肺癌靶向治療藥物按作用機(jī)制劃分

1、肺癌靶向藥物（靶點(diǎn)機(jī)制劃分）EGFR突變EGF雙叫HER1或者ErbBI,是ErbB受體家族四大成員之一。EGFRM分頻繁表達(dá)能激活下游重要的信號(hào)通路（如ALK）,從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖，存活，轉(zhuǎn)移及血管生成等。因此，在NSCLC的研究中，EGFR一直是一個(gè)熱點(diǎn)。像吉非替尼和厄洛替尼這樣早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在剛問(wèn)世時(shí)是面向所有既往接受過(guò)化療的NSCLC患者的。而像阿法替尼（afatinib）和達(dá)克替尼（dacomitinib）這樣新推出的EGFRTKI則在此基礎(chǔ)上有了長(zhǎng)足的發(fā)展?；仡櫺匝芯匡@示，亞裔、女性、腺癌、既往少量/無(wú)吸煙史等臨床特點(diǎn)可以增加EGFRTKI治療的敏感率

2、。這個(gè)結(jié)論的分子基礎(chǔ)是，18-21號(hào)外顯子突變（最常見(jiàn)的是19號(hào)外顯子的缺失和21號(hào)外顯子上的L858R位點(diǎn)突變）能編碼出大量EGFR酪氨酸激酶，上述突變分別占總突變情況的45%和40%。另外還有18號(hào)外顯子的突變及20號(hào)外顯子的插入突變，占總突變情況的5%-10%18號(hào)外顯子的突變能增加EGFRTKI的敏感性，而20號(hào)外顯子的突變卻會(huì)導(dǎo)致EGFFTKI原發(fā)耐藥。EGFR突變?cè)趽碛星笆雠R床特征的患者中更加常見(jiàn)。肺腺癌患者中，大約有15%的白種人和30-50%的東亞人擁有EGFR基因突變。而對(duì)于那些無(wú)吸煙史的東亞人，這項(xiàng)比例高達(dá)50-60%o多項(xiàng)研究表明，對(duì)于初發(fā)的敏感性EGFR突變的NSCLC

3、患者，應(yīng)用TKI治療在反應(yīng)率（ORR、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS和生活質(zhì)量上均優(yōu)于化療。易瑞沙泛亞洲研究（IPASS）結(jié)果表明，對(duì)于經(jīng)選擇的NSCLC患者，吉非替尼效果優(yōu)于紫杉醇+卡柏的化療。但對(duì)于EGFR野生型患者，TKI治療效果并不理想，1.5個(gè)月的PFS完敗于化療組的6.5個(gè)月。在其他隨機(jī)研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突變患者的ORR和PFS。這些研究為晚期NSCLC的合理治療提供了依據(jù)。因此，晚期NSCLC患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行EGFR基因檢測(cè)，并根據(jù)突變情況選擇是否行EGFRTKI一線治療。一般情況下患者對(duì)EGFRTKI耐受性良好。EGFRTKI常見(jiàn)的副作用包括座瘡形式

4、皮疹，皮膚瘙癢和腹瀉。相比化療，很少出現(xiàn)3級(jí)-4級(jí)不良反應(yīng)，故較少出現(xiàn)調(diào)整劑量和停藥。壞消息是，所有接受TKI治療的患者最終會(huì)出現(xiàn)耐藥，并最終導(dǎo)致月中瘤進(jìn)展和死亡。好消息是，人們經(jīng)過(guò)反復(fù)活檢已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了TKI治療耐藥的部分分子機(jī)制。比如，大約有50%的獲得性耐藥患者身上出現(xiàn)了前文提及的20號(hào)外顯子（T790M變異。此外，MET擴(kuò)增（5%、HER-2擴(kuò)增（8%、PI3K突變（5%及NSCLC轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞肺癌（18%等也是常見(jiàn)的耐藥機(jī)制?；诖?，新一代的分子靶向治療藥物開(kāi)始針對(duì)上述獲得性耐藥的途徑，如T790M、HER2MET及PI3KCA等。比如第二代的不可逆EGFRTKI阿法替尼和達(dá)克替尼是泛E

