北京大學(xué)藥理學(xué)第二十六章治療心力衰竭的藥物ppt課件

1、第二十六章第二十六章 治療心力衰竭的藥物治療心力衰竭的藥物 Drugs Used for Heart Failure 內(nèi)容提要心力衰竭的病理生理學(xué)及治療心力衰竭藥物的分類腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥利尿藥 受體阻斷藥強心苷類擴血管藥非苷類正性肌力藥教學(xué)基本要求掌握腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥、利尿藥、受體阻斷藥治療CHF的基本作用原理與應(yīng)用。 熟悉治療CHF藥物的分類，強心苷類對心臟的作用、作用機制、中毒機制、臨床 應(yīng)用及不良反應(yīng)擴血管藥治療CHF的機制。了解非苷類正性肌力藥的作用及應(yīng)用。第一節(jié) 概述一、 CHF時心肌功能及結(jié)構(gòu)變化 心功障礙 (收縮功能，舒張功能)輸出量神經(jīng)激素(

2、RAA，CA)鈉水貯留血容量靜脈淤血血管收縮阻抗順應(yīng)性后負(fù)荷血管肥厚、重構(gòu)心肌1受體心收縮力順應(yīng)性心肌肥大、重構(gòu)回心血量前負(fù)荷圖26-1 心功不全的病理生理學(xué)及藥物作用的環(huán)節(jié)RAA：腎素-血管緊張素-醛固酮：CA：兒茶酚胺；正性肌力藥；減后負(fù)荷藥；減前負(fù)荷藥；抗RAA系統(tǒng)的藥；利尿藥；改善心血管病理重構(gòu)的藥物；受體阻斷藥；改善舒張功能的藥物第一節(jié) CHF的病理生理學(xué)及治療CHF藥物的分類二、CHF時神經(jīng)內(nèi)分泌變化1交感神經(jīng)系統(tǒng)激活 2腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活3精氨酸加壓素（AVP）增多4血液及心肌組織中內(nèi)皮素（endothelin，ET）增多 5其他第一節(jié) CHF的病理生理學(xué)及治療CH

3、F藥物的分類三、CHF時心肌腎上腺素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化11受體下調(diào) 21受體與興奮性Gs蛋白脫耦聯(lián)或減3G蛋白耦聯(lián)受體激酶（GRKs）活性增加 第一節(jié) CHF的病理生理學(xué)及治療CHF藥物的分類四、治療心力衰竭藥物的分類 1腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥（1）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利等。（2）血管緊張素受體(AT1)拮抗藥：氯沙坦等。（3）醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯。2利尿藥 氫氯噻嗪、呋塞米等。3受體阻斷藥：美托洛爾、卡維地洛等。4強心苷類藥： 地高辛等。5擴血管藥：硝普鈉、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。6. 非苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等。第一節(jié) CHF的病理生理學(xué)及治療CHF

4、藥物的分類一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥【治療CHF的作用機制】 1降低外周血管阻力降低心臟后負(fù)荷。 2減少醛固酮生成 減輕鈉水潴留，降低心臟前負(fù)荷。3抑制心肌及血管重構(gòu)。4對血流動力學(xué)的影響。 5降低交感神經(jīng)活性。 第二節(jié) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥 ACE抑制藥對各階段心力衰竭者均有有益作用，故現(xiàn)已與利尿藥一起作為治療心力衰竭的一線藥物廣泛用于臨床，特別是對舒張性心力衰竭者療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物地高辛。第二節(jié) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥【臨床應(yīng)用】二、血管緊張素受體拮抗藥 本類藥物可直接阻斷Ang與其受體的結(jié)合，發(fā)揮拮抗作用。它們對ACE途徑產(chǎn)生的Ang及對非ACE途徑，如糜酶（

5、chymases）途徑產(chǎn)生的Ang都有拮抗作用；因拮抗Ang的促生長作用，也能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管的重構(gòu)。 本類藥物對CHF的作用與ACE抑制藥相似，不良反應(yīng)較少，常作為對ACE抑制藥不耐受者的替代品。第二節(jié) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥三、抗醛固酮藥 臨床研究證明，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用螺內(nèi)酯（spironolacton）可明顯降低CHF病死率，防止左室肥厚時心肌間質(zhì)纖維化，改善血流動力學(xué)和臨床癥狀。CHF時單用螺內(nèi)酯僅發(fā)揮較弱的作用，但與ACE抑制藥合用則可同時降低Ang及醛固酮水平，既能進一步減少患者的病死率，又能降低室性心律失常的發(fā)生率，效果更佳。第二節(jié) 腎素-血管緊張素-醛固酮系

6、統(tǒng)抑制藥 利尿藥在心衰的治療中起著重要的作用，目前仍作為一線藥物廣泛用于各種心力衰竭的治療。利尿藥促進Na+、H2O的排泄，減少血容量，降低心臟前負(fù)荷，改善心功能；降低靜脈壓，消除或緩解靜脈淤血及其所引發(fā)的肺水腫和外周水腫。對CHF伴有水腫或有明顯淤血者尤為適用。 第三節(jié) 利尿藥輕度CHF:單用噻嗪類； 中、重度CHF:袢利尿藥或噻嗪類與留鉀利尿藥合用；單用噻嗪類療效不佳者:袢利尿藥或噻嗪類與留鉀利尿藥合用；嚴(yán)重CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮腫者:靜脈注射呋塞米。留鉀利尿藥作用較弱，多與其它利尿藥如袢利尿藥等合用，能有效拮抗RAAS激活所致的醛固酮水平的升高，增強利尿效果及防止

