惡性黑色素瘤

1、惡性黑色素瘤是。90%發(fā)生于皮膚，最常見(jiàn)于背部，胸腹部和腿部，足底、指趾、甲下、頭皮等部位也不少見(jiàn)；少數(shù)發(fā)生于外陰、消化道和眼內(nèi)。預(yù)后差、死亡率高。早期惡性黑色素瘤經(jīng)外科擴(kuò)大切除術(shù)后95%-100%可治愈。是增長(zhǎng)最快的惡性腫瘤死亡率高，僅次于肺癌，占第二位白種人發(fā)病率高于其他膚色人種。占皮膚癌的發(fā)病率5%,但是占死亡率75%北京市2000年發(fā)病率為0.2/10萬(wàn)，2004年已達(dá)1/10萬(wàn)。中位發(fā)病年齡51歲，其中60歲以上的老年患者占33%。日光暴曬 ：n日光中的紫外線（UA）灼傷皮膚誘導(dǎo)DNA突變。黑色素瘤集中于間斷性曝光位置，在持續(xù)避光部位呈散在分布。種族與遺傳：n在病例對(duì)照研究中，已明確

2、一定表現(xiàn)型特征與黑色素瘤易患度有關(guān)。這些表現(xiàn)型包括：淺色皮膚，易于曬傷，金色或紅色頭發(fā)，皮膚蒼白，起雀斑，藍(lán)色或綠色眼睛。因而，白人惡性黑色素瘤的發(fā)病率較黑人高。n亞洲和非洲地區(qū)MM患者的原發(fā)病灶多位于足跟、手掌、指趾和甲下等接觸紫外線極少的地方，其病因尚不明確。n9號(hào)染色體短臂的p16或CDKN2A的基因突變是黑色素瘤高遺傳易感性的主要原因。50%以上的家族惡性黑色素瘤患者中檢測(cè)到了抑癌基因P16突變。內(nèi)分泌、化學(xué)、物理因素對(duì)MM的發(fā)生是否有影響尚不清楚。早期臨床表現(xiàn)痣或色素斑迅速增大，隆起，破潰不愈，邊緣不整或有切跡、鋸齒，顏色改變、局部形成水泡、瘙癢、刺痛等。進(jìn)而可出現(xiàn)衛(wèi)星灶、局部淋巴結(jié)

3、腫大，移行轉(zhuǎn)移（原發(fā)病灶與區(qū)域引流淋巴結(jié)之間的皮下結(jié)節(jié)，通過(guò)淋巴管轉(zhuǎn)移）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：n常見(jiàn)于遠(yuǎn)處皮膚淋巴結(jié)、肺、腦、肝、骨等部位，僅發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的預(yù)后好于其它遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。：不對(duì)稱性：彌散狀邊緣：顏色不均：直徑nlargement：增大或進(jìn)展趨勢(shì)惡性黑色素瘤的預(yù)后與性別、年齡、病灶部位、腫瘤浸潤(rùn)深度 、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及手術(shù)切除范圍等相關(guān)：n性別與年齡：女性患者的預(yù)后明顯優(yōu)于男性。幼年性惡性黑色素瘤預(yù)后較好，45歲以下的惡性黑色素瘤患者的預(yù)后較年老患者好。n病灶部位 ：發(fā)生于軀干的預(yù)后最差，位于頭頸部者次之，位于肢體者較好。n腫瘤浸潤(rùn)深度：原發(fā)灶075mm者的5年生存率為89，4mm者僅25。n淋巴結(jié)轉(zhuǎn)

4、移情況： 13個(gè)淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移者的5年生存率為4158，4個(gè)以上轉(zhuǎn)移者為826、n手術(shù)切除范圍：根據(jù)Morton提出的廣泛切除范圍的標(biāo)準(zhǔn)，病灶厚度075mm者切除范圍距腫瘤邊緣2cm3cm，厚度075mm而4mm時(shí)為3cm4cm，厚度4mm者距腫瘤邊緣5cm作廣泛切除，這樣可降低局部復(fù)發(fā)率。三、病理類型淺表擴(kuò)散型 (acromelic freckle-like nevoid melonoma) ：n好發(fā)于背部和女性的下肢。通常由痣或皮膚的色素斑發(fā)展而來(lái)。出現(xiàn)局部浸潤(rùn)、結(jié)節(jié)、潰瘍、出血。預(yù)后相對(duì)較好，約占70。結(jié)節(jié)型(nodular malignant melanoma) ：n是侵襲性最強(qiáng)的一型黑

