晚期NSCLC化療格局變遷-BEYOND課件

1、晚期晚期(wnq)NSCLC未選擇人群化療格局變未選擇人群化療格局變遷遷、BEYONG好聲音好聲音-鄭桂鵬鄭桂鵬2015-01-15第一頁，共四十七頁。聲明聲明(shngmng)本幻燈片僅以學術(shù)交流為目的，內(nèi)容中可能涉及未在中國批準的臨床適應癥。處方請參考國家藥品食品管理局批準的藥品說明書。貝伐珠單抗在中國的適應癥為貝伐珠單抗在中國的適應癥為1：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌貝伐珠單抗聯(lián)合以貝伐珠單抗聯(lián)合以5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者(hunzh)的治療。的治療。1 貝伐珠單抗注射液說明書. 上海羅氏制藥有限公司 2011-12-1

2、6.第二頁，共四十七頁。內(nèi)容內(nèi)容(nirng)l化療探索化療探索難分伯仲的三代化療藥難分伯仲的三代化療藥改變改變劑量模式劑量模式/劑型劑型口服化療藥的引入口服化療藥的引入l化療聯(lián)合血管靶向化療聯(lián)合血管靶向創(chuàng)新藥物帶來的積極改變創(chuàng)新藥物帶來的積極改變貝伐與培美間的比較與協(xié)作貝伐與培美間的比較與協(xié)作l中國注冊中國注冊(zhc)臨床研究臨床研究BEYOND最新結(jié)果最新結(jié)果第三頁，共四十七頁。參考參考(cnko)背景背景 1：中國的：中國的NSCLC治療治療l2010年9-10月，調(diào)查12個城市，202位醫(yī)生，987名患者。l77.8%患者接受了含鉑雙藥治療，其中，順鉑63.5%，卡鉑 22.3%,

3、奈達鉑 8.6%, 奧沙利鉑5.6%。lEGFR突變(tbin)檢測率為9.6%。Xue C, et al. National survey of the medical treatment status for non small cell lung cancer (NSCLC) in China. Lung Cancer (2012), 第四頁，共四十七頁。參考參考(cnko)背景背景 2：美國：美國NSCLC治療治療 數(shù)據(jù)來自SEER系統(tǒng)，考察了2000-2007年的15,318名，65歲的晚期一線(yxin)NSCLC患者。Junya Zhu. Cancer June 1, 2013.

4、第五頁，共四十七頁。內(nèi)容內(nèi)容(nirng)l化療探索化療探索難分伯仲的三代化療藥難分伯仲的三代化療藥改變改變劑量模式劑量模式/劑型劑型(jxng)口服化療藥的引入口服化療藥的引入l化療聯(lián)合血管靶向創(chuàng)新藥物帶來的積極改變極改變貝貝伐伐與與培美培美間的比較與協(xié)作間的比較與協(xié)作第六頁，共四十七頁。不同第三代化療藥聯(lián)合不同第三代化療藥聯(lián)合(linh)鉑類的療效相似鉑類的療效相似研究研究方案方案NORR(%)中位生存期中位生存期(月月)一年生存率一年生存率 (%)Schiller(ECOG1594)紫杉醇紫杉醇+順鉑順鉑健擇健擇+順鉑順鉑多西他賽多西他賽+順鉑順鉑紫杉醇紫杉醇+卡鉑卡鉑288288289

5、290212217177.88.17.48.131363134VanMeerbeck(EORTC)紫杉醇紫杉醇+順鉑順鉑健擇健擇+順鉑順鉑健擇健擇+紫杉醇紫杉醇1591601613136278.18.86.9353126Scagliotti(ILCP)長春瑞濱長春瑞濱+順鉑順鉑健擇健擇+順鉑順鉑紫杉醇紫杉醇+卡鉑卡鉑2012052013030329.59.89.9373743Kelly(SWOG9509)紫杉醇紫杉醇+卡鉑卡鉑長春瑞濱長春瑞濱+順鉑順鉑20620225288.08.03836TAX-326長春瑞濱長春瑞濱+順鉑順鉑多西他賽多西他賽+順鉑順鉑多西他賽多西他賽+卡鉑卡鉑394406

