消毒液過(guò)濾效果確認(rèn)方案

1、消毒劑、注射用水除菌過(guò)濾效果驗(yàn)證方案姓名部門/職務(wù)簽名日期（年年年年-月月-日日）起草人高通凍干粉針劑車間/配液操作員審核人張振民凍Ttn針劑車間/主任審核人劉萬(wàn)勇工程部/經(jīng)理審核人錢小琴Q(mào)C部門/經(jīng)理審核人虞靜QA部門/經(jīng)理批準(zhǔn)人胡超質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人1.1 概述11.2 目的11.3 職責(zé)31.4 驗(yàn)證前培訓(xùn)I31.5 文件記錄要求31.6 驗(yàn)證對(duì)象描述41.7 可接受標(biāo)準(zhǔn)41.8 驗(yàn)證步驟及結(jié)果41.9 偏差91.10 變更91.11 參考文件91.12 修訂歷史101.13 附錄列表101.1 概述1.1.12010 版GMP附錄無(wú)菌第九章第四十四條：A/B級(jí)潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)使用無(wú)菌的或經(jīng)無(wú)菌處

2、理的消毒劑和清潔劑。本公司在A/B級(jí)潔凈區(qū)使用的消毒劑有75%乙醇溶液、1%PAA溶液，清潔劑為注射用水。1.1.12011 劑車間根據(jù)生產(chǎn)實(shí)際情況，B級(jí)區(qū)使用消毒劑在C級(jí)區(qū)消毒液配制問(wèn)配制，C級(jí)區(qū)消毒液配制間取用。過(guò)濾器、接收用不銹鋼桶經(jīng)濕熱滅菌后在B級(jí)區(qū)層流罩下安裝，過(guò)濾管道經(jīng)滅菌后從B級(jí)灌裝問(wèn)經(jīng)傳遞窗旁孔通到消毒液配制問(wèn)。按2010版GMP第七章第一百四十條規(guī)定對(duì)該除菌方式進(jìn)行驗(yàn)證。1.2 目的為驗(yàn)證上述除菌及傳遞方式的可靠性和穩(wěn)定性，特制訂本驗(yàn)證方案，進(jìn)行驗(yàn)證。1.3 職責(zé)1.3.12010 設(shè)備使用部門負(fù)責(zé)確認(rèn)文件的起草，確認(rèn)工作的組織與實(shí)施。1.3.12011 QC負(fù)責(zé)樣品的檢測(cè)。

3、1.3.12012 QA負(fù)責(zé)現(xiàn)場(chǎng)取樣及確認(rèn)工作實(shí)施的監(jiān)督。1.3.12013 QA經(jīng)理負(fù)責(zé)相關(guān)確認(rèn)文件的審核。1.3.12014 質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)相關(guān)確認(rèn)文件的批準(zhǔn)。1.3.12015 QA文檔管理員負(fù)責(zé)給出確認(rèn)文件的文件編號(hào)，以及相關(guān)文件的發(fā)放、回收及歸檔。1.4 驗(yàn)證前培訓(xùn)驗(yàn)證小組應(yīng)在本確認(rèn)方案批準(zhǔn)后進(jìn)行本確認(rèn)方案的專項(xiàng)培訓(xùn)，并確保所有參加本確認(rèn)工作的人都已熟知本方案要求，并記錄在培訓(xùn)記錄表(QA-MAN-005-H)。1.5 文件記錄要求1.5.12010 嚴(yán)格按照良好的文件記錄規(guī)范(QA-MAN-003)中對(duì)質(zhì)量記錄填寫的要求進(jìn)行確認(rèn)報(bào)告的填寫及記錄。1.5.12011 確認(rèn)操作及記

4、錄應(yīng)至少兩人進(jìn)行，確保所有的確認(rèn)測(cè)試均完成，并有足夠的確認(rèn)數(shù)據(jù)被提供。1.6 驗(yàn)證對(duì)象描述1.6.12010 75%乙醇溶液的主要消毒成分為乙醇，屬中效消毒劑，其作用機(jī)理是(1)使蛋白質(zhì)變性：乙醇作用于細(xì)菌細(xì)胞首先起到脫水作用，乙醇分子進(jìn)入到蛋白質(zhì)分子的肽鏈環(huán)節(jié)，使蛋白質(zhì)發(fā)生變性沉淀；(2)破壞細(xì)菌細(xì)胞壁：乙醇具有很強(qiáng)的滲透作用，60%85%的乙醇比較容易滲透到菌體內(nèi)，使得細(xì)菌細(xì)胞破壞溶解。(3)對(duì)微生物酶系統(tǒng)破壞：乙醇通過(guò)抑制細(xì)菌酶系統(tǒng)，特別是脫氫酶和氧化酶等，阻礙了正常代謝，抑制細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖。1.6.21 %PAA是一種系廣譜、速效、高效滅菌劑，本品是強(qiáng)氧化劑，可以殺滅一切微生物，對(duì)病毒、

