多發(fā)性骨髓瘤診斷和腎病關(guān)系

1、 2015.1.19.1.1.骨髓瘤發(fā)病與腎病的關(guān)系骨髓瘤發(fā)病與腎病的關(guān)系2.2.骨髓瘤的診斷流程骨髓瘤的診斷流程目錄目錄.HyperCalcemia（ 高鈣血癥）高鈣血癥）Renal Impairment（腎功能損傷）腎功能損傷）Anemia（貧血）貧血）Bone Disease（骨疾?。┕羌膊。┒喟l(fā)性骨髓瘤主要臨床表現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤主要臨床表現(xiàn)CRAB.腎功能損傷和骨髓瘤腎功能損傷和骨髓瘤 發(fā)病率發(fā)病率 發(fā)病時發(fā)病時20-25% 疾病進程中最高達疾病進程中最高達50% 2-3%需要透析需要透析 從病史上看與預(yù)后不良有關(guān)從病史上看與預(yù)后不良有關(guān) 與高腫瘤負荷有關(guān)與高腫瘤負荷有關(guān) 不再被視為獨立

2、的預(yù)后指標不再被視為獨立的預(yù)后指標Clark AD et al. Blood Reviews 1999; 13: 79-90.骨髓瘤腎損害的發(fā)病機制骨髓瘤腎損害的發(fā)病機制B B淋巴細胞、漿細胞異常增殖淋巴細胞、漿細胞異常增殖過量循環(huán)輕鏈蛋白經(jīng)腎小球濾過近端腎小管再吸收輕鏈呈結(jié)晶狀沉積干擾小管細胞功能（Na-K-ATP酶）近端小管近端小管功能障礙（范可尼綜合征）蛋白管型阻塞遠端小管蛋白管型阻塞遠端小管遠端腎小管損害輕鏈蛋白尿間質(zhì)炎癥/纖維化其他炎癥反應(yīng).骨髓瘤腎損害部位及病理骨髓瘤腎損害部位及病理免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎（包括輕鏈和冷球蛋白）（包括輕鏈和冷球蛋白）腎小

3、球腎小球近近曲曲小小管遠遠曲曲小小管集集合合管管骨髓瘤腎病骨髓瘤腎病近曲小管細胞受損及萎縮輕鏈沉積輕鏈沉積 病病間質(zhì)性腎炎和纖維化遠曲小管管型淀粉樣變性淀粉樣變性輕鏈沉積于腎小管基底輕鏈沉積于腎小管基底膜，尤其是遠曲小管膜，尤其是遠曲小管腎小球侵潤腎小球侵潤腎小球硬化腎小球硬化沉積病沉積病.腎臟病理光鏡（LM）1. 腎小管中大量骨髓瘤管型伴周圍多核巨細胞反應(yīng)，管型色澤鮮亮，折光分層中有裂隙 多見于遠曲小管和集合管2. 急性腎小管壞死： 腎小管上皮細胞變性壞死，間質(zhì)水腫，少管型 間質(zhì)炎細胞浸潤，漿細胞浸潤少見腎小管間質(zhì)性病變（兩種主要類型）.腎臟病理1. MM合并輕鏈型淀粉樣變（AL）： 輕鏈型

4、、IgD型MM常見，輕鏈型為主 光鏡：淀粉樣物質(zhì)剛果紅染色（+），高錳酸鉀預(yù)處理試驗：陽性 偏光顯微鏡：蘋果綠色雙折光現(xiàn)象 電鏡：細纖維狀結(jié)構(gòu)（直徑8-10nm），紊亂無分支腎小球病變2. MM合并輕鏈沉淀?。↙CDD）：光鏡：系膜增厚，基質(zhì)增寬；系膜結(jié)節(jié)性硬化，腎小管基底膜增厚，部分外斜面類似線帶，呈雙層多染性IF：特異性游離輕鏈（3/4）或（1/4）沿腎小管基底膜沉積電鏡：密集細顆粒狀電子沉積物沿腎小管和間質(zhì)沉積.輕鏈型淀粉樣變輕鏈沉積病LCDD. IgG-50%IgG-50% IgA-60%IgA-60% IgD-90%IgD-90% 輕鏈型：發(fā)生率最高，輕鏈型：發(fā)生率最高， 輕鏈更常見

5、輕鏈更常見 輕鏈：淀粉樣變更為常見輕鏈：淀粉樣變更為常見 輕鏈：見于腎小管性腎損害輕鏈：見于腎小管性腎損害 非分泌型：較少見，但高鈣血癥也可引起腎功損害非分泌型：較少見，但高鈣血癥也可引起腎功損害免疫球蛋白類型對腎功能影響免疫球蛋白類型對腎功能影響. MMMM患者會因泡沫尿或腎功能不全首診于腎科患者會因泡沫尿或腎功能不全首診于腎科輕鏈輕鏈增加增加泡沫泡沫尿尿急急慢慢性腎性腎衰竭衰竭尿蛋尿蛋白，白，血尿血尿肌酐肌酐升高升高正常免疫正常免疫蛋白蛋白2條重鏈條重鏈18分鐘合分鐘合成成2條輕鏈條輕鏈10分鐘合分鐘合成成骨髓瘤漿骨髓瘤漿細胞異常細胞異常增加增加尿輕鏈排泄和尿輕鏈排泄和/或高鈣血癥是最重要

