PICS驗證指引VMP,DQ,IQ,OQ,PQ中文

1、PICS驗證指南(VMP,DQ,IQ,OQ,PQ中文)i.文檔歷史2.導言PIC/S和EUGMP指導原則的附錄15中對確認(Qualfication)和驗證(Validation)的基本原則及應用進行了闡述。本文件包含了藥物生產(chǎn)過中與設備確認和工藝驗證相關的如下這四個方面的建議，驗證主計劃、安裝和運行確認、非無菌工藝驗證、清洗驗證。本文件中的建議確定了上述這四個方面的基本原則。1.1 本文件的目的1.1.1 這些建議性文件的主題涉及的是那些審計人員和制藥企業(yè)都認為需要對現(xiàn)行PIC/SGMP指導原則進行補充的領域。1.1.2 本文件的目的在于給GMP審計人員提供一個指導文件，可用于培訓和檢查的準

2、備工作。1.2 范圍1.2.1 每個建議文件中.所確:定的涼則既透用層料藥也適用一制劑:1.2.2 在公布時，本文件反映了當前的技術水平。但并不能因此而成為技術革新和追求卓越的一種障礙。1.2.3 本文件中的建議并不強制制藥企業(yè)執(zhí)行。然而，制藥企業(yè)應當要適當考慮這些建議。1.2.4 需要注意的是本文件并未包括會影響GMP的計算機系統(tǒng)方面的附加要求。1.3 確認和驗證的目的在于建立和提供如下這些方面的書面證據(jù)：1.3.1 廠房，設施，設備和工藝是根據(jù)GMP要求進行設計的。這通常就是設計確認(DQ,DesignQualification)。1.3.2 廠房，設施和設備是根據(jù)設計要求進行建造和安裝的

3、。這就是安裝確認(IQ,InstallationonQualification)。1.3.3 廠房,設施和設備的運行符合其設計要求。這就是運行確認(OQ,OperationalQualifyaction)。這就1.3.4 一特定工藝能夠持續(xù)地生產(chǎn)出符合預期質(zhì)量標準和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品是工藝驗證(PV,ProcessValidation)。也被稱為性能確認(PQ,PerformanceQualification)。1.4 術語1.4.1 本文件中所用到的術語，若現(xiàn)行PIC/SGMP指導文件中沒有對其進行解釋，則在本文件的結(jié)尾處會有其解釋。1.4.2 有必要對術語的可替換性進行說明，特別是那些國際認可

4、的術語?！膀炞C(Validation)”通常被認為除了驗證工藝本身外，也包括設備確認(equipmentqualification)的安裝確認和運行確證。然而，在本文件中，這些術語是不能互換的。1.5 何時進行確認和驗證1.5.1 廠房，設施，設備或工藝的可能會直接或間接影響到產(chǎn)品質(zhì)量的方方面面及其重大變更都應當要進行確認和驗證。1.5.2 設備確認(Equipmentqualification)并不是一個新概念。很多供應商經(jīng)常會在安裝前或安裝后進行設備核查(Equipmentcheck)以確認其功能是否能符合已定標準。1.5.3 類似的，產(chǎn)品和工藝的開發(fā)(Development),放大(Sc

5、ale-up)和投產(chǎn)(Transferintoproduction)也不是一個新概念。盡管術語會變化，甚至不同的用戶有不同的術語，但驗證的基本概念是不變的。1.5.4 然而，在過去，一般來說，無論是設備供應商還是制藥企業(yè)都沒有對確認和驗證工作的書面記錄給予足夠的重視。因此，公司經(jīng)常不能向?qū)徲嬋藛T提供書面材料說明其何時和如何進行了這些確認和驗證工作。1.5.5 不可能很明確地確定何時需對哪些具體的方面進行確認和驗證，因為生產(chǎn)操作和設施在規(guī)模和復雜性上都有很大的不同。1.5.6 GMPS求每個制藥企業(yè)都要確定需要進行哪些確認和驗證工作以證明特定操作的關鍵方面是受到控制的。人們對一個操作中哪些方面是

6、關鍵的成為一個共識并充份理解還需要很長一段時間。1.5.7 在驗證方案中，公司應當要清楚地說明每個確認和驗證項目的關鍵因素。1.5.8 編定工作計劃文件時，盡可能的考慮采用先進標準。1.5.9 公司在進行確認和驗證項目時，是需要相當多的資源的，特別是時間，資金和人員方面的。1.5.10 有很多種方式來進行確認和驗證。每個公司會有其首選的一套方法，審計人員會根據(jù)其自身的特點來考慮。1.5.11 確認和驗證工作會需要供應商，合作者以及顧問的專業(yè)人員參加。在這種情況下，合同提供者有責任從項目控制和文件上確保驗證工作質(zhì)量。1.5.12 確認和驗證工作并不是一次性工作，比如說，新的生產(chǎn)操作的啟動。在第一

