日本《兒童家族性高膽固醇血癥指南》解讀(全文版)

1、日本兒童家族性高膽固醇血癥指南解讀(全文版)家族性高膽固醇血癥( familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H )是嚴重的 顯 性 遺 傳 代 謝性 疾 病， 是 由低 密 度脂 蛋 白 受 體 ( low-density lipoprotein receptor ，LDLR )及其相關基因突變引起膽固醇代謝障礙， 導致血中低密度脂蛋白膽固醇( low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C ) 大 幅 增 高 。 臨 床 分 為 純 合 子 FH ( homozygous familial hypercholesterolemia ，H

2、oFH )和雜合子 FH( heterozygous familial hypercholesterolemia ， HeFH )兩種類型，發(fā)病率分別為 1/100 萬和 1/500 。最近研究表明， HeFH 的發(fā)病率可能高達 1/200 ，估計 HoFH 可 發(fā)病率可能為 1/16 萬。 HoFH 兒童 LDL-C 水平高于正常兒童 68 倍， 皮膚肌腱多部位黃色瘤，兒童期即可出現(xiàn)冠狀動脈硬化。由于醫(yī)生對該病 的危害認識不足，全世界診斷治療率極低。早期診斷早期干預可更好地改 善 FH 患兒的預后。近 5 年來國際動脈粥樣硬化協(xié)會和歐洲心臟病學會發(fā)布多個成人 FH 管理指南 1,2 ，我國也

3、于 2018 年 2 月發(fā)布了家族性高膽固醇血癥篩查 與診治中國專家共識 3，但在兒童 FH 的管理領域仍屬空白。近期日本 兒科協(xié)會和日本動脈粥樣硬化學會聯(lián)合工作組發(fā)表的兒童FH 指南 4強調了兒童期早期診斷 FH 的重要性，旨在更好地改善小兒 FH 預后。指南有 四大亮點：( 1)兒童 FH 診斷標準和診斷流程及鑒別診斷；( 2 )強調了 級聯(lián)篩查可以提高篩出率；( 3)要重視兒童 FH 病情進展評估；( 4 )現(xiàn) 階段的主要治療方法及效果，旨在盡早診斷及時治療以降低心血管疾病風險。本文就指南進行解讀，為我國兒童FH篩查和治療提供參考。一、兒童家族性高膽固醇血癥共識亮點(1) 臨床診斷FH臨

4、床診斷標準指出，未治療的患兒血清LDL-C水平3.62 mmol/L(140 mg/dl )且一級親屬中患有 FH者或早發(fā)冠心病者可以診斷為FH ;LDL-C 水平10.34 mmol/L (400 mg/dl )時即應懷疑 HoFH ,當 LDL-C 水平12.92 mmol/L ( 500 mg/dl )通常診斷為 HoFH。我國專家共識建 議，兒童血清LDL-C 2.9 mmol/L ,且排除繼發(fā)性高脂血癥可作為可疑人 群3。因臨床表型存在差異，有些患兒LDL-C水平12.92 mmol/L 也可能是HoFH，需要結合父母或家屬的血清LDL-C水平、肌腱黃瘤、是否早發(fā)冠心病等協(xié)助診斷，或

5、進一步考慮基因檢測確診。流程圖(圖1 )指出，如果個體LDL-C水平3.62 mmol/L (140 mg/dl ) 且排除繼發(fā)性原因，并且有二級及以內親屬診斷為FH或有早發(fā)冠心病家族史(男性55歲，女性65歲發(fā)生冠心病)則可診斷為 FH。如果僅有 LDL-C水平3.62 mmol/L ，應排除繼發(fā)性高脂血癥。 如果本人血脂3.62 mmol/L，僅有二級及以內親屬診斷為FH或有早發(fā)冠心病家族史，應每36個月復查血脂，若在復查期間多次觀察到 LDL-C水平3.62 mmol/L ， 應懷疑FH。當LDL-C水平2.60 mmol/L (100 mg/dl )則基本排除FH。 如果LDL-C水平

6、在2.603.62 mmol/L，應懷疑FH，至少每年檢測1次LDL-C并隨訪數(shù)年。對于有黃色瘤的患兒應高度懷疑FHgut卜"tI u冴run 1廠TiVH.'l-H* |峯丄晨 |ritI1 1II -i1?皿1和mH1 JHnrblO|tau4/|4._.燈牝丹各l曲醉伸V 1- 't Hlftlif*Int| 'I" III兒童FH的診斷標準流程圖（二）基因診斷不同基因突變對降脂治療的反應有所不同，即使相同LDLR基因突變，血漿LDL-C水平也會有所不同，因此如果懷疑HoFH，在臨床診斷確診的 情況下仍推薦基因診斷。對于 FH基因診斷，最常見的