6、的因素，見于或高鈣血癥是最重要的因素，見于90%的病例的病例1.Winearls C et al. Kidney Int 1995; 48: 1347-13612.San Miguel JF et al. Haematologica 1999; 84: 36-58.MM患者腎臟損壞常見，有時為該病患者腎臟損壞常見，有時為該病首發(fā)表現(xiàn)首發(fā)表現(xiàn)，但易于但易于漏診和誤診漏診和誤診！骨髓瘤腎臟臨床表現(xiàn)骨髓瘤腎臟臨床表現(xiàn)蛋白尿蛋白尿60%-90%不等尿常規(guī)多陰性；而24尿蛋白定量1g,常見于輕鏈型MM腎病綜合征腎病綜合征較少發(fā)生，提示腎小球病變（淀粉樣病變較常見）血尿、浮腫、高血壓血尿、浮腫、高血壓較少

7、見慢性腎小管功能不全慢性腎小管功能不全尿液濃縮，酸化功能障礙尿鉀、鈉或碳酸氫鹽丟失增多，腎性糖 尿，范可尼綜合征尿路感染尿路感染1/3反復(fù)發(fā)生膀胱炎，腎盂腎炎代謝紊亂代謝紊亂高鈣血癥，高尿酸血癥慢性腎功能衰竭慢性腎功能衰竭（CRF）40%-70%進展快，貧血，出現(xiàn)早，腎臟體積多無縮小急性腎功能衰竭急性腎功能衰竭（ARF）75%+), CD45+ ,CD56, CD20, CD28, CD33, CD117,胞漿/正常MM細胞: CD138+,CD38+, CD79a+, CD27(40-50%+), CIg+, SIg-, CD56(75%+), CD117(30%+), CD20(30%+)

8、, CD10-/+, CD19, 胞漿/異常聯(lián)合CD38/CD56/CD19/CD45能鑒別出90以上MM的瘤細胞和正常漿細胞MM細胞免疫表型及輕鏈限制性表達NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V2. 2014.檢查檢查優(yōu)點優(yōu)點局限局限骨髓穿刺涂片簡便瘤細胞不均一性骨髓活檢反映侵犯程度疼痛SPE/UPE簡便敏感性: 0.2-0.6 g/LIFE 敏感性: 0.120.25g/L非定量sFLC敏感性：10mg/L費用較IFE貴骨髓免疫組化識別克隆性漿細胞/形態(tài)學(xué)實驗室要求高骨髓FCM識別克隆性漿細胞實驗室

9、要求高MRI, PET 檢測全身狀況及不分泌腫瘤價格貴MM各種檢查方法的比較Harousseau, J.L. et al. Blood 2009;114:3139-3146.多發(fā)性骨髓瘤的分期系統(tǒng) 分期系統(tǒng)分期系統(tǒng)病例數(shù)病例數(shù)參數(shù)參數(shù)生存期（月）生存期（月）P值值Durie & Salmon 197571Hb, Ca+, Cr, 溶骨病灶, M蛋白量、(B)期191 v 54 (11) v 34 (5)0.03 vs 0 .01 vs 0.02Bataille 19921622-微球蛋白C-反應(yīng)蛋白、期54 v 27 v 60.0001SWOG 200315552-微球蛋白白蛋白、期5

10、5 v 40 v 24 v 160.001ISS2005117512-微球蛋白白蛋白、期62 v 44 v 29 0.0001Cancer 1975;36(9): 842-854Br J Haematol. 2003 Aug;122(3):441-50.J Clin Oncol. 2005;23:3412-3420.主要標準主要標準組織學(xué)活檢證實漿細胞瘤骨髓漿細胞增多 30%過量M蛋白存在IgG 3.5 g/dL（血清）IgA 2 g/dL （血清）輕鏈 (本周氏蛋白) 1 g/24 小時次要標準次要標準骨髓漿細胞增多 1029%M蛋白存在，但未達到主要標準中的規(guī)定溶骨性病變血清中正常免疫球蛋

