻劑如葡萄糖酸銻鈉或甲基葡萄糖胺銻治療，該藥毒性大，可引起心肌炎和腎炎，治療

13、，該藥毒性大，可引起心肌炎和腎炎，而將其制成脂質(zhì)體后，用藥劑量減少，毒而將其制成脂質(zhì)體后，用藥劑量減少，毒性降低，療效得到了很大改善。性降低，療效得到了很大改善。藥物代謝與藥物效應(yīng)藥物代謝與藥物效應(yīng)l例：例：患者，男，患者，男，50歲，勞累后出現(xiàn)心前區(qū)歲，勞累后出現(xiàn)心前區(qū)疼痛，疼痛主要位于胸骨上段，向左上肢疼痛，疼痛主要位于胸骨上段，向左上肢放射，疼痛時(shí)呈絞榨樣或緊縮樣劇痛，持放射，疼痛時(shí)呈絞榨樣或緊縮樣劇痛，持續(xù)續(xù)3 min5 min后緩解。入院診斷為心絞后緩解。入院診斷為心絞痛急性發(fā)作，給予硝酸甘油治療，每次痛急性發(fā)作，給予硝酸甘油治療，每次0.5 mg，發(fā)作時(shí)舌下含服。問(wèn)硝酸甘油治，發(fā)作

14、時(shí)舌下含服。問(wèn)硝酸甘油治療心絞痛為何要舌下含服？口服是否也能療心絞痛為何要舌下含服？口服是否也能取得較好療效？取得較好療效？藥物排泄與藥物效應(yīng)藥物排泄與藥物效應(yīng)l例：例：患者，男，患者，男，55歲，因惡心、嘔吐、眩暈、歲，因惡心、嘔吐、眩暈、心悸心悸3 d入院。經(jīng)查：體重入院。經(jīng)查：體重68 kg，血壓，血壓160/100 mmHg，心率，心率138次次/分，黃視、譫妄；心電圖提分，黃視、譫妄；心電圖提示室性心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯。追問(wèn)病史，示室性心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯。追問(wèn)病史，患者入院前在當(dāng)?shù)卦\所就醫(yī)，診斷為慢性心功患者入院前在當(dāng)?shù)卦\所就醫(yī)，診斷為慢性心功能衰竭，醫(yī)生給予地高辛能衰竭，醫(yī)生

15、給予地高辛0.5 mg每日每日1次，連續(xù)次，連續(xù)用藥用藥14 d。臨床診斷：慢性心功能衰竭、洋地。臨床診斷：慢性心功能衰竭、洋地黃中毒。入院后查血藥濃度為黃中毒。入院后查血藥濃度為3.5 ngml-1，血肌，血肌酐酐40 mgL-1。問(wèn)患者出現(xiàn)洋地黃中毒的原因是。問(wèn)患者出現(xiàn)洋地黃中毒的原因是什么？什么？第三節(jié)第三節(jié) 生物藥劑學(xué)的研究?jī)?nèi)容生物藥劑學(xué)的研究?jī)?nèi)容l根據(jù)藥物的劑型因素進(jìn)展劑型設(shè)計(jì)根據(jù)藥物的劑型因素進(jìn)展劑型設(shè)計(jì)l根據(jù)機(jī)體的生理功能進(jìn)展劑型設(shè)計(jì)根據(jù)機(jī)體的生理功能進(jìn)展劑型設(shè)計(jì) l研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的處研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的處置，為靶向給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)奠定根底置，為靶向給藥系統(tǒng)設(shè)

