肝癌免疫治療詳解

1、 肝癌的免疫治療目錄 一肝癌的介紹 二肝癌的診斷 三肝癌的治療方式 四肝癌的免疫治療 一、 肝癌的介紹 1、肝癌的定義 肝癌(liver cancer)是指發(fā)生于肝臟的惡性腫瘤，包括原發(fā)性肝癌和轉移性肝癌兩種，人們日常說的肝癌指的多是原發(fā)性肝癌。原發(fā)性肝癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，根據最新統(tǒng)計，全世界每年新發(fā)肝癌患者約六十萬，居惡性腫瘤的第五位。原發(fā)性肝癌按細胞分型可分為肝細胞型肝癌、膽管細胞型肝癌及混合型肝癌。按腫瘤的形態(tài)可分為結節(jié)型、巨塊型和彌漫型。二、肝癌的診斷1、早期癥狀：肝癌從第一個癌細胞在肝臟內形成發(fā)展到患者有自覺癥狀，大約需要2年的時間。在此期間，患者可無任何癥狀或體征，僅有

2、少數患者可出現(xiàn)食欲減退、上腹悶脹、腹痛、乏力等癥狀，還有一些患者可出現(xiàn)輕度的肝腫大、黃疸和皮膚瘙癢。但在一般情況下，這些癥狀很難被人們所重視，因此臨床上很多肝癌患者往往在發(fā)現(xiàn)時其病情就已經進入了中、晚期。 2、中、晚期癥（1）黃疸：黃疸在肝癌晚期是比較常見的，它可能是由于肝癌病情的逐漸惡化損害了肝細胞引起的，也有可能是膽管受到癌塊的壓迫或者是癌組織和血塊的脫落引起的。二、肝癌的診斷（2）全身疾?。河行└伟┩砥诨颊呱眢w會逐漸消瘦，發(fā)熱、食欲不振、全身乏力、營養(yǎng)不靈等癥狀也會時不時地出現(xiàn)。（3）肝區(qū)劇疼：肝區(qū)在肝癌晚期會產生令患者感覺持續(xù)性的脹痛或鈍痛。（4）發(fā)熱：一般為低熱，偶達39以上，呈持續(xù)

3、發(fā)熱、午后低熱或馳張型高熱。（5）轉移灶癥狀：腫瘤轉移之處有相應癥狀，有時成為發(fā)現(xiàn)肝癌的初現(xiàn)癥狀。如轉移至肺可引起咳嗽，咯血；胸膜轉移可引起胸痛等。二、肝癌的診斷此處添加文本三、肝癌的治療方式1、肝癌的手術治療 主要包括肝切除術和肝移植術（1）肝切除術包括根治性切除和姑息性切除。一般情況良好，無明顯心肺腎等重要臟器器質性病變;肝功能正常，或僅有輕度損害或肝功能分級屬B級，經短期護肝治療后恢復到 A 級;肝儲備功能基本在正常范圍以內。（2）肝臟移植術：在我國對于肝癌進行肝移植手術多是作為補充治療， 用于無法手術切除、 不能進行或微波消融和 TACE 治療以及肝功能不能耐受的患者。三、肝癌的治療方

4、式2、局部治療 (1)局部消融治療：是借助醫(yī)學影像技術的引導對腫瘤靶向定位， 局部采用物理或化學的方法直接殺滅腫瘤組織一類治療手段。主要包括射頻消融 (RFA)、 微波消融(MWA)、 冷凍治療、高功率超聲聚焦消融(HIFU)以及無水乙醇注射治療(PEI); (2)肝動脈介入治療。1）不能手術切除的中晚期原發(fā)性肝癌患者;2)可以手術切除， 但由于其他原因(如高齡、 嚴重肝硬化等)不能或不愿接受手術的患者。三、肝癌的治療方式3:放射治療放療是惡性腫瘤的基本治療手段之一，但在20世紀90年代以前， 由于放療的效果較差，且對肝臟損傷較大， 因此對HCC 患者較少進行放療。 4、生物治療手段1） 分子