5、細(xì)菌、真菌及芽胞均能迅速殺滅，可廣泛應(yīng)用于各種器具及環(huán)境消毒。0.2%溶液接觸10分鐘基本可達(dá)到滅菌目的。用于空氣、環(huán)境消毒、預(yù)防消毒。1.7驗(yàn)證所需設(shè)備、儀器及物品驗(yàn)證所需設(shè)備、儀器驗(yàn)證所需物品培養(yǎng)箱、凈化工作臺(tái)、除菌過(guò)濾器(密理博0.22m；材質(zhì)：聚醴碉)、完整性測(cè)試儀、蠕動(dòng)泵、不銹鋼桶、脈動(dòng)真空滅菌柜、硅膠導(dǎo)管、集菌儀、濾膜、一次性全封閉集菌培養(yǎng)器75%乙醇、1%PAA、注射用水、營(yíng)養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)埴、玫現(xiàn)紅鈉瓊胎培養(yǎng)埴、改良馬丁培養(yǎng)基、硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基。pH7.0氯化鈉-蛋白凍緩沖液、20g/L硫代硫酸鈉溶液。1.8 驗(yàn)證步驟及結(jié)果1.8.1 人員確認(rèn)在本確認(rèn)方案批準(zhǔn)后，按照SOP培訓(xùn)管

6、理(QA-MAN-005)的要求，組織對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行本驗(yàn)證方案及本驗(yàn)證相關(guān)SOP、技術(shù)資料的專項(xiàng)培訓(xùn)，并確保所有參加本次確認(rèn)工作的人都已悉知本方案及相關(guān)SOP、技術(shù)資料的要求，并填寫培訓(xùn)記錄(QA-MAN-005-H)。1.8.2 文件確認(rèn)執(zhí)行此確認(rèn)方案前，應(yīng)確認(rèn)以下文件已制定并被批準(zhǔn)。廳P文件名文件編碼生效日期1微生物、無(wú)菌分析方法驗(yàn)證/管理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程QC-VAL-003-012無(wú)菌檢查法標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程QC-OPE-414-013消毒劑配制、發(fā)放、使用管理MF-MAN-022-01確認(rèn)人/日期：復(fù)核人/日期:1.8.3 過(guò)濾前準(zhǔn)備1.8.3.1 不銹鋼桶清洗后在C級(jí)消毒劑配制間準(zhǔn)備好注射用水

7、，待過(guò)濾；1.8.3.2 不銹鋼桶清洗后在C級(jí)消毒劑配制間按要求（清潔劑和消毒劑的配制、使用規(guī)定）配制消毒劑，待過(guò)濾（消毒劑為75%乙醇、1%PAA,清潔劑為注射用水）；1.8.3.3 消毒劑配制：75%乙醇（12670ml）:取95%乙醇10000ml加注射用水至12670ml;1%PAA（4000ml）:取PAA溶液40ml加注射用水至4000ml。清潔劑：注射用水40000ml。1.8.3.4 過(guò)濾用的硅膠管道、除菌過(guò)濾器、器具及接收用不銹鋼桶已清洗，經(jīng)脈動(dòng)真空滅菌柜（工器具滅菌柜）121cx20分鐘滅菌；1.8.3.5 滅菌后物品從B+A級(jí)灌裝區(qū)側(cè)滅菌柜門取出，放于B級(jí)區(qū)的層流（FFU

8、）下待用。1.8.4 過(guò)濾裝置安裝1.8.4.1 打開(kāi)不銹鋼套管兩頭的密封蓋；1.8.4.2 硅膠管道一頭連接除菌過(guò)濾器一接收容器，放于B級(jí)區(qū)的層流（FFU）下，另一頭經(jīng)過(guò)墻體不銹鋼套管連接蠕動(dòng)泵一配料桶；1.8.4.3 連接過(guò)濾器時(shí)，必須按過(guò)濾器底下的箭頭方向連接，如沒(méi)有箭頭方向，則按短進(jìn)長(zhǎng)出”連接；過(guò)濾器與接收桶相連時(shí)用硅橡膠管接至接收桶進(jìn)液口，接收桶下嘴口閥門關(guān)閉。1.8.4.4 過(guò)濾示意圖配料桶蠕動(dòng)泵放于C級(jí)消毒液配制問(wèn)除菌過(guò)濾器、接收容器放于B級(jí)1.8.5 過(guò)濾及存放1.8.5.1 確認(rèn)管道連接無(wú)誤，打開(kāi)蠕動(dòng)泵電源，除菌過(guò)濾器先放去少量空氣擰緊放氣閥，調(diào)整蠕動(dòng)泵運(yùn)轉(zhuǎn)速度至正常過(guò)濾。1