7、次執(zhí)行之后，還應當要有后續(xù)工作。1.6 變更控制1.6.1 公司有義務對藥品生產(chǎn)中所用到的廠房，設施，設備，物料和工藝的變更進行控制并確保對所涉及系統(tǒng)處于持續(xù)的驗證狀態(tài)。1.6.2 在相關公司文件中要對此義務進行說明。比如說，質(zhì)量手冊，質(zhì)量方針文件、驗證主計劃。作為公司質(zhì)量管理系統(tǒng)的一部分，公司應當要正式建立變更控制程序。1.7 確認和驗證的職責1.7.1 制藥企業(yè)中確認和驗證的職責是方面的?，F(xiàn)行PIC/SGMP旨導文件中說，通常來說，生產(chǎn)部門和質(zhì)量部門是有責任的?！按_保已做了適當?shù)尿炞C工作。”1.7.2 GMP旨導文件中明確指明了生產(chǎn)部門和質(zhì)量部門的責任，實際上，通常驗證項目也會涉及到其它部

8、門，比如說，工程部，研發(fā)部以及合作者。1.7.3 制藥企業(yè)有責任確定其內(nèi)部人員和外部合作者在確認或驗證項目中各自的責任。這應當是驗證主文件的一部分。然而，公司的QA(QualityAssurancefunction)通常要起到對整個確認和驗證的整個過程進行監(jiān)控的關鍵作用。1.7.4 建議公司對驗證工作進行積極地協(xié)調(diào)和管理。為達到這個目的，通常建立驗證小組并明確各個驗證小組成員的責任。公司的最高管理層應當要理解，一個驗證項目所需要的人力，時間和資金，并要為工作的開展提供必要的資源。3 .確認和驗證之間的關系設計確認-安裝確認-運行確認-工藝驗證(性能確認)-變更控制-設計確認4 .驗證主計劃4.

9、1 .基本原則4.1.1 通常驗證需要對工藝中的各個工序進行細致的準備的和安排。止匕外，應當要根據(jù)正式批準的標準工作和管理程序來有計劃地開展所有相關工作。止匕外，驗證還有如下特征：多學科方法，驗證具有一個獨特的特征那就是驗證工作需要各方面專家的合作，比如藥劑人員、工藝人員、計量人員、分析人員、生物技術人員、工程人員及QA驗證專家等。嚴格的時間期限：一般來說，驗證工作需要有嚴格的時間安排。通常驗證是采用新工藝、新設備進行常規(guī)操作之前的最后一個研究階段。成本：驗證研究是成本很高的，因為它們需要專業(yè)人員的時間和昂貴的技術。4.1.2 驗證的上述這些因素驗證的實現(xiàn)需要有一個很好的組織機構(gòu)。驗證主計劃（

10、ValidationMasterPlan,VMP）中應當要對此進行足夠詳細地描述。4.2 目的4.2.1 驗證主計劃（VMP）應當要對整個驗證操作，組織機構(gòu)，內(nèi)容和計劃進行全面安排。驗證方案（VMP）的核心是列出所有需要驗證項目及其時間安排。4.2.2 驗證主計劃（VMP）W助于管理層：- 知道將證項H所涉及汨的廿小人員和資金- 理解蓊江的必要14.驗證方案（VMP也有助于驗證小組的所有成員：- 知道他們各自的任務和職責。驗證方案（VMP池有助于GMP檢查人員。- 理解公司進行驗證的方法和進行所有驗證活動所建立的組織。4.3 定義4.3.1 驗證計劃（VMP心對公司的整個體系，及用于建立性能充

11、分性的方法進行綜述的文件。4.4 范圍4.4.1 驗證主計劃（VMP）應當要包括所有和關鍵技術操作相關的驗證活動，所有和公司內(nèi)產(chǎn)品和工藝控制相關的驗證活動。它還包括關鍵生產(chǎn)設備的控制設備的確認。4.4.2 它包括：前瞻性驗證同步驗證，回顧性驗證以及再驗證。4.4.3 如果是一些大型項目，比如說建造新的廠房等，最好的辦法往往是單獨編寫一份驗證主計劃（VMP）。（在這種情況下，驗證主計劃（VMP）應當是整個項目管理的一部分。）4.5 格式和內(nèi)容4.5.1 驗證主計劃（VMP柱個概述性文件，因此它應當要簡潔明了。驗證主計劃（VMP/需要重復在其它地方已有的文件，只需參考這些文件即可，比如方針文件，標

12、準操作規(guī)程（SOP）和驗證方案/報告等。驗證主計劃（VMP）應當要經(jīng)過管理部門批準。4.5.2 一個驗證主計劃（VMP）應當要包括如下這幾方面的資料。4.5.2.1 公司的驗證方針，驗證主計劃（VMP）所包含的所有操作的概述，地點和時間安排（包括先后順序）。所有驗證活動的組織結(jié)構(gòu)。4.5.2.1 如下工作的人員職責- 驗證主計劃（VMP）- 每個驗證項目的具體方案- 驗證工作- 報告和文件的準備和控制- 驗證過程中每個階段的具體驗證方案和報告的批準- 引用和評審的跟蹤系統(tǒng)- 驗證所需的培訓工廠/工藝/產(chǎn)品描述4.5.2.3 提供其它文件的引用號。應當要包括是否要進行驗證的理由說明，驗證方法和驗