5、靶向治療HCC的發(fā)病機制十分復雜，其發(fā)生、發(fā)展和轉移與多基因的突變、細胞信號傳導通路和新生血管增生異常等密切相關，其中多個關鍵性環(huán)節(jié)，是進行分子靶向治療的理論基礎和重要的潛在靶點。四、肝癌的治療方式2）免疫治療：在臨床上多用于手術、介入等方法的輔助治療，或不能耐受化療以及不能手術切除的HCC患者。包括主動免疫、非特異性免疫、過繼免疫和聯(lián)合免疫等3）干細胞治療：干細胞移植現(xiàn)已成為惡性血液病、實體瘤等疾病的根治性方法之一。近年來，已有多個學者研究報道了造血干細胞參與了肝組織的再生和修復過程。它是利用血液成分分離裝置處理血液，采取存在于末梢血中的造血干細胞進行移植的手段。由于PLC化療敏感性較低，以

6、現(xiàn)有水平，行造血干細胞、骨髓移植有一定困難。三、肝癌的治療此處添加文本四、肝癌的免疫治療1、肝癌免疫治療介紹及優(yōu)勢2、肝癌免疫治療研究方式3、肝癌免疫治療方式4.1肝癌免疫治療介紹 肝癌生物細胞免疫治療在抑殺癌細胞的同時會提高免疫力，保護機體正常機能，改善患者的臨床癥狀，對延長其生存期有非常重要的作用。 4.1肝癌免疫治療優(yōu)勢1、增強機體抗腫瘤免疫。正常人體內免疫系統(tǒng)具有免疫監(jiān)視功能，能夠識別和清除突變及衰老細胞，而腫瘤細胞可以通過低免疫源性等途徑逃避機體免疫監(jiān)視，據此設立腫瘤疫苗，這是腫瘤發(fā)生的重要原因之一，對腫瘤病人進行主動免疫治療，可以刺激機體重新產生抗腫瘤免疫能力。2、促進機體造血功能

7、。惡性腫瘤病人往往伴有貧血，放療、化療可使機體造血功能進一步惡化。而生物治療可作為放療、化療的輔助治療方法，可有效提高機體的抗腫瘤能力，改善生存質量，延長生存時間。 4.1肝癌免疫治療優(yōu)勢3、誘導腫瘤細胞凋亡。除了細胞增殖失控和分化異常，凋亡失衡也是腫瘤發(fā)生的重要原因。而生物治療可使對放化療產生抗性的腫瘤細胞重新對放化療產生敏感。4、藥物前體轉化酶增強腫瘤細胞藥物敏感。增加化療敏感性、降低化療毒副作用的手段之一是實現(xiàn)對腫瘤細胞的靶向殺傷，而生物治療使得沒有感染外源的腫瘤細胞也被殺傷。 4.1肝癌免疫治療優(yōu)勢5、誘發(fā)細胞衰老。腫瘤細胞往往通過激活端粒酶，延長端粒長度，或者伴隨衰老相關基因的突變，

8、拒絕衰老，導致永生化。而生物治療可阻止端粒酶延長，從而誘發(fā)腫瘤細胞重新衰老死亡。6、抑制腫瘤血管生成。生物治療可以通過切斷腫瘤細胞營養(yǎng)，“餓死”腫瘤。由于實體瘤血管形成具有共同機制，該療法具有抗瘤廣，不易產生抗藥性及抗瘤效果明顯等特點。4.2肝癌免疫治療研究方式目前主要從下述方面進行腫瘤免疫治療研究: 1) 刺激提高效應細胞活性和數量, 尤其是腫瘤特異性殺傷細胞如淋巴因子激活的殺傷細胞腫瘤浸潤的淋巴細胞等, 增加可溶性介質( 如淋巴因子或單核因子) 的產生, 從而直接加強宿主的抗腫瘤反應。 2) 用提純腫瘤抗原作為瘤苗對患者進行主動免疫治療及用單抗結合毒素等進行導向治療。3) 利用基因工程技術