6、40425322410.111.39.4414638腫瘤學腫瘤學同濟大學同濟大學(tn j d xu)出版社出版社 2010年年1月第一版月第一版: P276.第七頁，共四十七頁。2009年薈萃分析：含吉西他濱方案年薈萃分析：含吉西他濱方案(fng n)改善改善PFS，G優(yōu)于優(yōu)于P0.60.81.01.21.4G vs non-GD vs non-DV vs non-VP vs non-POdds Ratio for ProgressionG,P,D,V containing betterG,P,D,V free betterP=0.005P=0.16P=0.69P=0.0008OR=0.86

7、 CI 95%(0.77-0.95)OR=0.91 CI 95%(0.80-1.04)OR=1.02 CI 95%(0.91-1.16)OR=1.22 CI 95%(1.09-1.37)Grossi et al, The Oncologist 2009, 14(5): 497-510.第八頁，共四十七頁。2013年年SEER回顧回顧(hug)：TC方案改善方案改善OS，TC優(yōu)于優(yōu)于GCl通過通過SEER數(shù)據(jù)庫，搜集了數(shù)據(jù)庫，搜集了2000-2007年間年間IIIB/IV 期的期的65歲歲的的NSCLC患者的資料，共患者的資料，共篩選出篩選出1萬余名一線使用卡鉑萬余名一線使用卡鉑-紫杉醇、卡鉑紫

8、杉醇、卡鉑-健擇、卡鉑健擇、卡鉑-多西他賽方案的患者。多西他賽方案的患者。l結(jié)論：研究結(jié)果表明在延長結(jié)論：研究結(jié)果表明在延長(ynchng)晚期晚期NSCLC 患者的生存期上，卡鉑患者的生存期上，卡鉑- 紫杉醇化紫杉醇化療方案比卡鉑療方案比卡鉑-健擇健擇/多西他賽方案略有優(yōu)勢，尤其對治療鱗癌患者效果更顯著。多西他賽方案略有優(yōu)勢，尤其對治療鱗癌患者效果更顯著。 卡鉑-紫杉醇（TC）卡鉑-健擇（GC）卡鉑-多西他賽（DC） 比例43.1%14.3%8.5%34.1%選擇其他方案多變量Cox 模型分析：與TC相比，DC和GC組死亡風險比升高，分別為 1.09（1.02 - 1.16 ）和1.10（1

9、.04 -1.15 ）死亡風險GC組較TC組更高（風險比1.02 ；1.07 - 1.35 ）中位OS（月）8.07.37.5鱗癌患者傾向評分-分層分析8.46.7 Junya Zhu. Cancer June 1, 2013.第九頁，共四十七頁。l從從1858個研究個研究(ynji)中篩選了中篩選了5個個RCT，900余名余名患者。患者。l結(jié)果：療效類似，安全性結(jié)果：療效類似，安全性每周方案每周方案表現(xiàn)更佳。表現(xiàn)更佳。W-paclitaxelS-paclitaxelHR P值值療效指標療效指標OS9.8 m10.7 m1.000.99PFS5.2 m4.7 m0.901.13ORR30.89

10、%27.09%1.240.14安全性指標安全性指標3/4度中性粒細胞減少21.7%32.61%0.470.0093/4度粒缺性發(fā)熱2.13%4.54%0.460.042/4度外周神經(jīng)病10.00%17.92%0.500.0013/4度貧血9.15%4.75%2.080.009自身自身劑量劑量(jling)模式模式探索：探索：W-paclitaxel VS S-paclitaxelW-paclitaxel: paclitaxel, 100 mg/m2 weekly for 3 of 4 weeks; carboplatin, AUC = 6 on Day 1 every 4 weeks ; S-

11、paclitaxel: paclitaxel, 225 mg/m2; carboplatin, AUC = 6 on Day 1 every 21 days. G.Gao, et al. Lung Cancer, 2012.第十頁，共四十七頁。劑型劑型(jxng)探索：探索： nab-PC VS sb-PC用法(yn f)：nab-paclitaxel on days 1, 8,and 15 followed by carboplatinAUC6mg/mL/min(per Calvert formula)19 on day 1 every 3 weeks (nab-PC) compared w