5、rbB抑制劑。這意味著他們能在抑制EGFR突變表達(dá)的同時(shí)還能抑制T790M耐藥變異。雖然臨床前研究顯示成果喜人，不過(guò)阿法替尼和達(dá)克替尼治療一代EGFRTKI耐藥的臨床研究卻并不盡如人意。一項(xiàng)隨機(jī)研究表明阿法替尼對(duì)經(jīng)一代EGFRTKI治療過(guò)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者OS與安慰劑相當(dāng)。另一項(xiàng)研究證明達(dá)克替尼也一樣。但在最新的指南中，阿法替尼已被推薦作為EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌一線治療方案。第三代EGFRTKI（CO-1686和AZD9291）對(duì)T790M的選擇性更高，臨床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，CO-1686和AZD9291對(duì)經(jīng)一代EGFRTKI治療過(guò)，且T790M變異的晚期非小細(xì)胞肺癌

6、患者，ORR分別達(dá)到58%和64%。這些結(jié)果進(jìn)一步證明了在疾病進(jìn)展階段及時(shí)的進(jìn)行分子分析以選擇最佳治療方案的重要性。棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4與間變淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK基因重組EML雜口ALK兩個(gè)基因分別位于人類(lèi)2號(hào)染色體的p21和p23上。這兩個(gè)基因片段的倒位融合能夠使得組織表達(dá)新的融合蛋白EML4-ALK，這種融合基因能通過(guò)PI3K-AKT,MAPK?口JAKSTAT途徑導(dǎo)致月中瘤的發(fā)生。因此，EML4-ALK是新發(fā)現(xiàn)的肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因。ALK基因重組并不多見(jiàn)，僅占非小細(xì)胞肺癌的4%-7%它更容易出現(xiàn)在既往少量/無(wú)吸煙史和年輕的患者身上。其病理類(lèi)型常常是腺癌,更具體而言是腺泡癌

7、和印戒細(xì)胞癌。約33%非EGFR和KRAS突變的NSCLC患者會(huì)出現(xiàn)EML4-ALK突變。而且，EML4-ALK突變有很強(qiáng)的排他性，即當(dāng)它突變時(shí)，其他驅(qū)動(dòng)基因往往不會(huì)發(fā)生變異。ALK抑制劑包括克哇替尼（crizotinib）、色瑞替尼（ceritinib）和alectinib。在一項(xiàng)III期研究中，與化療相比，克口坐替尼用于初治的ALK基因突變的晚期NSCLC患者，其ORR45%74%和PFS（7個(gè)月：10.9個(gè)月）均有顯著提高。在另一項(xiàng)III期研究中，克哇替尼用于經(jīng)治的ALK基因突變的晚期NSCLC患者的臨床療效也明顯優(yōu)于單藥化療（ORR65%20%PFS7.7個(gè)月：3個(gè)月）。克哇替尼的多種

8、耐藥機(jī)制也慢慢被報(bào)道。如二次突變的ALK酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（最常見(jiàn)的是L1196M突變），ALK拷貝數(shù)增加，以及新的驅(qū)動(dòng)基因出現(xiàn)（如EGFR和KRAS突變）等。對(duì)耐藥機(jī)制的理解決定著未來(lái)靶向藥物發(fā)展的方向。色瑞替尼是第二代的ALK抑制劑，可用于初治的或克哇替尼治療失敗的ALK陽(yáng)性月中瘤。其對(duì)初治和克哇替尼治療失敗的患者的ORR分別為66%和55%。最近，美國(guó)藥品食品管理局（FDA批準(zhǔn)色瑞替尼用于ALK陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌和克唾替尼治療失敗的非小細(xì)胞肺癌患者。在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)里，alectinib治療ALK陽(yáng)性的初治患者，ORR可達(dá)驚人的93.5%oROS藻色體易位ROS作稱c-ros原癌基因

9、，是一種跨膜的受體酪氨酸激酶基因。ROS1染色體的易位可以激活ROS1激酶活性。ROS1常常出現(xiàn)在從不吸煙的年輕人身上。通常的病理類(lèi)型為腺癌。突變者約占NSCLC總數(shù)的3%。臨床研究顯示，克唾替尼對(duì)ROS1陽(yáng)性的NSCLC有效，其ORR達(dá)56%。BRAFS因突變BRAFS因能編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是RAF家族的一員。BRAF能通過(guò)磷酸化MEK和激活下游的ERK信號(hào)通路介導(dǎo)月中瘤發(fā)生。只有1%-3%的非小細(xì)胞肺癌會(huì)出現(xiàn)BRAF基因突變，這其中有50%是BRAFV600E位點(diǎn)突變。BRAF基因突變更容易出現(xiàn)腺癌中，而B(niǎo)RAFV600E在女性和不吸煙的患者中更常見(jiàn)。BRAF抑制劑有達(dá)拉菲尼（d