9、進行基因治療。4) 改變腫瘤細胞特征, 增加其免疫原性, 改變其轉移模式, 使之更容易為免疫機制殺傷4.3、肝癌免疫治療方式 1、非特異性免疫治療非特異性免疫治療：是指應用一些免疫調節(jié)劑通過非特異性地增強機體的免疫功能, 激活機體的抗腫瘤免疫應答, 以達到治療腫瘤的目的。目前在腫瘤治療中應用的有細胞因子( IL -2、IFN、TNF等)、微生物及其產物(卡介苗、短小棒 狀桿菌、溶鏈菌( OK432)、仙臺病毒、酵母多糖和香菇多糖等)、維生素 K、熱休克蛋白( HSP) 及一些中醫(yī)藥等。4.3、肝癌免疫治療方式 2、主動免疫治療主動免疫治療：腫瘤的特異性主動免疫治療( ASI) 是指利用腫瘤細胞

10、或腫瘤抗原物質誘導機體產生特異性免疫, 進而主動殺傷腫瘤細胞, 阻止腫瘤的生長擴散和復發(fā)以治療腫瘤的方法。 目前用于臨床的肝癌主動免疫包括 DC 疫苗、腫瘤細胞疫苗及異種重組甲胎蛋白疫苗。1）DC 疫苗 ：DC 是體內功能最強的專職抗原遞呈細胞( APC) , 也是惟一能誘導初次免疫應答的 APC, 在機體抗腫瘤免疫反應中發(fā)揮著重要作用。2）異種重組甲胎蛋白疫苗：AFP 是肝癌細胞上一種標志物, 大多數肝癌細胞都過度表達, 可作為免疫治療的潛在的靶點。 4.3、肝癌免疫治療方式3）腫瘤細胞疫苗將自身或異體同種肝癌細胞經過物理因素( 照射、高溫)、化學因素( 酶解) 以及生物因素( 病毒感染、基

11、因轉染等) 的處理, 改變或消除其致瘤性, 保留其免疫原性,免疫機體, 刺激機體產生特異性抗腫瘤免疫 , 以達到治療肝癌、預防肝癌轉移和復發(fā)的目的。4.3、肝癌免疫治療方式 3、過繼免疫治療過繼性細胞免疫治療( ACT) ：指向肝癌患者輸入具有抗瘤活性的免疫細胞, 直接殺傷腫瘤或激發(fā)機體抗瘤免疫效應,從而達到治療肝癌的目的。1)LAK 是外周血淋巴細胞在體外經過 IL -2培養(yǎng)后誘導產生的一類新型殺傷細胞, 其殺傷腫瘤細胞不需抗原致敏且無 MHC 限制性, LAK 在體外有廣譜的抗自體及異基因腫瘤的活性, 可直接溶解、殺傷瘤細胞。 有動物實驗報道在肝癌荷瘤小鼠中有非常有效的抗腫瘤活性。4.3、

12、肝癌免疫治療方式2）細胞因子誘導的殺傷細胞：CIK 為 MabCD 3 ( 抗 CD 3 單抗)、IL -1、IFN -和 IL-2培養(yǎng)的正常人外周血淋巴細胞。 來源于 CD 3 +CD 56 -T淋巴細胞具有廣譜的抗腫瘤活性, 此類細胞其增殖效率和殺瘤活性明顯高于 LAK。3）NK 和 NKT ：NK和NKT是天生的免疫細胞, 是抵抗感染和腫瘤第一道防線的關鍵4）TIL ：TIL 是從手術切除的腫瘤組織或轉移的淋巴結中分離的一群異質性淋巴細胞群體, 經細胞因子( 如 IL -2)誘導活化。TIL 是一種較 LAK 殺瘤效果好、特異性高, 而擴增時對 IL-2 的作用濃度要求更低的腫瘤殺傷細胞