16、計(jì)奠定根底l藥物質(zhì)量評(píng)價(jià)藥物質(zhì)量評(píng)價(jià) l研究新的給藥途徑與給藥方法研究新的給藥途徑與給藥方法 l研究生物藥劑學(xué)的研究方法研究生物藥劑學(xué)的研究方法 第四節(jié)第四節(jié) 生物藥劑學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系生物藥劑學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系 l生物藥劑學(xué)與藥劑學(xué)的關(guān)系生物藥劑學(xué)與藥劑學(xué)的關(guān)系l生物藥劑學(xué)與藥動(dòng)學(xué)的關(guān)系生物藥劑學(xué)與藥動(dòng)學(xué)的關(guān)系l生物藥劑學(xué)與藥理學(xué)、臨床藥理學(xué)生物藥劑學(xué)與藥理學(xué)、臨床藥理學(xué)的關(guān)系的關(guān)系第五節(jié)第五節(jié) 生物藥劑學(xué)研究方法生物藥劑學(xué)研究方法 l建立藥物質(zhì)量評(píng)價(jià)方法建立藥物質(zhì)量評(píng)價(jià)方法l建立新型給藥途徑的實(shí)驗(yàn)方法建立新型給藥途徑的實(shí)驗(yàn)方法l建立模擬體內(nèi)過(guò)程的研究方法建立模擬體內(nèi)過(guò)程的研究方法l生物利用

17、度與生物等效性研究方法生物利用度與生物等效性研究方法l臨床藥物應(yīng)用方法研究臨床藥物應(yīng)用方法研究藥物吸收試驗(yàn)方法藥物吸收試驗(yàn)方法l藥物經(jīng)給藥部位吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度與藥物經(jīng)給藥部位吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度與程度是口服藥物發(fā)揮治療作用的關(guān)鍵。程度是口服藥物發(fā)揮治療作用的關(guān)鍵。l藥物吸收試驗(yàn)主要研究藥物在胃腸道的吸藥物吸收試驗(yàn)主要研究藥物在胃腸道的吸收動(dòng)力學(xué)、有效吸收部位、吸收機(jī)制、影收動(dòng)力學(xué)、有效吸收部位、吸收機(jī)制、影響吸收的因素等，對(duì)劑型的設(shè)計(jì)、制備工響吸收的因素等，對(duì)劑型的設(shè)計(jì)、制備工藝的改進(jìn)、臨床給藥方案的制定都具有重藝的改進(jìn)、臨床給藥方案的制定都具有重要的指導(dǎo)意義。要的指導(dǎo)意義。 l體外體外研

18、究方法通常采用離體實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，有研究方法通常采用離體實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，有組織流動(dòng)室法、外翻腸囊法、外翻環(huán)法及組織流動(dòng)室法、外翻腸囊法、外翻環(huán)法及細(xì)胞培養(yǎng)模型；細(xì)胞培養(yǎng)模型；l在體在體研究方法通常采用原位實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，主研究方法通常采用原位?shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，主要有腸道灌流法、腸道血管灌流技術(shù)、腸要有腸道灌流法、腸道血管灌流技術(shù)、腸肝血管灌流技術(shù)等；肝血管灌流技術(shù)等；l體內(nèi)體內(nèi)法通常是在口服給予藥物后，測(cè)定體法通常是在口服給予藥物后，測(cè)定體內(nèi)藥量求算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，來(lái)評(píng)價(jià)藥物內(nèi)藥量求算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，來(lái)評(píng)價(jià)藥物的吸收速度和程度。的吸收速度和程度。血漿蛋白結(jié)合試驗(yàn)方法血漿蛋白結(jié)合試驗(yàn)方法l藥物的血漿蛋白結(jié)合是影響體內(nèi)分布

19、的重要藥物的血漿蛋白結(jié)合是影響體內(nèi)分布的重要因素。因素。l血漿蛋白結(jié)合試驗(yàn)主要研究血漿蛋白結(jié)合試驗(yàn)主要研究藥物與血漿蛋白藥物與血漿蛋白結(jié)合的機(jī)制結(jié)合的機(jī)制、潛在的結(jié)合相互作用潛在的結(jié)合相互作用、血漿蛋血漿蛋白結(jié)合對(duì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)的影響白結(jié)合對(duì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)的影響等內(nèi)容。等內(nèi)容。l在新藥的血漿蛋白結(jié)合研究中，主要是測(cè)定在新藥的血漿蛋白結(jié)合研究中，主要是測(cè)定血漿蛋白結(jié)合率。血漿蛋白結(jié)合率。l研究藥物與血漿蛋白結(jié)合的方法主要有平衡研究藥物與血漿蛋白結(jié)合的方法主要有平衡透析法、超濾法、超速離心法、凝膠過(guò)濾法透析法、超濾法、超速離心法、凝膠過(guò)濾法等。等。藥物代謝試驗(yàn)方法藥物代謝試驗(yàn)方法 l藥物代謝不僅影響藥物作用的強(qiáng)弱