12、ith 200 mg/m2 3-hour infusion of sb-paclitaxel plus carboplatin at AUC 6 (sb-PC), both given every 3 weeksPublished Ahead of Print on April 30, 2012 as 10.1200/JCO.2011.39.5848.入組晚期一線患者入組晚期一線患者1052名，首要名，首要(shuyo)研究終點：研究終點：ORR。達到首要研究重點，達到首要研究重點，nab-PC對鱗癌亞組改善更為顯著。對鱗癌亞組改善更為顯著。第十一頁，共四十七頁?？诜?kuf)化療藥的引入：W

13、est Japan Oncology Group LETS study, 2010l研究設(shè)計(shj)： 非劣效，一線S1.卡鉑VS紫杉醇.卡鉑l研究結(jié)果：療效(lioxio)相似Isamu Okamoto. JCO, 2010.第十二頁，共四十七頁。West Japan Oncology Group LETS study,2013該分析旨在評估S-1聯(lián)合卡鉑在不同組織學類型的療效和安全性l療效：不劣于TC方案，在SCC有提高趨勢。l安全性：不論(bln)組織學類型，S-1組3/4級血小板減少比例高于TC組，而白細胞減少、中性粒細胞減少、粒缺性發(fā)熱比例低于TC組。H. Yoshioka. An

14、nals of Oncology, 2012. 第十三頁，共四十七頁。小結(jié)小結(jié)(xioji)l傳統(tǒng)三代化療藥在未選擇人群傳統(tǒng)三代化療藥在未選擇人群(rnqn)整體療效相似整體療效相似l改變應用模式，可能進一步改變應用模式，可能進一步優(yōu)化優(yōu)化紫杉醇方案的臨床實踐紫杉醇方案的臨床實踐lnab-PC、S1可能進一步改善肺鱗癌亞組生存可能進一步改善肺鱗癌亞組生存第十四頁，共四十七頁。內(nèi)容內(nèi)容(nirng)l化療化療(hu lio)探索探索難分伯仲的三代化療藥難分伯仲的三代化療藥改變改變劑量模式劑量模式/劑型劑型口服化療藥的引入口服化療藥的引入l化療聯(lián)合血管靶向化療聯(lián)合血管靶向創(chuàng)新藥物帶來的積極改變創(chuàng)新

15、藥物帶來的積極改變貝貝伐伐與與培美培美間的比較與協(xié)作間的比較與協(xié)作第十五頁，共四十七頁。2013 SEER分析：創(chuàng)新藥物分析：創(chuàng)新藥物(yow)帶來治療改帶來治療改變變l分析分析(fnx)評估過去評估過去20年內(nèi)真實世界的藥物療效年內(nèi)真實世界的藥物療效l選取藥物獲批后的時間內(nèi)數(shù)據(jù)：選取藥物獲批后的時間內(nèi)數(shù)據(jù)：baseline,1988 1994; platinum, 19951999; docetaxel, 1999 2003;pemetrexed and bevacizumab, 20042005.l研究納入了143548例患者橫向(hn xin)比較縱向比較TAOFEEK K. OWONI

16、KOKO. The Oncologist, 2013. 第十六頁，共四十七頁。培美曲塞、貝伐珠單抗等顯著培美曲塞、貝伐珠單抗等顯著(xinzh)改善改善預后預后橫 向 比 較 的 觀 察 性 研 究TAOFEEK K. OWONIKOKO. The Oncologist, 2013. 第十七頁，共四十七頁。貝伐珠單抗貝伐珠單抗III期研究期研究數(shù)據(jù)匯總：突破一線化療數(shù)據(jù)匯總：突破一線化療瓶頸瓶頸(pn jn)，OS均超越均超越1年年ATLAS: Miller, ASCO 2009. Roche data on file; AVAPERL: Barlesi, EMCC 2011. Roche d