13、4.3、肝癌免疫治療方式 4、聯(lián)合治療 聯(lián)合治療：肝癌的免疫逃避機制和對宿主免疫系統(tǒng)的抑制,幾乎涉及機體免疫反應的所有環(huán)節(jié)。因此采用聯(lián)合治療可望產生協(xié)同作用, 改善肝癌的治療效果成為目前臨床免疫治療的首選。 目前臨床常用的方法為肝癌行局部化療(介入治療)時, 聯(lián)合細胞因子、免疫增進劑、腫瘤疫苗或 CIK 等同時進行局部灌注; 聯(lián)合免疫治療較單一的介入治療更有可能提高肝癌患者的遠期生存率4.3、肝癌免疫治療方式 綜上, 免疫治療是基于腫瘤表達特異性抗原或腫瘤相關抗原而實現(xiàn)特異性和系統(tǒng)性消除腫瘤。迄今為止, 幾種治療策略已在 HCC 患者中顯示出性, 有些還顯示出較好臨床效果, 特別是應用過繼性免

14、疫治療和針對肝癌新抗原靶點疫苗的臨床實驗證明, 這些方法能夠影響肝癌復發(fā)和治療后生存期。新的疫苗和多種疫苗聯(lián)合治療有望在HCC 患者免疫治療中取得進展, 特別是在 HCC 的手術或消融治療后, 結合免疫治療, 可望殺滅殘癌, 降低復發(fā)率, 提高遠期療效。謝謝！二、肝癌的診斷（2）全身疾病：有些肝癌晚期患者身體會逐漸消瘦，發(fā)熱、食欲不振、全身乏力、營養(yǎng)不靈等癥狀也會時不時地出現(xiàn)。（3）肝區(qū)劇疼：肝區(qū)在肝癌晚期會產生令患者感覺持續(xù)性的脹痛或鈍痛。（4）發(fā)熱：一般為低熱，偶達39以上，呈持續(xù)發(fā)熱、午后低熱或馳張型高熱。（5）轉移灶癥狀：腫瘤轉移之處有相應癥狀，有時成為發(fā)現(xiàn)肝癌的初現(xiàn)癥狀。如轉移至肺可

15、引起咳嗽，咯血；胸膜轉移可引起胸痛等。三、肝癌的治療方式1、肝癌的手術治療 主要包括肝切除術和肝移植術（1）肝切除術包括根治性切除和姑息性切除。一般情況良好，無明顯心肺腎等重要臟器器質性病變;肝功能正常，或僅有輕度損害或肝功能分級屬B級，經短期護肝治療后恢復到 A 級;肝儲備功能基本在正常范圍以內。（2）肝臟移植術：在我國對于肝癌進行肝移植手術多是作為補充治療， 用于無法手術切除、 不能進行或微波消融和 TACE 治療以及肝功能不能耐受的患者。4.1肝癌免疫治療介紹 肝癌生物細胞免疫治療在抑殺癌細胞的同時會提高免疫力，保護機體正常機能，改善患者的臨床癥狀，對延長其生存期有非常重要的作用。 4.

16、1肝癌免疫治療優(yōu)勢5、誘發(fā)細胞衰老。腫瘤細胞往往通過激活端粒酶，延長端粒長度，或者伴隨衰老相關基因的突變，拒絕衰老，導致永生化。而生物治療可阻止端粒酶延長，從而誘發(fā)腫瘤細胞重新衰老死亡。6、抑制腫瘤血管生成。生物治療可以通過切斷腫瘤細胞營養(yǎng)，“餓死”腫瘤。由于實體瘤血管形成具有共同機制，該療法具有抗瘤廣，不易產生抗藥性及抗瘤效果明顯等特點。4.3、肝癌免疫治療方式 1、非特異性免疫治療非特異性免疫治療：是指應用一些免疫調節(jié)劑通過非特異性地增強機體的免疫功能, 激活機體的抗腫瘤免疫應答, 以達到治療腫瘤的目的。目前在腫瘤治療中應用的有細胞因子( IL -2、IFN、TNF等)、微生物及其產物(卡介苗、短小棒 狀桿菌、溶鏈菌( OK432)、仙臺病毒、酵母多糖和香菇多糖等)、維生素 K、熱休克蛋白( HSP) 及一些中醫(yī)藥等。4.3、肝癌免疫治療方式2）細胞因子誘導的殺傷細胞：CIK 為 MabCD 3 ( 抗 CD