20、和持續(xù)時(shí)間的藥物代謝不僅影響藥物作用的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短，而且還會(huì)影響藥物治療的平安性，具有重長(zhǎng)短，而且還會(huì)影響藥物治療的平安性，具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。要的現(xiàn)實(shí)意義。l藥物代謝試驗(yàn)主要研究藥物代謝途徑、代謝速率、藥物代謝試驗(yàn)主要研究藥物代謝途徑、代謝速率、代謝過(guò)程的影響因素及其影響規(guī)律，代謝與藥物代謝過(guò)程的影響因素及其影響規(guī)律，代謝與藥物活性和平安性的關(guān)系等?；钚院推桨残缘年P(guān)系等。l通過(guò)對(duì)藥物代謝的研究，掌握藥物代謝規(guī)律，對(duì)通過(guò)對(duì)藥物代謝的研究，掌握藥物代謝規(guī)律，對(duì)于設(shè)計(jì)更合理的給藥途徑、給藥方法、給藥劑量于設(shè)計(jì)更合理的給藥途徑、給藥方法、給藥劑量以及對(duì)制劑處方的設(shè)計(jì)、工藝改革和臨床給藥方以及

21、對(duì)制劑處方的設(shè)計(jì)、工藝改革和臨床給藥方案的制定都具有指導(dǎo)意義。案的制定都具有指導(dǎo)意義。 l體外代謝法有離體肝臟灌流法、肝組織切體外代謝法有離體肝臟灌流法、肝組織切片法、肝微粒體溫孵法、肝細(xì)胞體外培養(yǎng)片法、肝微粒體溫孵法、肝細(xì)胞體外培養(yǎng)法等。法等。l體外代謝法可以比較方便地控制某些代謝體外代謝法可以比較方便地控制某些代謝條件，在短時(shí)間內(nèi)可得到大量的代謝產(chǎn)物，條件，在短時(shí)間內(nèi)可得到大量的代謝產(chǎn)物，易于盡快確定藥物代謝途徑及構(gòu)造變化情易于盡快確定藥物代謝途徑及構(gòu)造變化情況，但是其不能全面反映體內(nèi)的綜合代謝況，但是其不能全面反映體內(nèi)的綜合代謝情況，與生物體內(nèi)的真實(shí)代謝情況存在一情況，與生物體內(nèi)的真實(shí)代

22、謝情況存在一定差異。定差異。 l體內(nèi)代謝法是指在動(dòng)物或人服藥之后，測(cè)體內(nèi)代謝法是指在動(dòng)物或人服藥之后，測(cè)定藥物及其代謝產(chǎn)物在血液、尿液和膽汁定藥物及其代謝產(chǎn)物在血液、尿液和膽汁等生物樣品中的濃度，計(jì)算有關(guān)代謝速度等生物樣品中的濃度，計(jì)算有關(guān)代謝速度參數(shù)，別離鑒定可能的代謝產(chǎn)物，解析藥參數(shù)，別離鑒定可能的代謝產(chǎn)物，解析藥物代謝途徑。常用的有藥物探針?lè)ê腕w內(nèi)物代謝途徑。常用的有藥物探針?lè)ê腕w內(nèi)指標(biāo)法。指標(biāo)法。 l體內(nèi)代謝法可以綜合地考慮各種體內(nèi)因素體內(nèi)代謝法可以綜合地考慮各種體內(nèi)因素對(duì)藥物的影響，能夠真實(shí)全面地反映藥物對(duì)藥物的影響，能夠真實(shí)全面地反映藥物代謝的體內(nèi)整體特征。代謝的體內(nèi)整體特征。 生