9、.8.5.2 過(guò)濾順序：75%乙醇、注射用水、1%PAA。1.8.5.3 灌裝人員將除菌過(guò)濾后的注射用水、消毒劑接收桶加蓋密閉，放于指定位置，按需取用。1.8.5.4 過(guò)濾結(jié)束配料桶、過(guò)濾用的硅膠管道、除菌過(guò)濾器、器具及接收容器經(jīng)傳遞窗（B級(jí)傳出）傳至C級(jí)工器具清洗間清洗，用潔凈壓縮空氣吹干后存放。1.8.6 濾芯完整性測(cè)試確認(rèn)1.8.6.1 目的：確認(rèn)濾芯水侵入可以測(cè)試合格。1.8.6.2 方法：將濾芯安裝在濾殼內(nèi)，連接好儀器后按照水侵入法測(cè)試0.2pm濾芯完整性。濾芯為密理博5英寸0.2pm折疊式濾芯，用密理博XIT4N0001型完整性測(cè)試儀檢測(cè)。1.8.6.3可接受標(biāo)準(zhǔn)：0.22叩濾芯水

10、侵入檢測(cè)合格。濾芯型號(hào)濾芯序列號(hào)潤(rùn)濕溶液最小流量值檢測(cè)溫度是否合格口是口否備注確認(rèn)人/日期：復(fù)核人/日期:1.8.7 取樣1.8.7.1 使用滅菌取樣瓶接取B級(jí)區(qū)不銹鋼桶內(nèi)消毒劑或注射用水（消毒劑取50ml,注射用水取500ml0每種樣品各取3個(gè)樣，過(guò)濾前中后）。1.8.7.2 使用滅菌取樣瓶接取C級(jí)區(qū)配液桶內(nèi)消毒劑或注射用水（消毒劑取50ml,注射用水取500ml0每種樣品各取1個(gè)樣）。1.8.8 消毒劑過(guò)濾效果確認(rèn)1.8.8.1 消毒劑中和劑選擇1%PAA20g/L硫代硫酸鈉溶液75%乙醇pH7.0氯化鈉-蛋白凍緩沖液1.8.8.2 薄膜過(guò)濾法（濾過(guò)前樣品測(cè)試微生物限度）1.8.8.2.1

11、 吸取中和產(chǎn)物溶液（以1份消毒劑50ml力口9份中和劑450ml配制而成）混勻，采用薄膜過(guò)濾法處理，沖洗后，取出濾膜，菌面朝上置于營(yíng)養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基或玫瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)基平皿上。將營(yíng)養(yǎng)瓊脂平板放于3035c培養(yǎng)箱培養(yǎng)3天,玫瑰紅鈉瓊脂平板放置于2328c培養(yǎng)5天,計(jì)數(shù)。結(jié)果見(jiàn)附錄A:微生物檢查記錄（VPL-IW-OTH-15-009-A-01）。1.8.8.2.2 注射用水：取注射用水100ml,采用薄膜過(guò)濾法處理，沖洗后，取出濾膜，菌面朝上置于營(yíng)養(yǎng)瓊脂或玫瑰紅鈉培養(yǎng)基平皿上。將營(yíng)養(yǎng)瓊脂平板放于3035c培養(yǎng)箱培養(yǎng)3大，玫瑰紅鈉瓊脂平板放置于2328c培養(yǎng)5天，計(jì)數(shù)。結(jié)果見(jiàn)附錄A:微生物檢查記錄（V