5、色素瘤，身體任何部位均可發(fā)生，但最常見(jiàn)于足底。開(kāi)始為隆起的斑色，呈黯黑、藍(lán)黑或灰色結(jié)節(jié)，有時(shí)呈粉紅色，周圍可見(jiàn)散在的棕色黑瘤蹤跡。以后很快增大，可發(fā)生潰瘍，或隆起如草狀或菜花樣。惡性雀斑樣 (lentigo maligna melanoma) ：n約占10%。通常發(fā)生于中老年人，面部等常暴露于日光下的部位，預(yù)后相對(duì)較好。肢端雀斑樣黑色素瘤(acromelic freckle-like nevoid melonoma) ：n位于手掌、足底或甲下這些無(wú)毛發(fā)被覆部位的皮膚黑色素瘤，常發(fā)現(xiàn)較晚，是有色人種最常見(jiàn)的黑色素瘤類型，亞洲人高達(dá)58%，黑色人種占60-70%。淺表擴(kuò)散型淺表擴(kuò)散型惡性雀斑樣惡性

6、雀斑樣肢端雀斑樣黑色素瘤肢端雀斑樣黑色素瘤結(jié)節(jié)型結(jié)節(jié)型少見(jiàn)類型有上皮樣、促纖維增生性、惡性無(wú)色素痣、氣球樣細(xì)胞、梭形細(xì)胞和巨大色素痣惡性黑色素瘤等。臨床變異型： n無(wú)色素性黑色素瘤 n粘膜黑色素瘤 n甲下黑色素瘤 n潰瘍形成 n疣狀表型白種人中淺表擴(kuò)散型最多見(jiàn)，黃色人種和黑色人種以肢端雀斑樣黑色素瘤多見(jiàn)。 四、分期與分級(jí)目前，公認(rèn)的最重要的預(yù)后指標(biāo)為病變厚度(Breslow厚度)，根據(jù)現(xiàn)行AJCC分期標(biāo)準(zhǔn)，分期體系側(cè)重于病變厚度。按侵襲深度分級(jí)：Clark(1969)在研究了黑色素瘤侵襲深度與預(yù)后的關(guān)系后，根據(jù)侵襲深度將黑瘤分為5級(jí)。分級(jí)越高預(yù)后越差。n級(jí)：瘤細(xì)胞限于基底膜以上的表皮內(nèi)。n級(jí)：

7、瘤細(xì)胞突破基底膜侵犯到真皮乳頭層。n級(jí)：瘤細(xì)胞充滿真皮乳頭層，并進(jìn)一步向下侵犯，但未到真皮網(wǎng)狀層。n級(jí)：瘤細(xì)胞已侵犯到真皮網(wǎng)狀層。n級(jí)：瘤細(xì)胞已穿過(guò)真皮網(wǎng)狀層，侵犯到皮下脂肪層。接垂直厚度分級(jí)：Breslow(1970)研究了黑色素瘤垂直厚度與預(yù)后的關(guān)系，根據(jù)目鏡測(cè)微器測(cè)量的黑瘤最厚部分(從顆粒層到黑瘤最深處的厚度)，將其分為5級(jí)：4.50mm。發(fā)現(xiàn)厚度越大預(yù)后越差。五、治療流程和原則診斷金標(biāo)準(zhǔn)：病理組織學(xué)檢查。黑色素瘤細(xì)胞類型多樣，可呈上皮樣、腺樣、梭形、痣細(xì)胞樣、漿細(xì)胞樣、淋巴細(xì)胞樣、氣球樣(透明樣)及單核與多核巨細(xì)胞樣等形態(tài)特征。常用的有S100蛋白、抗黑色素瘤特異性抗體(HMB-45)