23、物藥劑學(xué)研究的新技術(shù)與新方法生物藥劑學(xué)研究的新技術(shù)與新方法 lCaco-2細(xì)胞模型：細(xì)胞模型：目前最好的體外吸收模目前最好的體外吸收模型之一，它作為藥物吸收研究的快速篩選型之一，它作為藥物吸收研究的快速篩選工具，可在細(xì)胞水平上提供藥物分子透過(guò)工具，可在細(xì)胞水平上提供藥物分子透過(guò)小腸黏膜的吸收、分布、代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)以及小腸黏膜的吸收、分布、代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)以及毒性的綜合信息，已成為研究藥物吸收機(jī)毒性的綜合信息，已成為研究藥物吸收機(jī)制和藥物相互作用等的重要工具。適用于制和藥物相互作用等的重要工具。適用于新藥開發(fā)的早期階段，用來(lái)研究藥物的吸新藥開發(fā)的早期階段，用來(lái)研究藥物的吸收過(guò)程，在一定程度上有較高的重現(xiàn)性

24、。收過(guò)程，在一定程度上有較高的重現(xiàn)性。 lCaco-2細(xì)胞系來(lái)源于人的結(jié)腸腺癌細(xì)胞，其構(gòu)細(xì)胞系來(lái)源于人的結(jié)腸腺癌細(xì)胞，其構(gòu)造和生化作用類似于人小腸上皮細(xì)胞，含有與造和生化作用類似于人小腸上皮細(xì)胞，含有與小腸刷狀緣上皮相關(guān)的酶系，與正常的成熟小小腸刷狀緣上皮相關(guān)的酶系，與正常的成熟小腸上皮細(xì)胞在體外培育過(guò)程中出現(xiàn)逆向分化不腸上皮細(xì)胞在體外培育過(guò)程中出現(xiàn)逆向分化不同。同。Caco-2細(xì)胞在傳統(tǒng)的細(xì)胞培養(yǎng)條件下，生細(xì)胞在傳統(tǒng)的細(xì)胞培養(yǎng)條件下，生長(zhǎng)在多孔的可滲透的聚酯膜上可到達(dá)融合并自長(zhǎng)在多孔的可滲透的聚酯膜上可到達(dá)融合并自發(fā)分化為腸上皮細(xì)胞，形成連續(xù)的單層。與其發(fā)分化為腸上皮細(xì)胞，形成連續(xù)的單層。與

25、其它復(fù)雜的吸收模型不同的是它復(fù)雜的吸收模型不同的是Caco-2細(xì)胞模型沒(méi)細(xì)胞模型沒(méi)有很多不確定的變化因素，且存在于小腸上皮有很多不確定的變化因素，且存在于小腸上皮中的各種轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)、代謝酶都存在于中的各種轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)、代謝酶都存在于Caco-2細(xì)細(xì)胞中。因此胞中。因此Caco-2細(xì)胞模型可作為研究小腸表細(xì)胞模型可作為研究小腸表皮細(xì)胞藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝的體外模型。皮細(xì)胞藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝的體外模型。 Caco-2細(xì)胞模型：細(xì)胞模型：Caco-2細(xì)胞模型：細(xì)胞模型：l優(yōu)點(diǎn)：省時(shí)；可測(cè)定藥物的細(xì)胞攝取及跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)；優(yōu)點(diǎn)：省時(shí)；可測(cè)定藥物的細(xì)胞攝取及跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)；Caco-2細(xì)胞內(nèi)有藥物代謝酶，可在有代謝狀況下測(cè)定藥細(xì)胞內(nèi)有藥物代謝酶，可在有代謝狀況下測(cè)定藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)；物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)；Caco-2細(xì)胞同源性好，生命力強(qiáng)；可用細(xì)胞同源性好，生命力強(qiáng)；可用于區(qū)分腸腔內(nèi)不同吸收途徑的差異。于區(qū)分腸腔內(nèi)不同吸收途徑的差異。 l缺點(diǎn)：缺乏小腸上皮的粘液層；缺少細(xì)胞異質(zhì)性；缺少缺點(diǎn)：缺乏小腸上皮的粘液層；缺少細(xì)胞異質(zhì)性；缺少局部代謝酶；此模型不能說(shuō)明生理參數(shù)如小腸流動(dòng)性或局部代謝酶；此模型不能說(shuō)明生理參數(shù)如小腸流動(dòng)性或運(yùn)送時(shí)間在藥物吸收中的作用；細(xì)胞培養(yǎng)的時(shí)間和代系運(yùn)送時(shí)間在藥物吸收中的作用；細(xì)胞培養(yǎng)的時(shí)