13、證程度的理由說明。注：驗證的基本原則是對工藝，系統(tǒng)等進行挑戰(zhàn)。對于所有還未到達“最壞情況”的情形都要進行理由說明。為了對“最壞情況”進行驗證，可以考慮對產(chǎn)品/工藝進行分組。當“最壞情況”不能被模擬時，則應當要確定所做分組的理由。特殊工藝考慮4.5.2.4 在該標題下，要簡要說明那些工廠和工藝等的特殊性質(zhì)和要求，它們對生產(chǎn)出符合質(zhì)量的產(chǎn)品是至關重要的或者是需要額外注意的。需驗證產(chǎn)品/工藝/系統(tǒng)的列表4.5.2.5 驗證主計劃（VMP）中所包含的所有驗證活動都應當要以矩陣的形式進行概述和編排.這樣的炬昨應當要提供一個概述,并包拈如下內(nèi)容：驗證主計劃（VMP）中所包含的所有項目，這些項目對驗證所需的

14、程序進行了描述“也就是IQ,OQF口/或PQ"。它也應當要包括那些用于確定工藝和系統(tǒng)的驗證狀態(tài)所用的分析技術的驗證。驗證方法，也就是前瞻性驗證，回顧性驗證和同步驗證。再驗證活動實際狀態(tài)和將來的安排。關鍵合格標準4.5.2.6 上述項目的關鍵合格標準的綜述。文件格式。4.5.2.7 應當要對方案和報告所用的格式進行描述或參引。所需的標準操作規(guī)程（SOP）。4.5.2.8 列出所有相關的SOR規(guī)劃和時間安排4.5.2.9 驗證主計劃（VMP）中應當要對完成整個驗證所需的人員（包括所需的培訓），設備和其它特殊要求進行估計。整個項目的時間安排，及子項目的詳細規(guī)劃。這個時間安排可以包括在上述的

15、矩陣中（4.5.2.5）。驗證安排需要進行定期更新。變更控制4.5.2.10 公司應當承諾要對物料，設備，設備或工藝（包括分析技術）的重大變更進行控制。5.安裝和運行確認藥品生產(chǎn)過程中所用到設備的安裝確認和運行確認的建議。5.1 原則運行確認5.1.1 安裝確認和運行確認通過適當?shù)男阅軠y試和相關的文件與記錄確保設備和輔助系統(tǒng)或子系統(tǒng)都是正確的，將來的所有操作都是可靠的，都會在規(guī)定或指定的操作范圍內(nèi)。5.1.2 這些建議概述了所有藥品生產(chǎn)（包括原料藥API）過程中所用到的系統(tǒng)，或子系統(tǒng)（設備）包括支持系統(tǒng)的安裝確認和運行確認的基本原則和基本要求。這些建議涵蓋了新建或改造系統(tǒng)或子系統(tǒng)的安裝和運行。

16、5.1.3 確認的詳細程度和范圍在很多方面是和所涉及設備的復雜性及設備能影響藥品質(zhì)量的關鍵屬性息息相關的。然而，無論是設備的簡單零件或是一個高壓鍋的安裝和操作都應當要遵從這些基本原則。5.1.4 基本.涼則如卜(a)設備的安裝應當要符合安裝設計(InstallationPlan),需根據(jù)供應商的要求或其它特定要求進行正確地安裝。(b)草擬校驗，維護和清洗要求的程序，并對其進行審閱，最終批準作為正式的標準操作規(guī)程(SOP),成為公司SOP系統(tǒng)的一部分。(c)確立正確的操作要求，并要進行檢測確保設備在正常情況下和“最壞情況”下都能得到正確地運行。(d)對于新的設備，應當要確立操作者培訓要求，并形成

17、文件。5.1.5 在實施驗證的每個階段，都需要對具體方案，文件，程序，設備，質(zhì)量標準，檢測結(jié)果的合格標準進行審閱，復核和批準。希望在生產(chǎn)過程中所涉及到的主要部門比如工程部，研發(fā)部，生產(chǎn)部，QCffiQA的人員，經(jīng)過驗證委員會或QA的批準后，能積極地參與到驗證中來。5.2 安裝確認(IQ)-概述5.2.1 安裝確認是在工藝驗證前所必需要完成的工作。它通常是由工程部門來實施完成的。需根據(jù)工程管路圖和在項目規(guī)劃階段開發(fā)的工廠功能標準來進行設備，管路,維護和儀器的安裝與核查。安裝確認(IQ)應當要包括系統(tǒng)各個部分，管路和儀表的標識及所有安裝好的設備符合既定要求的書面記錄。5.2.2 確定每個已安裝設備

18、的維護要求，并形成文件。收集和校對供應商的操作的工作手冊，維護和清洗要求。這些都是一個合格的安裝確認所必要的文件。5.2安裝確認(IQ)-概述5.2.1 安裝確認是在工藝驗證前所必需要完成的工作。它通常是由工程部門來實施完成的。需根據(jù)工程管路圖和在項目規(guī)劃階段開發(fā)的工廠功能標準來進行設備，管路,維護和儀器的安裝與核查。安裝確認(IQ)應當要包括系統(tǒng)各個部分，管路和儀表的標識及所有安裝好的設備符合既定要求的書面記錄。5.2.2 確定每個已安裝設備的維護要求，并形成文件。收集和校對供應商的操作的工作手冊，維護和清洗要求。這些都是一個合格的安裝確認所必要的文件。校準要求1.1.3 (a)確認已根據(jù)合