10、abrafenib）和威羅菲尼（vemurafenib）,他們對(duì)BRAFV600E突變的NSCLC患者有效。在I/II期研究中，達(dá)拉菲尼用于經(jīng)治的BRAFV600E基因突變的NSCLC患者可以有40%的反應(yīng)率和60%的疾病控制率?；谌绱肆钊苏痼@的結(jié)果，F(xiàn)DA授予達(dá)拉菲尼突破性療法認(rèn)定，用于既往接受過(guò)至少一次含鋁化療方案的BRAFV600E突變陽(yáng)性的晚期非小細(xì)胞肺Jt=r"1=MET±表達(dá)ME用一種絡(luò)氨酸激酶受體，它的過(guò)度激活與月中瘤發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后與轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，酪氨酸激酶的過(guò)度激活，導(dǎo)致其下游信號(hào)途徑的激活，最終導(dǎo)致細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、增殖和抵抗細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞生存、引起月中

11、瘤轉(zhuǎn)移、血管生成及上皮-問(wèn)充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT等。大約7%的NSCLC患者可出現(xiàn)MET的過(guò)表達(dá)。初步數(shù)據(jù)表明，克哇替尼治療MET過(guò)表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌可有33%的反應(yīng)率。而對(duì)于那些MET高度過(guò)表達(dá)的患者，反應(yīng)率為67%。KRASS因突變KRASRAS家族的一員。KRAS的突變會(huì)持續(xù)刺激細(xì)胞生長(zhǎng)，并阻止細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致月中瘤的發(fā)生。伴有KRAS基因突變的NSCLC患者會(huì)有更高的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移幾率。腺癌、吸煙史及白色人種是KRAS突變的危險(xiǎn)因素。目前并沒(méi)有治療KRAS基因突變的晚期非小細(xì)胞肺癌藥物，各大公司的研究重點(diǎn)也都集中在KRAS的下游通路上，如MEK在一項(xiàng)隨機(jī)研究中，口服的MEK抑制劑司美替尼(se

12、lumetinib)聯(lián)合化療用于經(jīng)治的KRAS突變非小細(xì)胞肺癌患者。與單純化療相比，其ORR(37%0%卜PFS(5.3個(gè)月：2.1個(gè)月)、OS(9.4個(gè)月：5.2個(gè)月)均有了長(zhǎng)足的進(jìn)步。HER-2基因突變HER-2(又名ErbB2)和EGFR一樣，也是ErbB受體家族四大成員之一。HER-2是一個(gè)增殖驅(qū)動(dòng)，它在NSCLC中的異常表現(xiàn)為擴(kuò)增、過(guò)表達(dá)和突變。在NSCLC中，HER-2擴(kuò)增和HER-2過(guò)表達(dá)大約占20%和6%-35%HER-2突變占1%-2%大部分出現(xiàn)HER-2基因突變的NSCLC患者是女性、不吸煙者和腺癌患者。雖然在乳腺癌中，HER-2抑制劑(如曲妥珠單抗、帕托珠單抗和拉帕替尼等

13、)對(duì)于HER-2陽(yáng)性的患者有效，但是這并不適用于肺癌。一項(xiàng)研究對(duì)比了單獨(dú)化療與化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER-2陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌，結(jié)果差異并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前仍有曲妥珠單抗和阿法替尼治療HER-2陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者的研究在進(jìn)行，我們只能拭目以待。RET易位RET1因可以與CCDC6KIF5B,NCOA4ffiTRIM33等易位融合。這種現(xiàn)象可以在1%的腺癌患者中發(fā)生。但對(duì)于年輕的，不吸煙的患者來(lái)說(shuō)，概率可以提升到7%-17%卡博替尼(cabozantinib)、凡德他尼(vandetanib)、舒尼替尼(sunitinib)和普納替尼(ponatinib)等酪氨酸激酶抑制劑早已被批準(zhǔn)應(yīng)用于

14、RET陽(yáng)性的其他月中瘤。而對(duì)于非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)也正在緊鑼密鼓的進(jìn)行當(dāng)中。另外，瑞戈非尼(regorafenib)和lenvatinib也是RET抑制劑。NTRK1(神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)酪氨酸激酶1型受體)基因融合NTRK供因能編碼高親和力的神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體(TRKA,從而促進(jìn)細(xì)胞分化。MRRIP-NTRK位CD74-NTRK1融合都可以導(dǎo)致結(jié)構(gòu)性的TRKA激酶活性的改變，從而發(fā)揮癌基因的作用。據(jù)報(bào)道，約有3%的沒(méi)有其他已知癌基因突變的NSCLC患者月中瘤中可以發(fā)現(xiàn)NTRK1基因融合現(xiàn)象。NTRK1抑制劑正在臨床試驗(yàn)階段，如克唾替尼、ARRY-470和來(lái)他替尼(lestaurtinib)FGFR1(成

