藥代動力學(xué)試題

1、1 影響藥物代謝的因素有哪些及評價藥物代謝的方法？2 藥物動力學(xué)參數(shù)包括哪些？闡明各個參數(shù)的意義？1. 影響藥物代謝的因素：(1)給藥途徑的影響一種藥物可以制成多種劑型，因此可以有不同的給藥途徑和方法。給藥途徑和方法影響藥物代謝進而影響療效，因而引起了人們對給藥方法研究的重視。這與藥物代謝酶在體內(nèi)的分布以及局部器官和組織的血流量有關(guān)。由于肝臟和胃腸道存在眾多的藥物代謝酶，“首過效應(yīng)”是導(dǎo)致口服藥物體內(nèi)代謝差異的主要原因。給藥劑量和劑型的影響(任何藥物代謝反應(yīng)都是在酶參與下完成的。體內(nèi)的酶都是有一定量的，當(dāng)體內(nèi)藥物量超過酶的代謝反應(yīng)能力的時候，代謝反應(yīng)往往會出現(xiàn)飽和的現(xiàn)象。在硫酸結(jié)合和甘氨酸結(jié)合

2、的代謝反應(yīng)中，用較少的劑量就能達到飽和的作用)。劑量對代謝的影響 機體對藥物的代謝能力主要取決于體內(nèi)各種藥物代謝酶的活力和數(shù)量。代謝存在飽和現(xiàn)象。劑量過大時出現(xiàn)中毒反應(yīng)。 劑型對代謝的影響 對口服后要在胃腸道中代謝的藥物影響大。如：口服含1g水楊酰胺的溶液、混懸液、和顆粒劑后，測得尿中硫酸酯的量，服用顆粒劑比溶液劑和混懸劑多，這是因為顆粒劑吸收前需要溶解，吸收較慢 ，不會出現(xiàn)硫酸結(jié)合反應(yīng)的飽和狀態(tài)，生產(chǎn)硫酸酯的量就多，這是劑型對代謝影響的結(jié)果。藥物的光學(xué)異構(gòu)特性對藥物代謝的影響體內(nèi)的酶及藥物受體具有立體選擇性，導(dǎo)致不同異構(gòu)體顯示明顯的代謝差異。酶誘導(dǎo)作用和酶抑制作用藥物重復(fù)應(yīng)用或與其他藥物合并

3、應(yīng)用時，藥物代謝發(fā)生了變化。這種變化可分為兩類：一類是某些藥物的代謝被另外一些藥物所促進（誘導(dǎo)），另一類是某些藥物代謝被其它藥物所抑制，促進代謝的物質(zhì)叫做誘導(dǎo)劑，抑制代謝的物質(zhì)叫做抑制劑。有的藥物對某一藥物來說是誘導(dǎo)劑，對另一藥物來說可能是抑制劑。酶抑制作用某些藥物能抑制肝微粒體中酶的作用，使其它藥物代謝速率減慢，導(dǎo)致藥理活性及毒副作用增加，這些具有酶抑制作用的藥物稱酶的抑制劑。酶抑制作用包括不可逆抑制（抑制劑+P450活性部位結(jié)合，阻止其與氧結(jié)合而失活，常見藥物：乙炔雌二醇、炔諾酮、安體舒通等）和可逆抑制（-二乙氨乙基二苯丙乙酸酯）。酶誘導(dǎo)作用酶誘導(dǎo)劑也可加速本身的代謝，可導(dǎo)致藥物臨床療效降

4、低，產(chǎn)生耐受性。如：苯巴比妥：自身酶誘導(dǎo)劑，開始幾天有效，連續(xù)服用代謝速度加快，安眠作用下降。保泰松：自身酶誘導(dǎo)劑，開始幾天血濃高，副作用大，連續(xù)服用后，副作用減小。生理性因素對藥物代謝的影響性別機體對藥物感受性有時有性別的差異，一般情況下，雌性動物比雄性動物對藥物的耐受性強，人也不例外。年齡胎兒和新生兒：藥物代謝酶活性低或缺乏(第I相的酶量僅為成人的2040%，第II相酶無)，代謝能力低，需減少給藥劑量。老年人：血流量減少，肝腎功能下降，致使藥物代謝減慢。種族和個體人種及同人種中不同的個體對藥物的反應(yīng)常常有顯著地差異，這種差異，大多數(shù)情況下由于藥物代謝酶活性差異引起的。若所給藥物本身有藥理活