19、適的國家標準對校準設備進行了校準。(b)對運行確認(OQ)階段所用到的計量裝置進行校準。(c)對和已安裝的設備有關的計量裝置進行校準。(d)設備在以后使用過程中所用到的計量裝置的校準要求需要確定。供應商的核查1.1.4 對于復雜的或是大件的設備，制藥企業(yè)可能會選擇去供應商的組裝車間對設備進行發(fā)貨前的核查，但發(fā)貨前的核查并不能代替安裝確認。然而，這個階段所用的核查和整理的文件可能會和在安裝確認(IQ)階段所做的一些核查是一樣，因此，在可能適當減少一些安裝確認的核查工作。安裝確認(IQ)1.1.7 在安裝確認階段，公司應當要將安裝設備的預防性維護要求整理成文件。在這個階段，應當要將新設備和預防性維

20、護要求添加到制藥企業(yè)的預防性維護計劃中去。應當要根據(jù)設備供應商規(guī)格和操作規(guī)程草擬設備的清洗要求，包括消毒和/或無菌要求。經(jīng)過運行確認(OQ)的觀察和性能確認(PQ)階段的的確認之后，應將草擬的設備清洗要求正式確定。5.4 運行確認(OQ)-概述5.4.1 運行確認是項調(diào)整技術功能的工作，通常被稱之為試運行(commissioning)。進行設備或系統(tǒng)操作的關鍵變量的研究，確定系統(tǒng)或子系統(tǒng)操作的關鍵性質(zhì)。所用的檢測設備在使用前都應進行標識和校驗。批準和執(zhí)行檢測方法，并對檢測結(jié)果進收集和評估。5.4.2 在這個階段，確保所有操作的檢測結(jié)果符合預定的合格標準是很重要的。5.4.3 在運行確認階段，期

21、望生產(chǎn)廠家能草擬出設備和維護計劃，清洗活動，維護要求和校驗計劃的標準操作規(guī)程。5.4.4 應當要有切實可行的變更控制程序在運行，涵蓋整個項目的所有過過程，從預規(guī)劃階段到最終的工藝驗證合格。5.5 運行運行確認(OQ)-必備項5.5.1 應當按照已批準的方案進行運行運行確認。在運行確認階段應當要確認設備或工廠的關鍵參數(shù)。運行運行確認計劃應當要確定這些內(nèi)容：需對關鍵變量進行哪些研究，這些研究的先后順序，要用到的測量設備，所要符合的合格標準關鍵變量的研究應當要包括細節(jié)和檢測及設備是如何工作的（這在設計標準中應有定義）。5.5.2 如果印仃峰話在注彳,運行運仃確認時匣當法采用模擬產(chǎn)品。關鍵變主的研究應

22、當要包括一系列條件，包括操作的上下限和環(huán)境，通常被稱之為“最壞情況”條件。這些條件不表示是導致產(chǎn)品不合格或工藝失敗的條件。5.5.3 成功完成運行確認之后應當可以確定設備的操作規(guī)程和操作者指南。這些資料是對操作者進行培訓的基礎，使操作者能成功的操作設備。5.5.4 安裝確認階段所起草的清洗程序，在成功完成運行確認之后，也定當?shù)靡源_定，成為正式的SOR如果可行的話，這些SOP應當在性能確認（PQ）階段進行驗證。5.5.5 在成功完成安裝確認和運行運行確認工作之后，設備就可以準許正式進入下一個階段的驗證工作中去了（工藝驗證）。在準許之前，應當要完成校準，清洗，預防性維護和操作者培訓及其相應文件。準

23、許時應當要有安裝確認和運行確認的書面批準件。5.6 再確認5.6.1 只有根據(jù)變更控制程序?qū)⒁M行的變更進行了充份的評審和批準之后，才能進行設備的更改和移位。評審程序應當要考慮設備的再確認。對于細小變更或?qū)ψ罱K產(chǎn)品或中間產(chǎn)品質(zhì)量沒有直接影響的變更，應當通過預防性維護程序的文件體系進行處理。5.7 已有（使用中）設備的確認5.7.1 當不可能對已有設備進行具體的安裝或運行確認的話，也應當要有資料支持和確證設備關鍵變量的操作參數(shù)和限度范圍。止匕外，應當要書面的設備校準，清洗，預防性維護，操作規(guī)程和操作者培訓程序，作為有相應的操作SOR6.非無菌工藝驗證6.1 基本原則工藝驗證是確保工藝（在指定的

24、設計參數(shù)范圍內(nèi)）有能力持續(xù)地，可靠地生產(chǎn)出符合所需質(zhì)量的產(chǎn)品的一種方法，并提供書面證明性資料。這些建議中所概述的的要求和基本原則適用于非無菌劑型的生產(chǎn)和包裝。包括新工藝的初驗證，更新工藝的后續(xù)驗證和再驗證。6.2 基本要求6.2.1 任一生產(chǎn)工藝或包裝工藝都會涉及一系列可能會影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素。在產(chǎn)品的開發(fā)和工藝優(yōu)化研究階段應確定這些因素。在完成了開發(fā)和優(yōu)化之后，工藝驗證提供了結(jié)構(gòu)化的方式對那些會影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的因素進行了系統(tǒng)評估。6.2.2 通常希望在商業(yè)批生產(chǎn)之前就完成工藝驗證(前瞻性驗證)。如果不能實現(xiàn)的話，則需要對在日常生產(chǎn)中對工藝進行驗證(同步驗證)。已經(jīng)生產(chǎn)了一定時間的工藝也是需