11、白減少(低丙種球蛋白血癥)IgM 50 mg/dLIgA 100 mg/dLIgG 600 mg/dL要確診多發(fā)性骨髓瘤，患者必須至少符合：要確診多發(fā)性骨髓瘤，患者必須至少符合：1個主要標準+1個次要標準，或3個次要標準多發(fā)性骨髓瘤診斷的SWOG（西南腫瘤工作組）標準Br J Haematol. 2003 Aug;122(3):441-50.骨髓瘤的診斷標準(IMWG）標標 準準MGUS1,2SMM1癥狀性癥狀性MMM 蛋白 30g/L 30g/L血和血和/或尿陽性或尿陽性2BM克隆性漿細胞, % 11.5 mg/L 或或 ULN) R: 腎功能不全腎功能不全(血清肌酐血清肌酐 2 mg/dL

12、) A: 貧血女貧血女(Hb 10 g/dL 或或 2 g 正常正常) B: 骨疾病骨疾病(溶骨性病變或骨質(zhì)疏松癥溶骨性病變或骨質(zhì)疏松癥)IMWG:國際骨髓瘤工作組國際骨髓瘤工作組, SMM：冒煙型骨髓瘤：冒煙型骨髓瘤 MGUS:意義未明單克隆免疫意義未明單克隆免疫球蛋白白血癥球蛋白白血癥 和和/或或.多發(fā)性骨髓瘤 Durie/Salmon 分期 分期分期瘤負荷瘤負荷特征特征I期 100g/L2. IgG 50g/L或IgA 30g/L或尿輕鏈 1.2 1012/m2至少一項：1. 血紅蛋白 70g/L或IgA 50g/L或尿輕鏈 12 g/24 小時3. 高血鈣癥 4. 平片3處以上溶骨病變

13、A：腎功能正常（血肌酐 2.0 mg/dL） B：腎功能損害（血肌酐 2.0 mg/dL）Durie BGM, Salmon SE ,Cancer 1975;36(9): 842-854.癥狀性骨髓瘤的ISS分期（國際分期系統(tǒng)）分期分期比例比例標標 準準I期28%2-M 3.5 mg/L 及 白蛋白 35 g/LII期39%非 I or III期III期33%2-M 5.5 mg/LGreipp PR, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3412-3420.Stage IStage IIStage III死亡, n/N606/11111054/1505968/1305中

14、位時間（月）62 (58,65)44 (42,45)29 (26,32)100806040200024487296120 144 168 192216開始化療后的時間（月）比例.ISS分期.體能狀態(tài)評分.骨髓瘤危險分層.其他獨立的預(yù)后因素 血清LDH，漿細胞形態(tài)，循環(huán)漿細胞數(shù)量 血清游離輕鏈比值（SFLCR）.其他預(yù)后因素 年齡，Durie-Salmon分期 C反應(yīng)蛋白(CRP)，血清肌酐，血小板計數(shù)多發(fā)性骨髓瘤的診斷步驟 4 預(yù)后評估NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V2. 2014.骨髓瘤的細胞遺

15、傳學(xué)及分子生物學(xué)常用的遺傳學(xué)技術(shù)：染色體G顯帶技術(shù)、FISH技術(shù)等染色體：超二倍體、亞二倍體、13q-熒光原位雜交（FISH）檢測高危MM具有t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、del(17p)、1q擴增基因表達譜（GEP）NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V2. 2014.多發(fā)性骨髓瘤的危險分層危險因子危險因子標標 危危(預(yù)計預(yù)計OS: 6-7 年年)高高 危危(預(yù)計預(yù)計OS: 2-3年年)FISHt(11;14)t(6;14)del(17p)t(4;14)*t(14;16)細胞遺傳

16、學(xué)超二倍體低二倍體del(13q)2-M* 3.5 mg/L 5.5 mg/L漿細胞標記指數(shù)(PCI) 3% 3%Ig類別-IgA基因表達譜(GEP)低危高危*t(4;14), 但2-M 4 mg/L, and Hb 100 g/L 視為標危Dispenzieri A, et al. Mayo Clin Proc. 2007;82:323-341. Fonseca R, et al. Leukemia. 2009;23:2210-2221. Kyle RA, et al. Clin Lymphoma Myeloma. 2009;9:278-288. Munshi N, et al. Blood. 2011;117:4696-4700.總 結(jié)診斷診斷MM的關(guān)鍵在于證實克隆性漿細胞、克隆性漿細胞產(chǎn)物及克隆性的關(guān)鍵在于證實克隆性漿細胞、克隆性漿細胞產(chǎn)物及克隆性漿細胞增殖導(dǎo)致的相關(guān)癥狀（漿細胞增殖導(dǎo)致的相關(guān)癥狀（CRAB）MM患者常常因腎病臨床癥狀而首診于腎科，有時誤診或漏診患者常常因腎病臨床癥狀而首診于腎科，有時誤診或漏診克隆性漿細胞的檢測方法：克隆性漿細胞的檢測方法：FCM、免疫組化、免疫組化、IgH/L基因重排基因重排克隆性漿細胞產(chǎn)物的檢測方法：克隆性漿細胞產(chǎn)物的檢測方