7、致病基因是 LDLR， 其次還有Apo B、PCSK9及新近報道的LDL受體銜接蛋白1基因。產(chǎn)前 診斷有助于評估疾病，可以降低患病風險。（三）級聯(lián)篩查以往篩查FH通常選用普遍篩查，指南強調從醫(yī)學經(jīng)濟學角度級聯(lián)篩查 是最有效和經(jīng)濟的FH篩查方式。級聯(lián)篩查包括對遺傳性疾病患兒的家庭 成員進行系統(tǒng)的追蹤和檢查，目的是盡早發(fā)現(xiàn)FH患兒，早期治療。以家庭中第一個被診斷為 FH的人為先證者或指示病例，通過他可找到患兒親 屬并檢查血脂情況。如果有基因診斷，可通過基因檢測確定或排除特定家 族突變。建議兒童應在 10歲以前進行級聯(lián)篩查和血液檢查（HoFH患兒 應該更早），我國專家共識指出兒童血清LDL-C &g

8、t;2.9 mmol/L （112.7mg/dl ），且能除外繼發(fā)性高脂血癥就應該進行篩查3。印度通過使用級 聯(lián)篩查檢測了 24名FH兒童及133名家庭成員，從中發(fā)現(xiàn)了 88個攜帶致 病性突變的新病例4，是印度對冠心病一級預防的成功舉措，對 FH篩查 有指導意義。（四）鑒別診斷有些疾病臨床表型與 HoFH相似，但致病基因突變類型及發(fā)病機制不 同，需鑒別診斷。目前與 HoFH有相似臨床表型的疾病主要有：溶酶體酸 性脂肪酶基因突變引起的沃爾曼病膽固醇酯貯積病、ABCG5/G8基因突變引起的植物固醇血癥和固醇 27-羥化酶基因（CYP27A1）突變引起的腦腱 黃瘤病等，主要鑒別點見 表1oai .I

9、OLS.LE MMW：5.1 .Kl'H 0 i 1 bl r t：aIh.iA屮酣峠12?i 碟囪“EXifrt-，需H他寵岸丸或iTitii恂,嚴童軒竄鼻一,軌人jr起lilcenBiM表1與家族性膽固醇血癥鑒別的疾?。ㄎ澹┬难懿∽冊u估指南建議，對于兒童FH首選無創(chuàng)檢查評估心血管疾病進展。 在懷疑發(fā) 生急性心肌梗死時，應檢測血清肌酸激酶-同工酶（CK-MB ）和肌鈣蛋白To超聲主要用于評估外周動脈（特別是頸動脈）的動脈粥樣硬化的程度， 通過檢查有無斑塊和內中膜厚度變化以及長期變化評估。對無主動脈瓣狹 窄或上腔主動脈瓣狹窄患兒可行運動超聲心動圖檢查評估動脈粥樣硬化性心血管病的進展，

10、檢查時應該考慮心肌缺血誘發(fā)心室顫動的風險。CT主要用來評估冠狀動脈疾病，因輻射劑量較大只有在懷疑發(fā)生冠狀動脈病 變的時候才用于兒童檢查。磁共振成像和血管造影可用于檢查主動脈、外 周動脈和冠狀動脈狹窄病變，因時間較長，若使用鎮(zhèn)靜藥物則應注意安全 以防止意外并發(fā)癥。如果懷疑存在嚴重狹窄，應該住院進行冠狀動脈造影。（六）治療在兒童FH中，高LDL-C水平是動脈粥樣硬化的獨立危險因素。歐洲 動脈粥樣硬化協(xié)會和 NICE指南都提出嬰兒期幵始治療會降低未來心血管 事件發(fā)生率5,6 o1 .治療目標：指南建議，F(xiàn)H患兒尤其是有早發(fā)冠心病和/或糖尿病家族史患兒的LDL-C水平應低于3.62 mmol/L，我國

11、專家共識建議應控制 LDL-C水平<3.36 mmol/L ，若難以達到此目標值，建議將血清LDL-C水平至少降低50% 3。若FH患兒經(jīng)生活方式調節(jié)后 LDL-C水平仍4.65 mmol/L （180 mg/dl ），應從10歲幵始從最低劑量他汀類藥物進行治療。若患兒 <10 歲，LDL-C 水平持續(xù)5.17 mmol/L（200 mg/dl ），則應咨詢血脂領域相關醫(yī)師，根據(jù)LDL-C水平、年齡和家族史考慮藥物治療（圖2 ）。一旦確診HoFH，應及時用他汀類藥物治療，并逐漸增加到最大耐受劑量，若 血脂依舊不達標，通常還需與依折麥布和其他調脂藥聯(lián)合治療（圖3）oHoFH越早治療，