17、ata on file;E4599: Sandler, NEJM 2006. Roche data on file; AVAiL: Reck, JCO 2010. Reck, Ann Oncol 2009.研究：方案ORR (%)P值PFS (月)P值OS (月)P值A(chǔ)TLAS: Bev + 兩藥化療B+E (n=370)35-4.80.000615.9(2010 update)0.2686ATLAS: Bev + 兩藥化療B(n=373)353.713.9AVAPERL: Bev + 順鉑/培美曲塞B(n=125)35-10.20.00115.70.23AVAPERL: Bev + 順鉑/培

18、美曲塞B+P(n=128)356.6NRE4599: Bev + 卡鉑/紫杉醇(n=417)350.0016.20.00112.30.003E4599: 卡鉑/紫杉醇(n=433)154.510.3AVAiL: Bev 15 + 順鉑/吉西他濱(n=351)350.00026.50.0313.40.761AVAiL: Bev 7.5 + 順鉑/吉西他濱(n=345)380.00016.70.00313.60.42AVAiL: 順鉑/吉西他濱(n=347)226.113.1第十八頁，共四十七頁。2013薈萃分析：薈萃分析：A+顯著顯著(xinzh)改善改善OS與與PFSJ.-C. Soria.

19、Annals of Oncology 24: 20-30, 2013.第十九頁，共四十七頁。至進展(jnzhn)至進展(jnzhn)貝伐單抗 15 mg/kg q3w + 卡鉑+培美曲塞貝伐單抗15 mg/kg q3w貝伐單抗15 mg/kg q3w+培美曲塞貝伐單抗15 mg/kg q3w +卡鉑+紫杉醇4 cycles既往未接受任何治療(zhlio), IIIB or IV期,非鱗非小細胞肺癌, 受控的腦轉(zhuǎn)移,PS 01n=939Patel, et al. IASLC 2012 (Chicago)R1:1l主要研究終點：OSPointBreak：改變非鱗癌一線含鉑雙藥治療：改變非鱗癌一線含

20、鉑雙藥治療格局格局？研究開始時間：2008NCT00762034根據(jù)根據(jù)ECOG 1594，三代化療藥物聯(lián)合鉑類一線治療晚期，三代化療藥物聯(lián)合鉑類一線治療晚期NSCLC OS，吉西他濱順鉑方案在，吉西他濱順鉑方案在TTP上勝出上勝出；根；根據(jù)據(jù)兩個兩個meta分析，吉西他濱方案在疾病進展風險上優(yōu)于其他三代化療分析，吉西他濱方案在疾病進展風險上優(yōu)于其他三代化療藥，包括含紫杉醇方案；藥，包括含紫杉醇方案；根據(jù)根據(jù)JMDB研究，在非鱗癌，培美曲塞順鉑療效和安全性優(yōu)于吉西他濱順鉑。研究，在非鱗癌，培美曲塞順鉑療效和安全性優(yōu)于吉西他濱順鉑。第二十頁，共四十七頁。聯(lián)合培美或紫杉醇首要研究聯(lián)合培美或紫杉醇首

21、要研究(ynji)終點終點OS無差異無差異 Pem+Cb+BevPac+Cb+BevOS median (mo)12.613.4HR (95% CI); P value1.00 (0.86, 1.16); P=0.949 Survival rate (%) 1-year 52.7 54.1 2-year 24.4 21.2Censoring rate for Pem+Cb+Bev was 27.8%; for Pac+Cb+Bev was 27.2%第二十一頁，共四十七頁。年齡分層年齡分層OS生存生存(shngcn)獲益分析亦未見差異獲益分析亦未見差異M. A. Socinski, et al