25、要驗證的。(回顧性驗證)6.2.3 從理論上說，任一工藝只需進行一次驗證。但實際上工藝很難保持不變。比如說，組分發(fā)生了變化(原輔料和包裝材料)，設備發(fā)生了更改，工藝環(huán)境不能保持和初驗證時的一樣。所以定期進行再驗證是必要的。6.2.4 需明確確定公司的工藝驗證方針和方法。1.1.3 每個次一步都應當完全按照已抒小忖,卜偉方案進行安排并整砰成文件.這個文件應當化劉如卜兒素:(a)工藝描述，(b)實驗描述，(c)所用設備/設施(包括測量/記錄設備)的詳細描述，及其校驗狀態(tài)。(d)要監(jiān)控的變量，(e)取樣-何處，何時，如何和樣品數(shù)量，(f)需監(jiān)控的產(chǎn)品性能/屬性指標，及其檢測方法，(g)接收標準，(h

26、)時間安排，(i)人員職責，(j)記錄方法和評估結(jié)果的詳述，包括統(tǒng)計分析。1.1.4 所有的設備，生產(chǎn)環(huán)境和分析方法都應當要經(jīng)過充分的驗證，(安裝確認/運行確認)。所有參與驗證工作的人員都要得到適當?shù)呐嘤枌嶋H上，運行確認是可以采用實際產(chǎn)品批次的。這項工作也符合前瞻性驗證的要求。但是這種驗證方法并不是標準規(guī)范。1.1.5 只有在確定了關鍵工藝參數(shù)，設備到位，原料質(zhì)量標準和環(huán)境參數(shù)確立之后才可以準備主批記錄(MasterBatchDocumentation)。1.1.6 應當要用這個指定的生產(chǎn)工藝連續(xù)生產(chǎn)幾批最終產(chǎn)品。理論上，工藝運行的次數(shù)和觀察應當要足以建立變量的正常范圍和趨勢，并提供足夠的數(shù)據(jù)

27、用于評估。一般認為根據(jù)最終批準的參數(shù)進行生產(chǎn)的三個連續(xù)批號，能有合格的質(zhì)量的話，就可以形成一個適當?shù)墓に囼炞C。實際上，這可能會需要相當?shù)臅r間來積累這些數(shù)據(jù)。1.1.7 最好是批量要和計劃中的大生產(chǎn)的批量大小要一致。有時候會遇到起始物質(zhì)短缺的情況，這種情況下，在方案設計中應當要考慮批量減少的影響。一旦開始了大生產(chǎn)，所有假設的正確性都應當要得到闡述。1.1.8 在批生產(chǎn)過程中，每個階段都應當要進行足夠的檢測。對最終產(chǎn)品和包裝也要進行全面的檢測。1.1.9 被驗證的批次，其相關的文件應當要很充分。在驗證報告中應當要包括如下內(nèi)容：(a)工藝描述-批文件/包裝文件，包拈關鍵步驟的詳細描述(b)概述從過程

28、控制和最終檢測中所獲得的檢測結(jié)果，需包括不合格的。當原始數(shù)據(jù)沒有包括在其中時，應該要有其參引號，并標明其保管在何處。(c)對于所有方案之外所做的工作和偏差都應當記錄在案，并對其進行解釋。(d)對結(jié)果進行審核，并和期望值進行比較。(e)在完成了整改工作或重做工作之后，驗證負責委員會/人應當要對驗證工作給出一個合格/不合格的正式結(jié)論。1.1.10 在完成了評審的基礎上，需對日常生產(chǎn)中所需的過程控制和監(jiān)控程序給出建議。這些會作為批生產(chǎn)或包裝記錄的一部分，或者寫成標準操作規(guī)程(SOP)。還要說明限度，頻次，及一旦出現(xiàn)了超出限度，所要采取的措施。1.1.11 如果驗證批是要銷售的話，則其生產(chǎn)的條件要完全

29、符合GMP和制劑上市許可(如果可行的話)要求。在制劑上市許可中會標明所用的車間，該制劑上市許可將允許某一特定劑型的生產(chǎn)。如果合適的話，這些批次在放行之前需經(jīng)過有資格人員的正式確認。6.4 同步驗證6.4.1 在有些情況下，在開始日常生產(chǎn)之前，不能完成驗證項目。在這些情況下，是會事先知道這些制劑是要銷售的。這些情況往往是工藝邊轉(zhuǎn)讓給第三方合同生產(chǎn)者/裝配者。6.4.2 止匕外，有很多情況下，在正常生產(chǎn)中對工藝進行驗證也是合適的。這些情況有，比如說，先前已驗證制劑的劑量發(fā)生了改變，片劑形狀發(fā)生了改變。6.4.3 在這些情況下，重要的是所用的車間和設備在這之前要已經(jīng)驗證過，且要由有足夠權(quán)威的人員給出