5、性，其代謝物無藥理活性時，那么藥物代謝酶活性高的人種或個體，引起藥物毒副作用的危險性小，若將適于代謝酶活性低的人的劑量給予這種人時，往往得不到預(yù)期的療效。有研究表明，藥酶的性質(zhì)或活性強度是由遺傳因子所決定的。藥物代謝酶活性異常低的人通常稱作藥物過敏癥，這是個體差別的極端例子。飲食關(guān)于飲食對藥物代謝的影響主要來自糖、蛋白質(zhì)、脂肪、維生素和金屬元素等。a.糖、蛋白質(zhì)和脂肪的影響。磷脂和蛋白質(zhì)對藥物代謝有較重要的影響。蛋白質(zhì)缺乏，引起肝細胞分化減慢，代謝酶活性降低。b金屬元素的影響。鈣、磷、鋅等缺乏，細胞色素P450減少而影響藥物的代謝。c維生素的影響。對藥物代謝的影響僅在嚴重缺乏時才表現(xiàn)出來。不同

6、的遺傳背景人體內(nèi)參與藥物代謝的各種酶的活性是由遺傳因素和環(huán)境因素共同決定的，所以存在很大的個體差異，導(dǎo)致相應(yīng)的藥物代謝基礎(chǔ)速率的個體差異。異煙肼在人體內(nèi)主要通過乙?；x失活， 這一代謝反應(yīng)進行的速度有較大的個體差異。出于用藥安全的理由，對于那些主要代謝途徑具有多態(tài)性的藥物，多劑量用藥前應(yīng)對用 藥者進行表現(xiàn)型檢驗。不同的生理與病理條件。 A.肝功能失常的影響肝是藥物代謝的主要器官，肝功能失常就會導(dǎo)致生物轉(zhuǎn)化能力下降，表現(xiàn)為如下特征 a.體內(nèi)藥物的血漿消除半衰期顯著延長。b.一些藥物的首過代謝被解除，血藥濃度異常升高。 c.多劑量給藥后藥物在體內(nèi)蓄積，穩(wěn)態(tài)血藥濃度有超過中毒量的危險。其作用機制包

7、括：肝血流量下降、藥物的肝攝取程度下降、肝藥酶活性降低、肝組織對藥物 的結(jié)合能力改變、血漿蛋白結(jié)合率下降等。B.腎功能失常的影響評價藥物代謝的方法有：1.肝臟代謝的研究方法肝臟代謝的研究方法中有肝微粒體溫孵法、肝細胞體外溫孵法、肝臟灌流技術(shù)、肝組織切片法、基因重組P450酶系、微透析技術(shù)等。肝微粒體溫孵法-肝微粒體法是由制備的肝微粒體輔以氧化還原型輔酶，在模擬生理溫度及生理環(huán)境條件下進行生化反應(yīng)的體系，一般采用差速離心法獲得肝微粒體。此法制備簡單，代謝時間短，易于重現(xiàn)，方便大量操作以積累代謝樣品供結(jié)構(gòu)研究；同時，該方法可用于對藥酶的抑制及體外代謝清除等方面的研究，因而應(yīng)用較為普及。肝細胞體外溫

8、孵法-本法同肝微粒體法相似，即以制備的肝細胞輔以氧化還原型輔酶，在模擬生理溫度及生理環(huán)境條件下進行生化反應(yīng)，適于研究蛋白及mRNA水平藥物代謝酶誘導(dǎo)及酶活性，在評估藥物代謝過程中藥物間的相互作用時，該方法得到廣泛的應(yīng)用。肝臟灌流技術(shù)-該技術(shù)使肝臟具有獨立并接近于生理條件的循環(huán)體系，在嚴格控制的條件下，藥物與灌流肝臟接觸，然后通過肝靜脈液與門靜脈液分析、肝臟生化指標(biāo)的測定以及肝臟縱切片檢查，以確定藥物在肝臟發(fā)生的變化以及對肝臟的效應(yīng)。肝臟灌流技術(shù)大體上可分為3大類：離體肝灌流、在體肝灌流及在體腸-肝灌流技術(shù)，又同時分為：循環(huán)型和一過型。肝組織切片法-肝組織切片法不破壞肝臟的細胞構(gòu)成和組織結(jié)構(gòu)，不

9、僅完整保留了所有肝藥酶及各種細胞器的活性，而且保留了細胞與細胞間的聯(lián)系及一定的細胞間質(zhì)，因而更能反映藥物在體內(nèi)生理條件下的實際代謝情況，代謝活性可保持824h，但因為組織切片機的價格昂貴，所以應(yīng)用受到限制?；蛑亟MP450酶系-基因重組P450酶系具備分子生物學(xué)技術(shù)優(yōu)勢，因而具有分子水平的特點，較其他的體外肝代謝方法更能具體量化的研究藥物代謝，在藥酶誘導(dǎo)特異性和選擇性研究上優(yōu)于其他的體外方法，并可為藥物與酶在結(jié)合位點的相互作用研究提供更多的信息。微透析技術(shù)-微透析技術(shù)是一種在體取樣技術(shù)，可連續(xù)跟蹤體內(nèi)多種化合物隨時間的變化；取樣無需勻漿過程，可真實代表取樣位點化合物的濃度，且樣品因不含蛋白質(zhì)、