22、. ASCO 2013.第二十二頁，共四十七頁。貝貝伐伐VS培培美美？來自東亞人群？來自東亞人群(rnqn)的非直接比的非直接比較較第二十三頁，共四十七頁。兩個研究兩個研究(ynji)中均對患者基線特征進行了調(diào)整中均對患者基線特征進行了調(diào)整第二十四頁，共四十七頁。結(jié)論均支持貝伐方案成為東亞非鱗癌一線結(jié)論均支持貝伐方案成為東亞非鱗癌一線(yxin)治療標準治療標準研究2：調(diào)整(tiozhng)后非直接比較顯示，貝伐+GC應用晚期一線東亞非鱗癌患者的 PFS & OS 優(yōu)于培美曲塞方案。研究1：在現(xiàn)有證據(jù)基礎(chǔ)上，以貝伐為基礎(chǔ)的方案應該(ynggi)成為標準治療第二十五頁，共四十七頁。貝伐與

23、培美的頭對頭貝伐與培美的頭對頭(du tu)比較：比較：S130S130 首要研究(ynji)終點：無4級毒性的PFS；次要研究終點：PFS、OS，ORR、DCR。Zinner, et al. ASCO 2013. Abstract LBA8003.研究研究(ynji)結(jié)果結(jié)果PemC was not superior to PCB in G4PFS;no difference in PFS or OS was observed for the two- vs three-drug regimens. There were no unexpected toxicities; the toxic

24、ity profiles demonstrated distinctions by arm, and both regimens demonstrated tolerability.第二十六頁，共四十七頁。貝伐與培美的頭對頭貝伐與培美的頭對頭(du tu)比較：比較：ERACLEERACLE首要研究(ynji)終點：QOL；次要研究終點：ORR、toxicity、QOL over time。Galetta, et al. ASCO 2013. Abstract 8071.QOL indexTx difference, mean change from baseline (95% CI)P-va

25、lueEQ5D-I0.15 0.010.29NREQ5D-VAS1.82 8.6012.24.73第二十七頁，共四十七頁。最佳最佳(zu ji)協(xié)作方式探討協(xié)作方式探討 1 ：AVAPERL首要首要(shuyo)研究終點：研究終點：PFSPreviously untreated stage IIIB or IV non-squamousNSCLC(n=362)Bevacizumab 7.5mg/kg q3w + pemetrexedBevacizumab 7.5mg/kg q3wBevacizumab 7.5mg/kg q3w + cisplatin 75mg/m2 + pemetrexed

26、500mg/m2 x4PDTrial commenced 2009Barlesi, et al. ESMO 2010R11a第二十八頁，共四十七頁。研究研究結(jié)果結(jié)果: 貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞進行原藥維持(wich)是一種優(yōu)化策略Barlesi, et al. EMCC 2011.A. Rittmeyer , et al. ASCO 2013.05101520Median PFS (fromMedian OS (fromMedian PFS (fromMedian OS (fromBEV + pemBEVHR, 0.58 P.0001HR, 0.57P.0001HR, 0.88P=.32HR,

27、0.87P=.2910.2 m3.7 m7.4 m15.9 m19.8 m13.2 m17.1 m6.6 m第二十九頁，共四十七頁。l主要主要(zhyo)終點：終點：OS最佳協(xié)作方式探討最佳協(xié)作方式探討 2 2 ：E5508E5508貝伐珠單抗貝伐珠單抗15 mg/kg + 培美曲塞培美曲塞 500 mg/m2 q3w貝伐珠單抗貝伐珠單抗15 mg/kg貝伐珠單抗貝伐珠單抗15 mg/kg q3w + 卡鉑卡鉑 +紫杉醇紫杉醇R4周期既往未經(jīng)治療既往未經(jīng)治療IIIB或或IV期期非鱗癌非鱗癌NSCLC 1:1:1PI: S Ramalingam NCT01107626培美曲塞培美曲塞500 mg

28、/m2 q3w一線/維持聯(lián)用不同化療能否能進一步優(yōu)化整體治療策略 ？第三十頁，共四十七頁。最佳協(xié)作最佳協(xié)作(xizu)(xizu)方式探討方式探討 3 3 ：AvaALLAvaALL入組主要(zhyo)終點: OSPD1SOC2*+貝伐珠單抗貝伐珠單抗SOC3+貝伐珠單抗貝伐珠單抗SOC4貝伐珠單抗貝伐珠單抗SOC2*SOC3SOC4PD3隨機 1:1PD2n=600*SOC2: 二線治療二線治療NSCLC的有適應癥的藥物的有適應癥的藥物SOC3及以上：研究者選擇具有適應癥的藥物及以上：研究者選擇具有適應癥的藥物(standard of care)如何最大化利用血管靶向聯(lián)合不同化療價值，平衡各