7、失鉀，還可抑制膠原增生和防止纖維化。 第三節(jié) 利尿藥心衰時應(yīng)用受體阻斷藥雖有抑制心肌收縮力，加重心功障礙的可能，但對卡維地洛（carvedilol）、比索洛爾（bisoprolol）和美托洛爾（metoprolol）的臨床試驗證明，長期應(yīng)用可以改善CHF的癥狀，提高射血分?jǐn)?shù)， 改善患者的生活質(zhì)量，降低死亡率。目前已被推薦作為治療慢性心力衰竭的常規(guī)用藥。 第四節(jié) 受體阻斷藥【治療CHF的作用機制】 1拮抗交感活性 2抗心律失常與抗心肌缺血作用 【臨床應(yīng)用】 受體阻斷藥主要用于擴張型心肌病。對擴張型心肌病及缺血性CHF，長期應(yīng)用可阻止臨床癥狀惡化、改善心功能、降低猝死及心律失常的發(fā)生率。故應(yīng)注意選

8、擇適應(yīng)證，應(yīng)用時宜從小劑量開始，并與強心苷合并應(yīng)用，以消除其負(fù)性肌力作用。 第四節(jié) 受體阻斷藥第五節(jié) 強心苷類OOHHHHOHCH3HCH3OOH136121417內(nèi)酯環(huán)甾核苷元圖26-2 強心苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)OCH3OHOH3【體內(nèi)過程】 【藥理作用】（一）對心臟的作用1正性肌力作用（positive inotropic action） 作用特點：加快心肌纖維縮短速度，使心肌收縮敏捷（圖26-3），因此舒張期相對延長；加強衰竭心肌收縮力,增加心搏出量的同時，并不增加心肌耗氧量，甚至使心肌耗氧量有所降低。第五節(jié) 強心苷類cba縮短速度圖26-3 離體心肌負(fù)荷與縮短速率的關(guān)系a.足量哇巴因 b.半足

9、量哇巴因 c.對照負(fù)荷第五節(jié) 強心苷類強心苷正性肌力作用的機制 APNKAK+iNCECa2+iNa+iNKA=Na+- K+-ATP酶AP=動作電位NCE=鈉鈣雙向交換圖26-4強心苷作用機制示意圖(一)強心苷3Na+2K+第五節(jié) 強心苷類2減慢心率作用 3對傳導(dǎo)組織和心肌電生理特性的影響 表26-1 強心苷對心肌電生理特性的影響電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯野纖維自律性傳導(dǎo)性有效不應(yīng)期第五節(jié) 強心苷類（二）對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用（三）利尿作用主要是心功能改善后增加了腎血流量和腎小球的濾過功能。此外，強心苷可直接抑制腎小管Na+-K + -ATP酶，減少腎小管對Na+的重吸收，促進鈉和水排

10、出，發(fā)揮利尿作用。（四）對血管的作用第五節(jié) 強心苷類【臨床應(yīng)用】 1治療心力衰竭 2治療某些心律失常（1）心房纖顫 （2）心房撲動 （3）陣發(fā)性室上性心動過速 第五節(jié) 強心苷類【不良反應(yīng)及防治】 1心臟反應(yīng) （1）快速型心律失常 （2）房室傳導(dǎo)阻滯（3）竇性心動過緩 2胃腸道反應(yīng) 3中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 第五節(jié) 強心苷類一、擴血管藥治療CHF的機制 擴張靜脈，使靜脈回心血量減少，降低心臟的前負(fù)荷，進而降低肺楔壓、左心室舒張末壓（LVEDP）等，緩解肺部淤血癥狀；1.擴張小動脈，降低外周阻力，降低心臟的后負(fù)荷，增加心排出量，增加動脈供血，緩解組織缺血癥狀，并可彌補或抵消因小動脈擴張而可能發(fā)生的血壓下

11、降和冠狀動脈供血不足等不利影響。 第六節(jié) 擴血管藥二、常用于治療CHF的擴血管藥 硝酸酯類：硝酸甘油（nitroglycerin）硝酸異山梨酯（isosorbide dinitrate） 肼屈嗪（hydralazine）硝普鈉（nitroprusside sodium）哌唑嗪（prazosin）第六節(jié) 擴血管藥三、用于治療CHF的擴血管新藥 ： 奈西立肽奈西立肽(nesiritide)是用基因重組技術(shù)制得的內(nèi)源性腦利鈉肽（brain natriuretic peptide,BNP）的人工合成品，該制劑有利尿作用和增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)cGMP含量，降低動、靜脈張力的作用。t1/2短(18 min),臨床上先靜脈注射,然后靜脈點滴維持療效。第六節(jié) 擴血管藥波生坦 波生坦（bosentan) 是競爭性的內(nèi)皮素受體阻斷藥，口服有效，臨床現(xiàn)用于肺動脈高壓的治療。波生坦對動物心力衰竭模型有改善作用，對臨床病例的研究尚未得出最后結(jié)論。第六節(jié) 擴血管藥 非苷類正性肌力藥包括受體激動藥及磷酸二酯酶抑制藥等。由于這類藥物可能增加心衰患者的病死率，故不宜作常規(guī)治療用藥。 一、兒茶酚胺類 多