30、進行同步驗證的決定。6.4.4 在文件方面的要求是和前瞻性驗證的要求是一樣的，在方案中需指明過程控制檢測項目和最終產(chǎn)品的檢測項目。在產(chǎn)品銷售之前，完整的方案和報告需審閱并批準。6.5 回顧性驗證6.5.1 在許多公司，日常生產(chǎn)的很多工藝都沒有進行過正式的備有證明文件的工藝驗證。6.5.2 對這些工藝進行驗證是可能的，通過歷史資料提供必要的書面證據(jù)說明所用的工藝是可靠的。該類驗證所涉及的步驟包括制訂方案，實驗結(jié)果審評報告，給出結(jié)論和建議。6.5.3 這類驗證只適用于完善的工藝，若最近對產(chǎn)品的組成，操作程序或設備進行了更改，則該類驗證就不適用了。6.5.4 這類驗證所需的資料來源包括，批文件，工藝

31、控制流程，維護日志，人員變更記錄，工藝能力研究，最終產(chǎn)品的資料，還包括趨勢卡和穩(wěn)定性研究結(jié)果。6.6 再驗證6.6.1 再驗證提供了證據(jù)說明工藝和/或工藝環(huán)境的變化，無論是有意的或是無意的，都不會對工藝特點和產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生負面影響。6.6.2 再驗證的的兩大類型：(a)當發(fā)生了已知變更時進行再驗證(包括將工藝轉(zhuǎn)讓給另一個公司，或從一個生產(chǎn)地點移到另一個生產(chǎn)地點)，(b)在一定的時間間隔進行階段性再驗證。6.6.3 要有適當?shù)南到y(tǒng)來保證這兩種情況下再驗證的進行。文件要求和工藝最初的驗證相同，在很多情況下所用的方案也是類似的。6.6.4 需對工藝和工藝環(huán)境的變更進行定義，詳述如下。6.6.5 非無菌

32、工藝的階段性再驗證的必要性要低于無菌工藝。如果是在傳統(tǒng)設備上所行的標準工藝，類似于回顧性驗證所需要的資料評審就可以足以確保工藝仍然是能得到控制的。止匕外，還需考慮如下這些：(a)配方，起始物質(zhì)生產(chǎn)商所用的方法所發(fā)生的變更。(b)根據(jù)已建立的程序進行的設備校準。(c)根據(jù)程序進行的預防性維護。(d)最新的和所遵循的SOP(e)仍然適用的清洗和衛(wèi)生程序。(f)設備和儀器的計劃外變更或維護。6.7 變更控制6.7.1 變更控制在任一質(zhì)量保證體系中都是一個重要的因素。對于任何要對產(chǎn)品組分，工藝，設備，工藝環(huán)境(地點)，制備方法，檢測方法進行的更改或其它任何可能會對產(chǎn)品質(zhì)量或支持系統(tǒng)操作產(chǎn)生負面影響的變

33、更，都應當要有書面的程序規(guī)定所要采取的措施。6.7.2 所有的變更都應當要由生產(chǎn)部，QC/QAR&D,工程部和法規(guī)事務部的代表正式提出整理成文件并認可。應對很有可能產(chǎn)生的影響，風險評估，進行評估，并討論再驗證的必要性和所需進行的程度。變更控制系統(tǒng)應確保所有變更都得到了很好的研究，文件化和批準。6.7.3 根據(jù)變更了的工藝生產(chǎn)出來的產(chǎn)品，若負責人員對變更并不完全知情或沒有進行充分考慮，是不能批準銷售的。6.7.4 需要再驗證的變更如下：(a)原料的變更(物理性質(zhì)，比如密度，粘性，粒徑分布等，是會影響到工藝或產(chǎn)的)，(b)起始原樣丁產(chǎn)出百變更,(c)包裝材料的變更汁:加用塑料付換坡需付（d

34、）工藝的變更（比如，攪拌次數(shù)，干燥溫度），（e）設備的變更（如增加了自動檢測系統(tǒng)）。類似設備的變更一般不需要進行再驗證。（f）生產(chǎn)區(qū)域和支持系統(tǒng)發(fā)生的變更（如區(qū)域的重新安排，新的水處理方法）（g）工藝轉(zhuǎn)移到另一個地點，（h）不期望的變更（如在自檢或工藝趨勢資料日常分析中所發(fā)現(xiàn)的）。7.清洗驗證7.1 原則7.1.1 其它的制劑或原料藥，清洗劑，微生物或其它物料（如空氣浮塵，灰塵，潤滑劑，原料，中間體，輔劑等）都可能會污染制劑或原料藥。在很多情況下，同一設備用于多個產(chǎn)品的生產(chǎn)。為了避免對后續(xù)產(chǎn)品產(chǎn)生污染，充分的清洗程序是必要的。7.1.2 清洗程序應該要嚴格遵守慎重建立并驗證過的實施方法。制劑生