10、酶等大分子物質(zhì)，可不經(jīng)預(yù)處理直接用于測定；用于研究藥物代謝，可維持實際生理條件，消除了傳統(tǒng)藥物代謝研究中因組織均勻化破壞細胞隔室造成對代謝研究結(jié)果的影響，并可獲得有關(guān)藥物代謝中間過程的信息，而傳統(tǒng)方法只能了解代謝的最終產(chǎn)物，不能反映其中間過程。2. 胃腸道代謝的研究方法 胃腸道是口服藥物的必經(jīng)通道，近年來隨著人類對腸道菌不斷認識，胃腸道作為藥物代謝的重要部位越來越引起研究者的重視。糞便溫孵法-該法目前應(yīng)用最廣泛的胃腸道代謝研究方法，由于腸道內(nèi)需氧菌只占腸道菌叢的極少部分，其絕大多數(shù)的厭氧菌是藥物代謝的主要角色，因此，糞便溫孵法主要就是制造適合厭氧菌生長的厭氧環(huán)境和營養(yǎng)條件，在此條件下，加入藥物

11、與細菌混合、溫孵，然后檢測藥物原型成分和代謝產(chǎn)物的種類和數(shù)量。單一菌種溫孵法-即用單一菌種與藥物共同進行厭氧培養(yǎng)，然后檢查藥物代謝情況的方法。腸菌酶法-腸菌酶法即把由腸菌中分得的酶作用于藥物，間接地研究腸道菌對藥物作用的方法。2. 藥物動力學(xué)參數(shù)（1） 吸收過程相關(guān)參數(shù)AUC：血藥濃度-時間曲線下面積，AUC是血藥濃度（C）隨時間（t）變化的積分值，曲線下面積（AUC）與吸收入體循環(huán)的藥量成比例，反映進入體循環(huán)藥物的相對量。達峰時間Tmax：指單次服藥以后，血藥濃度達到峰值的時間。這個時間點，血藥濃度最高。用來分析合理的服藥時間。峰濃度Cmax：系指血藥濃度時間曲線上的最大血藥濃度值，即用藥后

12、所能達到的最高血漿藥物濃度。它與給藥劑量、給藥途徑、給藥次數(shù)及達到時間有關(guān).生物利用度F：指藥物被機體吸收進入體循環(huán)的相對量和速率，用F表示，F(xiàn)=（D/A）X100%。A為藥物直接進入體循環(huán)的所能達濃度，D為口服相同藥物劑量后體循環(huán)所能達到濃度。影響生物利用度的因素較多，包括藥物顆粒的大小、晶型、填充劑的緊密度、賦型劑及生產(chǎn)工藝等，生物利用度是用來評價制劑吸收程度的指標(biāo)。穩(wěn)態(tài)血藥濃度-CSS:藥物以一級動力學(xué)消除時，恒速或多次給藥將使血藥濃度逐漸升高、當(dāng)給藥速度和消除速度達平衡時，血藥濃度穩(wěn)定在一定的水平的狀態(tài)，即Css.（2） 分布過程相關(guān)參數(shù)表觀分布容積 Vd：指在藥物充分均勻分布的假設(shè)前

13、提下，體內(nèi)全部藥物按血中同樣濃度溶解時所需的體液總?cè)莘e。是體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個比例常數(shù)。（3） 消除過程相關(guān)參數(shù)半衰期：藥物在體內(nèi)分布達到平衡后，血漿藥物濃度消除一半所需的時間。藥物的半衰期反映了藥物在體內(nèi)消除（排泄、生物轉(zhuǎn)化及儲存等）的速度，表示了藥物在體內(nèi)的時間與血藥濃度間的關(guān)系，它是決定給藥劑量、次數(shù)的主要依據(jù)，半衰期長的藥物說明它在體內(nèi)消除慢，給藥的間隔時間就長；反之亦然。總體清除率Cl：單位時間內(nèi)有多少分布容積中的藥物被清除。指體內(nèi)諸器官在單位時間內(nèi)消除藥物的血漿容積，是肝、腎以及其他消除途徑清除率的總和。肝清除率CLH： 在單位時間內(nèi)肝臟清除藥物的總量與當(dāng)時血漿藥物濃