12、預后越好7。若不能有效降低 LDL-C水平，應及時采用脂蛋白分離術。tlr!：'工也丹直f rt -生.AZ Ar|r1 JN-44.M ihfajIfL .匸ftkLlLH.JK1hhvuMj奔物;"f?折黑話.rrein心Bffl FI 則.4T ；總片 J; L 5i - th'J |I - l 隹tt蠱羽且FJ I lH45Pn<w|.雜合子家族性高膽固醇血癥患兒的治療再乂用盂專卓性音龍忙也占云FfM駡曲£1一詢M"出:肚匚黑丄俺堪耳0 I t JI GI HtJr fttVIEitil，収祈占% 口Av歯LRU；軾也呈府集幢f乂訂憐

13、柿巧育Eft和n,j純合子家族性高膽固醇血癥患兒的治療2 .治療方法:對于FH患兒，首先要改善生活方式，合理飲食適量運動。吸煙是動脈 粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD ）的獨立危險因素，F(xiàn)H兒童的LDL分解 代謝緩慢并且容易氧化，因此患兒及其家人應避免吸煙。對飲食和運動治 療不能達標的患兒，應選擇藥物治療。即使在LDLR缺如（2%殘余LDLR 活性）的HoFH中，他汀類藥物也能減少 ASCVD及全因死亡率，因此兒 童降脂首選他汀類藥物。 治療應從最小劑量幵始，并按照LDL-C的降低反 應和患兒對他汀耐受性調整劑量。如果他汀類藥物最低劑量不能有效降低LDL-C水平，應考慮：（1）增加劑量；（2）

14、改為更有效的他汀類藥物;（3）聯(lián)合另一類降脂藥物。若出現(xiàn)他汀不耐受的情況下可嘗試多種他汀類藥物，或使用低劑量他汀類聯(lián)合依澤替米貝或樹脂。為了實現(xiàn)LDL-C靶點，最佳治療應該是耐受性最好的治療方案。他汀類與依折麥布、樹脂、 PCSK9抑制劑和普羅布考物聯(lián)合使用，可 有效降低受體缺如型患兒（2%25%殘余LDL受體活性）LDL-C水平。 普羅布考顯著降低心血管事件復發(fā)，并有效減少黃色瘤。他汀類藥物與 PCSK9抑制劑的聯(lián)合應用對 LDL受體突變和PCSK9功能獲得性突變（雙 重雜合子）患兒效果顯著。但到目前為止尚未見PCSK9應用于兒童FH的 證據(jù)。依折麥布可以延緩接受脂蛋白分離術治療的HoFH患

15、兒LDL-C水平的增加，在美國和歐洲依折麥布可用于10歲患兒（表2）。曲詢堡41!容略靜Ultl&I町IK 1-ilO麻代ltd <J!| 環(huán)I聯(lián)JSrrtlL.I " i"J 1 皿它莒匚 tl- ?i 4 ft 魚 Z他il坤舊剛fan*丁 nfi朝表2各國推薦本國家族性高膽固醇血癥患兒服用藥物的品種及起始年齡據(jù)報道，在LDL受體缺陷患兒最大劑量的阿托伐他汀基礎上聯(lián)合血漿 置換可使LDL-C下降20% 8。脂蛋白分離術應在 5歲時幵始，亦有3.5 歲就幵始治療的報道。若患兒存在冠狀動脈狹窄或閉塞和主動脈瓣狹窄， 當藥物治療反應較差時，即使是嬰兒也應立刻幵始

16、脂蛋白分離，每周或每 2周1次，并監(jiān)測治療前后LDL-C水平。目前，日本進行的脂蛋白血液成 分分離治療主要采用3種方法：簡單血漿置換法，雙膜法過濾和選擇性LDL 吸收。因體外循環(huán)量過大，對體重 <30 kg的患兒可選擇簡單的血漿交換。長期脂蛋白血液分離會使斑塊消退，改善穩(wěn)定心絞痛癥狀和預后。脂蛋白 分離術在血管通路不暢時可進行分流，但應注意LDL-C水平高時存在高度 閉塞的風險。3 .藥物治療注意事項：在幵始治療前評估肝臟轉氨酶、肌酸激酶和肌酐水平，并在幵始應用 他汀類藥物后1個月內再次評估。還應監(jiān)測肌肉骨骼癥狀，如果出現(xiàn)肌肉 骨骼癥狀，應監(jiān)測肌酐水平。但要注意鑒別肌酐升高是運動還是應用他汀 引起。由于已有報道他汀類藥物可增加成人新發(fā)糖尿病的風險，因此應用 高劑量他汀類藥物的患兒應檢測空腹血糖和 /或糖化血紅蛋白。對于他汀類 藥物不耐受的患兒，需嘗試使用多種他汀類藥物。普羅布考會延長QT間期，需定期做心電圖檢查。二、指南對我國兒童FH管理的啟示綜上所述，F(xiàn)H病情進展迅速，其實際發(fā)病率可能遠遠被低估。近年來 國際社會不斷加強對 FH危害的重視，兒童 FH檢出率日益提高，