35、產(chǎn)和原料藥生產(chǎn)在這方面的要求是一樣的。無論如何，在生產(chǎn)工藝的設計和實施過程中，應當要盡量減少污染，使其降到合格水平。7.1.3 清洗驗證是一書面證據(jù)，說明已批準的清洗程序能使設備適用于制劑或原料藥的生產(chǎn)。7.1.4 清洗驗證的目的在于確認清洗程序是可靠的，這樣可以將日常分析監(jiān)測工作省略或減少到最少。7.2 目的和范圍7.2.1 這些建議對清洗程序驗證進行了敘述，清洗程序的目的在于去除前一產(chǎn)品、清洗劑的殘留及控制潛在的微生物污染。7.2.2 這些建議適用于制劑和原料藥的生產(chǎn)。7.3 總則7.3.1 通常，只需對于接觸產(chǎn)品的設備表面的清洗程序進行驗證的。對于非直接接觸，但產(chǎn)品有可能會移動進去的部位

36、，也要進行考慮。比如說，封口，法蘭，攪拌軸，烘箱風扇，加熱元件等）。7.3.2 對于銷售產(chǎn)品的交替生產(chǎn)，具清洗程序要得到充分的驗證。7.3.3 通常來說，如果是同一產(chǎn)品的連續(xù)生產(chǎn)，則不需要每批生產(chǎn)之后都要進行一次清洗，則可確定一定的時間間隔和清洗方法。7.3.4 小對清洗閃U進仃1中仙對，有L個向題是需說明的，比如：- 在何點開始對設備或系統(tǒng)力仃清沆？- 表面清洗(VisuallyClean)指的是什么？- 是行需要對設備進行手一H行手- 用溶劑洗了之后，還要進行手工擦洗，其目的在于什么？- 人.清洗門仃住批7批之巨和產(chǎn)品。產(chǎn)品之間是如何變化的？- 最近合的溶劑或清潔劑是什么？- 對于同一設備

37、，生產(chǎn)了不同的產(chǎn)品是否需要不同的清洗程序？- 清洗過程需進行幾次才可以確保設備的每個零件都得到了充分的清洗？7.3.5 類似產(chǎn)品和類似工藝的清洗程序是不需要逐個進行驗證的?？尚械姆椒ㄊ菫檫@些類似產(chǎn)品和類似工藝選擇一個有代表性的范圍，然后根據(jù)所選產(chǎn)品和工藝的相關關鍵問題確定一合理的驗證方案。再考慮相關合格標準的基礎上，則單獨開展“最壞情況”的驗證研究。這類驗證工作也被稱之為“括號法”。7.3.6 一清洗程序至少要成功應用于三個連續(xù)批號，才能說其是已經(jīng)驗證的。7.3.7 來自于不同供應商的原料可能會有不同的物理性質(zhì)和雜質(zhì)情況。因此在設計清洗程序時，要考慮到這些差異。7.3.8 已驗證清洗程序的變更

38、控制是必要的。在下面這些情況下應當要考慮再驗證：(a)設備，產(chǎn)品或工藝發(fā)生了更改(b)在一定時間問隔進行的階段性再驗證。7.3.9 人工清洗應當要比在線清洗系統(tǒng)CIPsystem)更多的進行重評估。7.3.10 一般認為“測試到通過清洗”“Testuntilclean"是不可行的。這個概念涉及到清洗，取樣和檢測，并一直重復到殘留量達到了合格限度。對于已有驗證過清洗程序的系統(tǒng)或設備，則不需要“測試到通過清洗”“Testuntilclean",“測試到通過清洗”“Testuntilclean"不能用來代替清洗程序驗證。7.3.11 當所涉及的產(chǎn)品是有毒的或高危的，則可

39、用具有類似物理性質(zhì)的產(chǎn)品來代替這些產(chǎn)品本身。7.4 文件7.4.1 '需更f清洗坐計方案在心中公制4門".未說明如何進仃清洗.過桿照證它應當包括如下內(nèi)容：- 臉證的卜的,- 盜仃和批泄檢k研究的方E- 所用設備的拈述.- 生產(chǎn)結(jié)束和清洗程序開始之間的間隔，- 每個產(chǎn)品、生產(chǎn)線、設備的清洗程序，- 連續(xù)進行的清洗循環(huán)的次數(shù)，- 常規(guī)監(jiān)測內(nèi)容，- 取樣程序，包括采用該取樣程序的理由，- 明確確定取樣點，- 回收率研究的研究資料，如果可行，- 分析方法及方法的檢測限和定量限，- 合格標準，包括設定限度的理由，- 根據(jù)“包括法Bracketing”概念，該驗證所適用的其它產(chǎn)品，工藝和

40、設備，- 何時需要進行再驗證。1.1.2 清洗驗證方案應當要由工廠管理層正式批準，這樣才能確保管理層對方案中所確定工作所涉及的各方面是知情并接受的，比如說，人力資源。QA應當要參與方案和報告的批準。1.1.3 要有最終的驗證報告。驗證報告要給清洗過程是否已得到成功驗證的結(jié)論。要規(guī)定所用分析方法的限制（比如，在什么分析限度，清潔度是可測的。）該報告要經(jīng)工廠管理層批準。1.1.4 清洗過程要寫成相應的SOP1.1.5 對所做的清洗，要保留其記錄，記錄應當要包括如下內(nèi)容：- 所清洗內(nèi)設冬川區(qū)域.- 達，清洗:的人員.- 逃仃清洗.的對小- 清洗的soI- 先前在該設備上生產(chǎn)的產(chǎn)品。1.1.6 清洗記