14、度的比值。腎清除率CLR：在單位時間內(nèi)腎臟清除藥物的總量與當(dāng)時血漿藥物濃度的比值。速率常數(shù)k：是描述速度過程的重要的動力學(xué)參數(shù)。速率常數(shù)的大小可以定量地比較藥物轉(zhuǎn)運速度的快慢，速率常數(shù)越大，過程進行也越快。平均駐留時間（MRT）：另一表示消除過程的測量值，是指快速靜注后藥物分子滯留在體內(nèi)的平均時間。和清除率一樣，MRT值不依賴于用藥劑量。生物等效性：是指一種藥物的不同制劑在相同試驗條件下，給以相同劑量，反映其吸收程度和速度的主要藥物動力學(xué)參數(shù)，無統(tǒng)計學(xué)差異。3. 生物藥劑學(xué)的名詞解釋，吸收，分布，代謝，排泄，腸肝循環(huán)，首過效應(yīng)，速率常數(shù)，生物半衰期，表觀分布容積，清除率，藥時曲線下面積，生物利

15、用度，達峰時間，峰濃度，隔室模型，單室模型，二室模型吸收：藥物由給藥部位進入血液循環(huán)的過程稱為藥物吸收。分布：指藥物吸收后隨血液循環(huán)到各組織間液和細胞內(nèi)液的過程。代謝：藥物在體內(nèi)吸收、分布的同時可能伴隨著藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)上的轉(zhuǎn)變，這就是藥物的代謝過程，藥物代謝也叫生物轉(zhuǎn)化，它可以使藥物失去活性和無活性藥物活化。排泄：指吸收進入體內(nèi)的藥物以及代謝產(chǎn)物從體內(nèi)排出體外的過程，藥物的排泄與藥效、藥效維持時間及毒副作用等密切相關(guān)。腸肝循環(huán)：指由肝臟排泄的藥物，隨膽汁進入腸道再吸收而重新經(jīng)肝臟進人全身循環(huán)的過程。具有腸肝循環(huán)的藥物其作用時間一般較長。首過效應(yīng)：是指口服藥物在消化道吸收后，首先進入肝門靜脈系統(tǒng)；

16、部分藥物在通過腸黏膜和肝臟時，部分藥物可能被代謝失活，從而使進入循環(huán)的藥量減少，藥效降低的現(xiàn)象。隔室模型：藥物的體內(nèi)過程一般包括吸收、分布、代謝（生物轉(zhuǎn)化）和排泄過程。為了定量地研究這些過程的變化，需建立數(shù)學(xué)模型，稱其為動力學(xué)模型，而隔室模型是最常用的模型。單室模型：某些藥物進入體內(nèi)后迅速向全身組織器官分布，并迅速達到分布動態(tài)平衡，此時整個機體可視為一個隔室，依此建立的藥動學(xué)模型稱為單室模型。二室模型：藥物進入體內(nèi)后，能很快進入機體的某些部位，但對另一些部位，需要一段時間才能完成分布，從速度論的觀點將機體劃分為藥物分布均勻程度不同的兩個獨立系統(tǒng)，即雙室模型。由中央室和周邊室組成，中央室一般由血

17、流豐富的組織、器官與血流組成。周邊室一般由血流貧乏、不易進行物質(zhì)交換的組織、器官和體液等構(gòu)成。4.藥物通過細胞膜轉(zhuǎn)運機理，被動擴散的特征，主動轉(zhuǎn)運的特征，影響藥物胃腸道吸收的生理因素，(1)藥物通過細胞膜轉(zhuǎn)運機理藥物通過細胞膜的機制根據(jù)載體參與與否、透過過程中是否消耗能量及是否伴隨膜的變形分為三類。第一類是被動轉(zhuǎn)運。被動轉(zhuǎn)運是指藥物的膜轉(zhuǎn)運服從濃度梯度擴散原理，即從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴散的過程。被動轉(zhuǎn)運又分為單純擴散（被動擴散）和膜孔轉(zhuǎn)運（濾過）兩類。被動擴散是指藥物的跨膜轉(zhuǎn)運受膜兩側(cè)濃度差限制的過程。屬于順差轉(zhuǎn)運，不需要載體，也不消耗能量，同時也不存在飽和性和競爭抑制性。膜孔轉(zhuǎn)運就是藥物的微孔轉(zhuǎn)運。是指直徑小于膜孔的水溶性的極性或非極性藥物，借助膜兩側(cè)的流體靜壓和滲透壓差被水?dāng)y帶到低壓側(cè)的過程。孔徑大小和離子所帶電荷對微孔膜擴散具有一定影響。第二類是載體媒介轉(zhuǎn)運。是指借助生物膜上的載體蛋白的作用，使藥物透過生物膜而被吸收的過程。它包括促進擴散（易化擴散）和主動轉(zhuǎn)運兩類。促進擴散是指某些物質(zhì)在細胞膜載體的幫助下，由膜的高濃度側(cè)向低濃度側(cè)擴散的過程。所有通道蛋白和許多載體蛋白使溶質(zhì)穿過膜的過程是被動的，即運動方向是由溶質(zhì)的濃度梯度或電化學(xué)梯度決定的。該過程屬于