15、纖維生長(zhǎng)因子受體1)擴(kuò)增FGFR促一種受體型酪氨酸激酶，它通過(guò)MAPK和PI3K通路介導(dǎo)月中瘤發(fā)生。13%-25%的肺鱗癌可以檢測(cè)出該種突變，肺腺癌中罕見(jiàn)。吸煙史FGFR1突變的危險(xiǎn)因素。FGFR1突變對(duì)預(yù)后的影響仍不可知，因?yàn)楦黜?xiàng)報(bào)道的結(jié)論并不一致。用FGFR抑制劑來(lái)治療肺鱗癌的研究剛剛起步。初步研究的數(shù)據(jù)表明，用BGJ398（一種廣泛的FGFR抑制劑）來(lái)治療FGFR1陽(yáng)性的肺鱗癌，反應(yīng)率為11.7%。DDR2（盤(pán)狀死亡受體2）基因突變DDR左一種只能被膠原激活而非肽類(lèi)生長(zhǎng)因子激活的酪氨酸激酶受體，它能促進(jìn)細(xì)胞遷移、增殖和存活。4%-5%的肺鱗狀細(xì)胞癌中可以出現(xiàn)DDR2突變。達(dá)沙替尼（das

16、atinib）是一種酪氨酸激酶抑制劑，曾經(jīng)被用于慢性粒細(xì)胞性白血病。最新研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)沙替尼治療DDR2突變的肺鱗癌同步慢性粒細(xì)胞性白血病有效。而達(dá)沙替尼治療DDR2突變的肺鱗癌的臨床研究仍在進(jìn)行中。PI3K信號(hào)通路異常PI3K信號(hào)通路是月中瘤存活和增殖的核心通路。PI3KCA和AKT1基因功能的放大、PTEN基因功能的喪失都會(huì)引起PI3K信號(hào)通路的改變。據(jù)報(bào)道，PI3KCA擴(kuò)增和突變分別占非小細(xì)胞肺癌的37%和9%。PI3KCA突變是肺鱗狀細(xì)胞癌的不良預(yù)后因素。PI3KCA抑制齊1JBuparlisib（BKM120、GDC-094飴療晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞癌癥已進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)。重組人源化抗血

17、管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF單克隆抗體貝伐單抗（bevacizumab）是一種重組人源化抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF單克隆抗體。它能與VEG受體1和受體2特異性結(jié)合，阻礙VEGF物活性形式產(chǎn)生，進(jìn)而抑制月中瘤血管生成。其最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是高血壓、蛋白尿、血栓癥、鼻出血，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是月中瘤相關(guān)性出血，如咯血和嘔血。研究顯示，鱗型細(xì)胞癌最易發(fā)生嚴(yán)重出血。最近一項(xiàng)關(guān)于貝伐單抗聯(lián)合化療的大樣本多中心m期臨床試驗(yàn)ECOG-E4599結(jié)果已公布，878例晚期NSCLC不含鱗癌）患者入組，在卡柏+紫杉醇治療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐單抗或安慰劑治療組的中位生存期分別是12.5個(gè)月和10.2個(gè)月，緩解率分別為27%口1

18、0%（P值均0.001）。最嚴(yán)重的不良事件是肺部致命性大出血，發(fā)生率為1.2%。本研究結(jié)果可能改變目前NSCLd線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，意義深遠(yuǎn)，因而引起廣泛關(guān)注。另一項(xiàng)II期臨床研究中,Herbst等報(bào)告了40例治療后復(fù)發(fā)的NSCLC人接受厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗的研究結(jié)果，8例（20%部分緩解，26例（65%疾病穩(wěn)定，中位生存期12.6個(gè)月，無(wú)疾病進(jìn)展生存期6.2個(gè)月。這項(xiàng)研究提示，貝伐單抗和厄洛替尼兩種不同作用機(jī)制的靶向藥物聯(lián)合，用于難治性晚期NSCL&全有效，但需更大樣本的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。本研究也是兩種靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用在肺癌中的首個(gè)成功報(bào)道。雷莫產(chǎn)單抗（Ramucirumab）是一種完全的人源性單克隆抗體，主要用于治療實(shí)體瘤。它是一種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子2（VEGFR）的抑制劑，可特異性地與受體結(jié)合并阻止受體活化。最初Ramucirumab被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療胃癌，可單獨(dú)或與紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用。后來(lái)被擴(kuò)大Ramuciruma