41、錄應當要由清洗操作者和負責生產(chǎn)的人簽名，并由QA審核。7.5 人員7.5.1 應當要對負責日常清洗的操作工進行培訓，使其懂得已驗證清洗程序的應用。對于所開展過的培訓都要有培訓記錄。7.5.2 由于其固有的不確定性，對人工清洗程序進行驗證是很困難的。因此，應定期檢查參與人工清洗程序的員工。7.6 設備7.6.1 需仔細研究設備的配置，確定關鍵區(qū)域（這些最難清洗的地方），特別是應用了半自動或全自動在線清洗系統(tǒng)的大型系統(tǒng)。7.6.2 對于難去除的產(chǎn)品（如，大型生產(chǎn)中的柏油狀或粘性殘留物）,難清洗的設備（如：流化床干燥器用的袋子），或有高度安全風險的產(chǎn)品（如：有著高效生物制品達到可接收標準很難進行檢測

42、），應當要使用專用設備。7.7 微生物方面7.7.1 對于適宜于微生物繁殖的環(huán)境（如：濕度，溫度，縫隙和粗燥的表面）及儲存時間都要進行考慮。目的在于防止過多的微生物污染。7.7.2 清潔程序的驗證，還應該包括設備使用后到清洗之間的，以及清洗后到下一次使用之間的時間限制和保存要求。此舉的目的在于確認日常清洗及設備的儲存不會引起微生物的繁殖。7.7.3 設備通常需要保存在干燥的環(huán)境中，且不允許在清洗之后有水份的殘留。7.8 取樣7.8.1 應當要根據(jù)清洗驗證方案進行取樣。7.8.2 有兩種可行的取樣方法，表面直接取樣法（擦拭法）和間接取樣法（使用淋洗溶液）。兩種方法結(jié)合使用通常被認為是最理想的。特

43、別是當表面直接取樣難以實現(xiàn)時。A.表面直接取樣法（i）應當要確定取樣工具和取樣介質(zhì)的適用性。取樣工具的選擇會影響到取樣的準確性。確保取樣媒介和溶劑是適用的這一點是很重要的。B.淋洗液取樣(i)淋洗液取樣可以對較大的表面進行取樣。止匕外，也可以對不易到達的區(qū)域和設備中平時不拆卸下來的部分進行評估。不過，需考慮污染物的溶解性。(11) 當淋洗液取樣用于清洗程序的驗證時，需使用直接測量法來測量溶劑中的產(chǎn)品和污染物殘留。7.9 清洗劑7.9.1 應當要對清洗程序去除清洗劑的能力進行評估。需規(guī)定清洗后清洗劑含量的合格限度.理想的是沒行殘留檢出口在進行清洗程，驗證時還要考慮清桃劑分解的可能性。7.9.2

44、生產(chǎn)商應當要知曉清洗劑的成分。如果不知道它的成分的話，則應當要選擇其它成分已知的清洗劑。也可以參考食品法規(guī)。生產(chǎn)商要確保清洗劑供應商能將清洗劑配方的關鍵變更的信息通知他。7.10 分析方法7.10.1 在進行清洗驗證之前，應當要驗證所用的分析方法。7.10.2 用于檢測殘留和污染物的分析方法應當要對待測物質(zhì)有選擇性，并要有良好的靈敏度，能檢測清洗的清潔程度。7.10.3 分析方法需和所用的取樣方法結(jié)合起來進行考察，確定污染物是否能從設備表面回收，回收率和回收效果是否始終如一。在根據(jù)樣品結(jié)果做出任何結(jié)論之前必須做好這項工作。取樣方法的不合理，也可能會導致結(jié)果不合理。7.11 建立限度7.11.1

45、 制藥企業(yè)應當要根據(jù)所使用的物料及它們的治療劑量來選擇產(chǎn)品的殘留限度。這個限度應當是切合實際的，可達到的且可確證的。7.11.2 限度的設定可從以下幾個途徑入手：對所有產(chǎn)品進行清潔驗證，將產(chǎn)品分類，然后找出具有“最差條件”的產(chǎn)品；對可能存在風險進行分類(比如，按照易溶的產(chǎn)品，含昆)規(guī)格相近的產(chǎn)品，毒性產(chǎn)品，難檢測的產(chǎn)品進行分類),(來制定限度)。7.11.3 產(chǎn)品殘留的累積量應當要符合指定的合格標準，比如說，如下這三個合格標準中最嚴格的一個：(a)不超過正常治療量的0.1%。(b)在其產(chǎn)品中的強嚇比小超過10ppm。（c）在用清洗程序清洗之后的設備上不應有可見的殘留。加樣研究確定在何濃度下活性成分是可見的。（d）對于某些過敏性物質(zhì)，青霉素，頭抱菌素或類固醇和細胞毒素等，其限度應當要低于目前最好的分析方法的檢測限。實際上，這意味著需要用專用車問來生產(chǎn)這些產(chǎn)品。7.11.4 如果不能確保污染物在整個系統(tǒng)中是均勻分布的。則假設污染物殘留能從設備表面均勻的去除是不對的，也不能假設污染物僅存在于第一批