12、PL-QC-MV-15-005-A-01）。1.8.8.3 無(wú)菌檢查（過(guò)濾后樣品測(cè)試）1.8.8.3.1 75%酒精A.陽(yáng)性對(duì)照組取供試品50ml,用450mlpH7.0氯化鈉-蛋白凍緩沖液沖洗，沖洗后，加入100ml硫乙醇流體培養(yǎng)基或改良馬丁培養(yǎng)基。分別接種1ml的金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌于相應(yīng)的硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基濾筒內(nèi)；接種1ml的白色念珠菌于改良馬丁培養(yǎng)基濾筒內(nèi)。將上述硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基按3035C、改良馬丁培養(yǎng)基按2328C,培養(yǎng)5天，逐天觀察。B.中和劑陰性對(duì)照組用450mlpH7.0氯化鈉-蛋白凍緩沖液沖洗，沖洗后，加入100ml硫乙醇流體培養(yǎng)基或改良馬丁培養(yǎng)基。將上述硫乙醇

13、酸鹽流體培養(yǎng)基按3035C、改良馬丁培養(yǎng)基按2328C,培養(yǎng)14天，逐天觀察。C.供試品對(duì)照組取供試品50ml，用450mlpH7.0氯化鈉-蛋白凍緩沖液沖洗，沖洗后，加入100ml硫乙醇流體培養(yǎng)基或改良馬丁培養(yǎng)基。將上述硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基按3035C、改良馬丁培養(yǎng)基按2328C,培養(yǎng)14天，逐天觀察。結(jié)果見(jiàn)附錄B:無(wú)菌檢查記錄(VPL-IW-OTH-15-009-B-01)。1.8.8.3.2 1%PAAA.陽(yáng)性對(duì)照組取供試品50ml,用450ml滅菌后的20g/L硫代硫酸鈉溶液沖洗，沖洗后，加入100ml硫乙醇流體培養(yǎng)基。接種1ml枯草芽抱桿菌于硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基濾筒內(nèi)。將上述硫乙醇酸

14、鹽流體培養(yǎng)基按3035C,培養(yǎng)5天，逐天觀察。B.中和劑陰性對(duì)照組用450ml20g/L硫代硫酸鈉溶液沖洗，沖洗后，加入100ml硫乙醇流體培養(yǎng)基或改良馬丁培養(yǎng)基。將上述硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基按3035C、改良馬丁培養(yǎng)基按2328C,培養(yǎng)14天，逐天觀察。C.供試品對(duì)照組取供試品50ml,用450ml滅菌后的20g/L硫代硫酸鈉溶液沖洗，沖洗后，加入100ml硫乙醇流體培養(yǎng)基或改良馬丁培養(yǎng)基。將上述硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基按3035C、改良馬丁培養(yǎng)基按2328C,培養(yǎng)14天，逐天觀察。結(jié)果見(jiàn)附錄B:無(wú)菌檢查記錄(VPL-IW-OTH-15-009-B-01)。1.8.8.3.3 注射用水取供試品10

15、0ml沖洗濾膜，沖洗后，加入100ml硫乙醇流體培養(yǎng)基或改良馬丁培養(yǎng)基。將上述硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基按3035C、改良馬丁培養(yǎng)基按2328C,培養(yǎng)14天，逐大觀察。結(jié)果見(jiàn)附錄B:無(wú)菌檢查記錄(VPL-IW-OTH-15-009-B-01)。1.8.8.4 可接受標(biāo)準(zhǔn)：1.8.8.4.1過(guò)濾前微生物限度檢查品種可接受標(biāo)準(zhǔn)75%酒精細(xì)菌、霉菌及醉母菌總數(shù)不得超過(guò)10個(gè)/100ml過(guò)氧乙酸消毒液PAA注射用水1.8.8.4.2過(guò)濾后無(wú)菌檢查品種可接受標(biāo)準(zhǔn)75%酒精中下口劑陰性對(duì)照應(yīng)澄清，無(wú)菌生長(zhǎng)、陽(yáng)性對(duì)照組應(yīng)渾濁，試驗(yàn)菌生長(zhǎng)良好、供試品對(duì)照組應(yīng)澄清、無(wú)菌生長(zhǎng)過(guò)氧乙酸消毒液PAA注射用水供試品應(yīng)尢菌生長(zhǎng)1.9 偏差1.9.1 若在整個(gè)方案執(zhí)行過(guò)程中所發(fā)生的偏差，按照SOP:QA-MAN-011偏差處理進(jìn)行處理，并填寫偏差調(diào)查處理報(bào)告單。1.9.2 對(duì)于過(guò)程中出現(xiàn)的偏差進(jìn)行總體評(píng)估，確認(rèn)偏差原因及其影響，并提出改進(jìn)方案及預(yù)防、糾正偏差的方法。1.10 變更1.10.1 當(dāng)執(zhí)行方案的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)方案內(nèi)容或要求與實(shí)際執(zhí)行情況不一致,需對(duì)