8、，其特異性比黑色素顆粒染色(MassonFontane染色)高，兩者結(jié)合應(yīng)用可提高惡黑診斷的準(zhǔn)確率。NCCN指南建議I期和II期患者應(yīng)做SLNB明確病理分期。約5-30%的患者行SLNB后被發(fā)現(xiàn)SLB轉(zhuǎn)移，重新診斷為III期。但這些患者的預(yù)后好于臨床發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。1994-2003年，歷時(shí)10年。歐美和澳大利亞多中心共入組1347例患者，可評(píng)價(jià)1327例。所有患者原發(fā)病灶厚度均在1.2-3.5mm之間，原發(fā)灶切除后分成兩組，一組行SLNB，如果活檢陽(yáng)性行區(qū)域淋巴結(jié)清掃；一組觀察。Endpoint: DFS和OS。結(jié)果：nSLNB安全，并未增加相關(guān)死亡率，與觀察組相比，5年DFS明顯延長(zhǎng)

9、（78% vs 73%，P=0.009），但5年OS無(wú)差別；nSLNB陽(yáng)性組的死亡率明顯高于陰性組（26.2% vs 9.7%，P0.001）。SLNB陽(yáng)性中立即行淋巴結(jié)清掃的5年生存率明顯高于延時(shí)清掃者（72% vs 52% ，P0.001）。根據(jù)病理報(bào)告中腫瘤的最大厚度決定擴(kuò)大切除范圍。n原位癌，切緣0.5cm。n病灶最大厚度1.0mm時(shí)，切緣1cm。n厚度在1.01-2.0mm時(shí)，切緣應(yīng)當(dāng)為1-2cm。n厚度在2.0mm時(shí)，切緣應(yīng)大于2cm。n當(dāng)厚度4.0mm時(shí)，許多學(xué)者認(rèn)為切緣應(yīng)至少3cm，但就這一點(diǎn)尚未達(dá)成共識(shí)。外科切緣應(yīng)當(dāng)考慮病灶的解剖位置和患者的美容要求。專家們認(rèn)為，如果解剖因素

10、難以達(dá)到2cm切緣的，1-2cm也能接受。Tumor thicknessrecommended clinical marginsIn situ 0.5cm4mm2.0cmSLNB或淺表淋巴結(jié)B超證實(shí)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃：n腋窩淋巴結(jié)清掃數(shù)不少于15個(gè)。n頸部淋巴結(jié)清掃數(shù)不少于15個(gè)。n腹股溝淋巴結(jié)清掃數(shù)應(yīng)該不少于10個(gè)；如腹股溝區(qū)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)3個(gè)， 應(yīng)選擇性行髂骨和閉孔肌淋巴結(jié)清掃。n如果盆腔CT提示或Cloquet淋巴結(jié)陽(yáng)性也應(yīng)行髂骨和閉孔肌淋巴結(jié)清掃。如果手術(shù)能達(dá)到無(wú)瘤狀態(tài)的（包括IV期患者），應(yīng)行手術(shù)清除所有病灶，然后根據(jù)術(shù)后患者的危險(xiǎn)度決定輔助治療。n IAIB期的患者

11、為低危患者，手術(shù)治療95100可治愈，無(wú)需術(shù)后輔助治療，主要以病因預(yù)防為主。IIAIIIA期的患者為中高?；颊?，25左右的患者存在復(fù)發(fā)、死亡的風(fēng)險(xiǎn)。推薦做輔助治療輔助治療：高劑量干擾素（IFNa-2b）。如果手術(shù)不能達(dá)到無(wú)瘤狀態(tài)，則不宜行手術(shù)，而應(yīng)行全身治療。六、手術(shù)治療 最重要的治療手段，適用于所有能夠切除干凈的患者。期和期 應(yīng)根據(jù)病理報(bào)告中腫瘤的最大厚度決定擴(kuò)大切除范圍，徹底去除病灶、不復(fù)發(fā)，從而達(dá)到治愈可能性。如曾行腫瘤活檢術(shù)或邊緣切除術(shù)者應(yīng)行擴(kuò)大切除術(shù)，并考慮前哨淋巴結(jié)活檢。III期病變最大限度降低或者去除區(qū)域淋巴結(jié)殘留腫瘤風(fēng)險(xiǎn)；IV期病變?cè)谟跍p輕瘤負(fù)荷從而有機(jī)會(huì)接受綜合治療。特殊部位