29、線化療篩選的影響？第三十一頁，共四十七頁。小小結(jié)結(jié)l培美曲培美曲塞、貝伐珠單抗帶來塞、貝伐珠單抗帶來NSCLC生存生存(shngcn)顯著改善，顯著改善，但主要獲益人群數(shù)據(jù)集中在非鱗癌（此篇中未展示但主要獲益人群數(shù)據(jù)集中在非鱗癌（此篇中未展示 ）。）。l貝伐珠單抗聯(lián)合不同化療方案一線療效相似。貝伐珠單抗聯(lián)合不同化療方案一線療效相似。l非直接比較顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合非直接比較顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合GC/PC一線優(yōu)于培美曲一線優(yōu)于培美曲塞順鉑一線，提示貝伐珠單抗一線維持治療模式有優(yōu)勢。塞順鉑一線，提示貝伐珠單抗一線維持治療模式有優(yōu)勢。l培美曲塞與貝伐單抗培美曲塞與貝伐單抗不不存在存在“你有我無你有我

30、無”，在貝伐珠單抗，在貝伐珠單抗一線維持治療模式中，需要評估更換化療方案的不同價值。一線維持治療模式中，需要評估更換化療方案的不同價值。第三十二頁，共四十七頁?？偨Y(jié)總結(jié)(zngji)l晚期晚期NSCLC未選擇人群的生存現(xiàn)狀亟需改善未選擇人群的生存現(xiàn)狀亟需改善,改變傳統(tǒng)三改變傳統(tǒng)三代代(sn di)化療藥給藥模式或藥物劑型可能實現(xiàn)部分優(yōu)化?；熕幗o藥模式或藥物劑型可能實現(xiàn)部分優(yōu)化。l鱗癌鱗癌患者可能從患者可能從nab-PC，S-1治療中得到獲益改善。治療中得到獲益改善。l肯定貝肯定貝伐珠單伐珠單抗一線維持應用模式優(yōu)勢，一線應用可抗一線維持應用模式優(yōu)勢，一線應用可聯(lián)合聯(lián)合多個含鉑雙藥方多個含鉑雙藥

31、方案，療效相似。案，療效相似。l對于對于NS-NSCLC，培美曲塞或貝伐珠單抗均有效，兩者的，培美曲塞或貝伐珠單抗均有效，兩者的協(xié)作模式有待進一步優(yōu)化，需要結(jié)合維持協(xié)作模式有待進一步優(yōu)化，需要結(jié)合維持/多線策略。多線策略。第三十三頁，共四十七頁。-BEYOND研究結(jié)果更新-一項研究貝伐珠單抗對比安慰劑聯(lián)合(linh)紫杉醇/卡鉑一線治療中國晚期非鱗非小細胞肺癌患者隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心III期研究Caicun Z, et al.Caicun Zhou, et al. 2014 APLCC專業(yè)(zhuny)資料僅供醫(yī)學藥學專業(yè)(zhuny)人士參考NP-AVS-2014.11-008 V

32、alid Until 2016.11第三十四頁，共四十七頁。研究(ynji)背景l(fā)在既往的全球研究中，貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑化療可以提高未經(jīng)選擇的晚期非鱗非小細胞肺癌患者的OS1 和PFS13 l在大部分高加索人群患者中觀察到的療效(lioxio)獲益與報道的亞洲亞組人群是一致的4,5lBEYOND研究是中國的注冊臨床研究，旨在通過顯示與E4599研究的一致性，進一步確認一線貝伐珠單抗聯(lián)合鉑類為基礎(chǔ)的化療用于中國NSCLC患者的療效以及安全性11.Sandler, et al. N Engl J Med 20062.Reck, et al. J Clin Oncol 20093.Crino, et