12、的黑色素瘤（如顏面部、足跟、足趾等特殊部位）應(yīng)在按要求擴(kuò)大切除腫瘤的前提下，再考慮美容及功能的需求。在擴(kuò)大切除充分的前提下，手術(shù)時(shí)應(yīng)盡量避免植皮。通過(guò)顯微鏡精確定位腫瘤的浸潤(rùn)深度以再切除直至基底切緣無(wú)癌腫為止。手術(shù)適應(yīng)證(Kenneth G，Howard K，RonaldP.1999) ：n腫瘤直徑大于2 cm；n腫瘤具有惡性、侵襲性組織學(xué)形態(tài)或侵及周圍神經(jīng)；n復(fù)發(fā)的惡性皮膚腫瘤；n腫瘤界限不清，放療后或瘢痕基礎(chǔ)上出現(xiàn)的腫瘤。I、II期病變切除邊界應(yīng)為0.5-2.0cmn原位癌，切除邊界0.5cm。n厚度4.0mm，切除邊界為 3cm，而手指和腳趾的病變則一般只需跨越一個(gè)關(guān)節(jié)。游離植皮和轉(zhuǎn)移皮

13、瓣常常被用于創(chuàng)面的覆蓋和重建游離植皮和轉(zhuǎn)移皮瓣常常被用于創(chuàng)面的覆蓋和重建游離植皮：n基底軟組織覆蓋好、血運(yùn)豐富且不需抗壓負(fù)重和耐磨的部位。轉(zhuǎn)移皮瓣、游離皮瓣：n基底為骨、肌腱、神經(jīng)血管或足跟部等需要抗摩擦的部位。n優(yōu)點(diǎn)：抗感染能力強(qiáng)、血運(yùn)豐富易于愈合、有較大的旋轉(zhuǎn)弧便于多方向的轉(zhuǎn)移、且應(yīng)用廣泛，在軀干和肢體皆可利用局部血管的解剖來(lái)設(shè)計(jì)。n臨床上最常見(jiàn)的足跟部惡性黑色素瘤切除術(shù)后常采用逆行腓腸神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)血管皮瓣。腫物外觀MRI示腫物未侵及深筋膜術(shù)后腫瘤標(biāo)本像術(shù)后外觀術(shù)中腓腸神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)逆轉(zhuǎn)皮瓣重建原發(fā)病灶擴(kuò)大切除同時(shí)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)：n臨床上已經(jīng)證實(shí)有該區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；n淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)潰破且與區(qū)域動(dòng)脈

14、無(wú)粘連，預(yù)計(jì)術(shù)中可徹底切除者；n對(duì)放療不敏感或估計(jì)手術(shù)比放療效果較好的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；n病人全身情況尚好，局部皮膚條件好，無(wú)嚴(yán)重內(nèi)臟器質(zhì)性疾病者。早期切除隱匿的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶能夠避免病變向遠(yuǎn)處發(fā)展，對(duì)于延長(zhǎng)病變厚度l2 mm之間的患者生存期有幫助；伴有隱匿性區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者建議早期選擇性淋巴結(jié)切除。期中的移行轉(zhuǎn)移患者表現(xiàn)為一側(cè)肢體原發(fā)灶和區(qū)域淋巴結(jié)之間的皮膚、皮下和軟組織內(nèi)的腫瘤多發(fā)廣泛轉(zhuǎn)移，手術(shù)難以切除干凈。治療性的淋巴結(jié)切除(TLND)：n淺表淋巴結(jié)清掃：只切除腹股溝韌帶下的淋巴結(jié)。n深部淋巴結(jié)清掃：包括髂骨旁、閉孔肌和通往腹膜后淋巴通路上的淋巴結(jié)等。對(duì)于無(wú)明確深部淋巴結(jié)陽(yáng)性證據(jù)的患者是否實(shí)施深