33、 al. Lancet Oncol 20104.Mok, et al. Asia Pac J Clin Oncol 20115.Niho, et al. Lung Cancer 2012OS = 總生存; PFS = 無進展(jnzhn)生存; NSCLC = 非小細胞肺癌 Caicun Zhou, et al. 2014 APLCC第三十五頁，共四十七頁。安慰劑單藥BEYOND研究(ynji)設(shè)計l次要終點：OS，ORR，疾病緩解(hun ji)時間，安全性，血漿生物標志物（VEGF-A，VEGFR-2）l探索性生物標志物：組織和血漿EGFR突變狀態(tài)l分層因素：性別，吸煙狀態(tài)，年齡中國(zh

34、n u)IIIB/IV期非小細胞肺癌患者既往未接受治療組織學或細胞學證實為非鱗癌年齡 18歲ECOG PS 0-1(n=276)貝伐珠單抗(B) 15 mg/kg d1 卡鉑 (C) AUC6 d1紫杉醇 (P) 175 mg/m2 d1 3周方案, n=1386個周期RPDCP + 安慰劑 (Pl)3周方案, n=1381:1PDl主要終點: PFS通過與E4599研究的一致性，證實在中國人群中的療效（HR臨界 0.83）*PD = 疾病進展; R = 隨機; ORR = 客觀緩解率; HR = 風險比; VEGF-A = 血管上皮生長因子-AVEGFR-2 = 血管上皮生長因子受體-2;

35、EGFR =表皮生長因子受體貝伐珠單抗單藥* 進展揭盲后，僅貝伐珠單抗組可選擇使用貝伐珠單抗聯(lián)合已被批準的二、三線治療Caicun Zhou, et al. 2014 APLCC第三十六頁，共四十七頁?；€(jxin)特征特征B+CPn=138Pl+CPn=138中位年齡, 歲 (范圍)57.0 (3075)56.0 (2374)性別, n (%) 男性75 (54.3)77 (55.8) 女性63 (45.7)61 (44.2)ECOG PS, n (%) 034 (24.6)27 (19.6) 1104 (75.4)111 (80.4)吸煙狀態(tài), n (%) 未吸煙/既往吸煙69 (50.

36、0)77 (55.8) 吸煙者69 (50.0)61 (44.2)組織學, n (%) 腺癌137 (99.3)136 (98.6) 大細胞癌1 (0.7)1 (0.7) 混合細胞癌0 (0.0)1 (0.7)疾病分期, n (%) 復發(fā) 4 (2.9)3 (2.2) IIIB8 (5.8)9 (6.5) IV126 (91.3)125 (90.6) 未知0 (0.0)1 (0.7)EGFR 突變狀態(tài)評估*, n (%)85 (61.6)67 (48.6) EGFR 突變陽性, n (%)23 (27.1)17 (25.4) EGFR 野生型, n (%)62 (72.9)50 (74.6)E

37、COG PS = 東部腫瘤(zhngli)協(xié)作組行為狀態(tài)Caicun Zhou, et al. 2014 APLCC第三十七頁，共四十七頁。主要(zhyo)研究終點: PFS分析CI = 置信區(qū)間數(shù)據(jù)(shj)截止時間 2013年1月27日分類亞組nCIEstimateCI所有所有2760.290.400.54年齡 652230.260.360.51 65530.240.470.89性別女性1240.250.390.61男性1520.260.390.58ECOG PS0610.200.360.66 12150.250.360.52吸煙狀態(tài)(zhungti)吸煙者1300.280.440.69從

38、未吸煙/1460.220.340.52既往輕度吸煙疾病分期復發(fā)70.030.302.98IIIB期170.150.521.78IV期2510.270.370.51既往接受腫瘤治愈治療 是 160.090.351.30否2600.290.390.530.2 0.4 0.6 12 3LowerUpper中位 PFS 9.2 個月 vs 6.5 個月HR 0.40 (95% CI 0.290.54) p65530.500.961.85男性1520.470.681.00從未吸煙/既往輕度吸煙1460.360.560.87170.290.922.91 IIIB期IV期2510.480.660.91否16