15、部TLND仍有爭(zhēng)議。腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)后大約7的患者出現(xiàn)皮膚壞死；10出現(xiàn)傷口感染；最嚴(yán)重的遠(yuǎn)期并發(fā)癥是淋巴水腫，股外側(cè)皮神經(jīng)麻痹也時(shí)有發(fā)生。治療的目的在于控制癥狀，減少并發(fā)癥，提高生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生命。研究表明對(duì)期患者n病灶完全切除后的中位生存達(dá)21個(gè)月，5年存活率達(dá)15%；n而全身治療的平均生存僅6-8月，5年生存率小于5%。Petersen (Petersen RP，Hanish SI，Haney JC，et al2007)研究l405l例黑色素瘤中的1720例肺轉(zhuǎn)移：n平均生存期為7.3個(gè)月，外科手術(shù)預(yù)后生存期超過(guò)五年（臨床認(rèn)為無(wú)瘤狀態(tài)）的患者平均存活期較非于術(shù)患者延長(zhǎng)12個(gè)月。2008

16、年ASCO報(bào)道了手術(shù)治療黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后報(bào)告：n接受手術(shù)者（54例）與未手術(shù)組相比，中位OS分別為29月和7月；5 年OS率分別為33%和5%。有可能手術(shù)獲益的期患者的特征：獲益人群：n轉(zhuǎn)移病灶能完整切除者；n轉(zhuǎn)移前DFS時(shí)間較長(zhǎng)(36m) ；n轉(zhuǎn)移灶2個(gè)；n無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者生存期更長(zhǎng)。七、輔助治療 IAIB期的患者為低?；颊?，手術(shù)治療95100可治愈，無(wú)需術(shù)后輔助治療，主要以病因預(yù)防為主。IIAIIIA期的患者為中高危患者，25左右的患者存在復(fù)發(fā)、死亡的風(fēng)險(xiǎn)。推薦做輔助治療輔助治療：高劑量干擾素（IFNa-2b）。低劑量和中等劑量干擾素不能改善生存nWHO多個(gè)中心的首個(gè)隨機(jī)研究顯示

17、，應(yīng)用低劑量和中等劑量干擾素不提高總生存（35%vs37%）。nFCGM試驗(yàn)中位隨訪5年后發(fā)現(xiàn)，輔助低劑量干擾素治療可提高RFS,并有增加OS的趨勢(shì)。nAMMCG的前瞻性隨機(jī)研究也顯示可以延長(zhǎng)DFS (P =0.02) 。n2004-2005年針對(duì)IIB 和III期的兩項(xiàng)試驗(yàn)均是陰性結(jié)果，AIM HIGH 研究顯示低劑量干擾素沒(méi)有提高RFS和OS，EORTC 18952試驗(yàn)應(yīng)用中等劑量干擾素也沒(méi)有提高PFS。和期輔助治療的選擇對(duì)和期惡黑患者是否使用輔助性高劑量2b干擾素需根據(jù)個(gè)人情況并與患者談明可能的益處和副作用。極高?；颊叩妮o助治療模式仍然在進(jìn)一步嘗試中, 故4周大劑量IFN-2b也應(yīng)作為首

18、選方案。目前推薦中高?；颊咝g(shù)后至少采用一個(gè)月的大劑量的a2b干擾素治療，其劑量應(yīng)達(dá)到1500萬(wàn)U/m2/日，副作用基本可控制。 中國(guó)患者使用大劑量a-2b干擾素推薦：n采用300萬(wàn)U600萬(wàn)U 900萬(wàn)U劑量爬坡，常規(guī)每日劑量1800萬(wàn)2200萬(wàn)U，每周5天，共4周。之后改為900萬(wàn)U，3次/周,共11個(gè)月。n耐受良好，一周以內(nèi)白細(xì)胞下降多見(jiàn)，但停藥后恢復(fù)快，血小板降低少見(jiàn)。 八、放療 MM對(duì)放療不敏感。姑息治療手段：骨、腦轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)清掃后殘留或復(fù)發(fā)和頭頸部MM患者（特別是鼻咽MM患者）。九、全身治療晚期黑色素瘤預(yù)后差，總體中位生存為7.5月，2年生存率15%，5年生存率約5%。nM1a患者中位生存為15個(gè)月，nM1b為8個(gè)月，n肝、腦轉(zhuǎn)移為4