39、0.100.341.15NLowerconfidence limitUpperConfidencelimitEst.支持 Pl+CP0.20.4 0.6123HR支持 B+CP所有2760.500.680.93所有 652230.420.600.84年齡女性1240.380.621.02性別0610.711.432.91ECOG PS12150.370.520.74吸煙者1300.500.761.16吸煙狀態(tài)復發(fā)70.000.00疾病分期是2600.490.660.91既往接受腫瘤治愈治療分類13812710272563890138129113967850180風險比Caicun Zhou,

40、et al. 2014 APLCC第三十九頁，共四十七頁。疾病(jbng)進展后治療接受疾病進展后后續(xù)治療的患者比例在兩組間是平衡的 (70.0% B+CP組, 71.0% Pl+CP組)除了開放標簽的貝伐珠單抗以外，后續(xù)治療最常見的是培美曲塞 (31.0% B+CP組, 34.0% Pl+CP組)EGFR TKI也普遍使用(shyng)并在兩組間保持平衡 (厄羅替尼, 吉非替尼, 阿法替尼, 依吡替尼以及?？颂婺嵩?B+CP組使用率為 36.0%，在 Pl+CP組使用率為38.0%)在EGFR 突變陽性且接受疾病進展后治療的患者中, 26% B+CP組 及 35% Pl+CP組患者接受了EG

41、FR TKI的治療在 B+CP組, 36%的患者在疾病進展后接受了開放標簽的貝伐珠單抗治療 (無Pl+CP組患者進入該研究期)OS獲益在接受開放標簽的貝伐珠單抗治療且在進入疾病進展后篩失的患者中保持一致 HR 0.58, 95% CI 0.410.82; p=0.002中位OS： B+CP組28.5個月， Pl+CP組17.7個月數(shù)據(jù)(shj)截止時間 2014年4月30日Caicun Zhou, et al. 2014 APLCC第四十頁，共四十七頁。研究終點B+CP(n=136)Pl+CP(n=133)ORR, %(95% CI)54 (45.462.9)26(19.234.8) P值中位

42、1310.400.620.96P25660.270.531.03P25-P50650.490.891.60P50-P75690.28 0.531.01P75650.41 0.761.39基線 中位1370.42 0.640.97VEGFR-2 中位1370.40 0.630.98P25690.300.530.94P25-P50680.420.771.41P50-P75660.25 0.480.91P75680.38 0.711.35所有所有2740.290.400.54VEGF-A 中位1310.220.340.53P25660.20.460.83P25-P50650.180.361.71P5

43、0-P75690.17 0.330.64P75650.22 0.390.72VEGFR-2 中位1370.26 0.400.62P25690.180.340.63P25-P50680.230.400.71P50-P75660.16 0.300.56P75680.250.460.830.20.40.610.20.40.6123LowerUpper分類亞組NlimitEst.limitconfidence confidenceLowerUpper分類亞組NlimitEst.limitconfidence confidence風險比風險比Caicun Zhou, et al. 2014 APLCC第

44、四十二頁，共四十七頁。EGFR 分子(fnz)標志物探索性分析: PFSl共有152名患者提供了組織樣本進行分子標志物分析 (n=85 B+CP組; n=67 Pl+CP組)EGFR 突變陽性率：B+CP組27%，Pl+CP 組25%lEGFR突變狀態(tài)與貝伐珠單抗療效之間并未觀察到相關(guān)性對于(duy)突變陽性與野生型亞組均觀察到相似程度的治療獲益（突變陽性組 HR 0.27, 95% CI 0.120.63; 野生型組HR 0.33, 95% CI 0.210.53）l關(guān)于EGFR 血漿檢測數(shù)據(jù)正在分析中Mut+ = 突變(tbin)陽性; WT = 野生型PFS (主要研究終點)數(shù)據(jù)截止時間 2013年1月27日17161005025000231782062492010B+CP: EGFR Mut+處風險患者Pl+CP: EGFR Mut+Pl+CP: EGFR WTB+CP: EGFR