工藝用水的設計驗證運行和維護

1、1制藥工藝用水的設計、驗證、運行和維護2一、概 述v1、制藥工藝用水的定義v2、純化水與注射用水的區(qū)別v3、GMP對工藝用水系統(tǒng)的要求31、制藥工藝用水的定義（2005年版中國藥典）v工藝用水：藥品生產(chǎn)工藝中使用的水，包括：飲用水：符合生活飲用水標準國家GB5749-85。純化水：為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的 方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。注射用水： 為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。無菌注射用水：為注射用水照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得。42、注射用水與純化水的主要區(qū)別 /注射用水純化水制備途徑不同上述上述內(nèi)毒數(shù)要求不同0.25Eu./ml/微生物限度10個/100ml100個/ml使

2、用范圍見驗證指南53、GMP對工藝用水系統(tǒng)的要求（1）GMP 第三十四條第三十四條純化水、注射用水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生和污染；儲罐和輸送管道所用材料應無毒、耐腐蝕；管道的設計和安裝應避免死角、盲管；儲罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期；注射用水儲罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲存可采用80oC以上保溫、65oC以上保溫循環(huán)或4oC以下存放。 接下頁63、GMP對工藝用水系統(tǒng)的要求（2）GMP第七十一條第七十一條根據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程選用工藝用水工藝用水應符合質(zhì)量標準，并定期檢驗，檢驗有記錄應根據(jù)驗證結(jié)果，規(guī)定檢驗周期v接下頁73、GMP對工藝用水系統(tǒng)的要求（3）G

3、MP附錄一，第附錄一，第5條條v水處理及其配套系統(tǒng)的設計、安裝和維護應能確保供水達到設定的質(zhì)量標準。GMP附錄一，第附錄一，第4條條 藥品生產(chǎn)過程的驗證必須包括工藝用水系統(tǒng)8二、工藝用水（純化水、注射用水）的設計要求v1、水質(zhì)與水的凈化技術(shù)與工藝流程。v2、純化水/注射用水制備的設計要求。v3、純化水/注射用水系統(tǒng)的設計要求91、水質(zhì)與水的凈化 水中的雜質(zhì)包括： 1）電解質(zhì) 2）溶解氣體水中的溶解氣體包括CO2, CO, H2s, Cl2, O2, CH4, N2等 3）有機物 如有機酸，有機金屬化合物，在水中常以陰性或中性狀態(tài)存在，分子量大；通常用總有機碳（TOC）和化學耗氧量度（COD）來

4、反映這類物質(zhì)在水中的相對含量。 4）懸浮顆粒物 如泥沙，塵埃，微生物，膠化顆粒，有機物 5）微生物 包括細菌，浮游生物，藻類，病毒，熱原10前處理、脫鹽、后處理1.2 水的凈化技術(shù) （一）v 純化水的制備以原水（飲用水）為原料，經(jīng)逐級提純水質(zhì)，經(jīng)適當?shù)馁A存和分配使用水點出水，符合藥典純化水的要求； 純化水制備系統(tǒng) + 貯存分配系統(tǒng)貯罐，分配，滅菌+111.2 水的凈化技術(shù)脫鹽技術(shù)v 視含鹽量用電滲析、離子交換、反滲透技術(shù)除鹽，或三者的不同組合。反滲透除脫鹽外，還能去除大部分微生物、膠體。121.2水的凈化技術(shù)后處理技術(shù)v紫外殺菌，臭氧殺菌，微孔過濾131.2 制 備 工 藝飲用水原水泵石英砂過

5、濾器活性碳過濾器5um保安過濾一級RO二級RO高壓泵中間水箱純化水箱紫外殺菌除菌過濾使用點1使用點2使用點3絮凝劑阻詬劑141.2 水的凈化技術(shù)（二） 注射用水的制備以純化水為原料經(jīng)蒸餾等方法獲得，經(jīng)適當?shù)馁A存和分配使用水點出水，符合藥典注射用水的要求； 注射用水內(nèi)螺旋多效蒸餾水機純化水蒸餾+注射用水的貯存、分配滅菌系統(tǒng)152.純化水/注射用水制備的設計要求。2.1 一般原則 以水源水質(zhì)特性及用水要求為依據(jù) 應考慮源水一年甚至數(shù)年的水質(zhì)數(shù)據(jù) 選用適當?shù)?，?jīng)濟的技術(shù)手段，并非運用上述所有處理技術(shù)162.2 預處理設計要求 （一）v預處理設備可據(jù)水質(zhì)情況配備 水源中懸浮物含量較高需設置砂濾（多介質(zhì)

6、）水源中硬度高，需增加軟化工序水源中有機物含量較高，需增加凝聚，活性炭吸附水源中氯離子較高，為防止對后工序離子交換，反滲透的影響，需加氧化還原處理（通常加NaHSO3）水源中CO2含量高時，需采用脫氣裝置水源中細菌較多，需采用加氯或臭氧，或紫外滅菌172.2 預處理設計要求（二）v 選用多介質(zhì)過濾器和軟化器，則要求有反洗或再生功能，食鹽的裝卸方便，鹽水配制、貯存、輸送須防腐。 v 選用活性碳過濾器，要求有反洗，消毒功能。 182.3 脫鹽過程及其后處理設計要求1v去離子器，應在線再生；酸、堿的裝卸、貯存、輸送所需罐、泵、管材、閥門、計量儀表須防腐； v若采用反滲透裝置，其進口處須裝保安過濾器材

7、或是3； v通過混床的直接入純水罐前，應設微孔過濾器，以防細小樹脂流入，過濾器應配有壓差表； v循環(huán)管線應設電導儀（手動自動記錄）； 192.3 脫鹽過程及其后處理設計要求2v紫外燈滅菌的光強隨時間衰減，應有光強度檢測或時間記錄儀，以便定期清洗或更換紫外燈管 ；v陰、陽混床及反滲透裝置，EDI，應設有定期反洗裝置v前處理階段管材選用B工程塑料等耐壓，應耐腐蝕材料，在反滲透高壓泵后，應選用不銹鋼材202.4 注射用水系統(tǒng)設計要求 蒸餾水機的設計要求蒸餾水機的設計要求A. 材質(zhì)：316L不銹鋼材料，拋光并鈍化處理 B. 焊接 C. 控制 D. 冷凝器 E. 排氣 213. 純化水純化水/注射用水貯

8、存及分配系統(tǒng)設計注射用水貯存及分配系統(tǒng)設計3.1 純水純水/注射用水貯存及分配系統(tǒng)設計的重要原則注射用水貯存及分配系統(tǒng)設計的重要原則v盡量使用新鮮制備的水盡量使用新鮮制備的水:貯罐與用水量相匹配v流水不腐流水不腐：保持循環(huán)v儲管和運輸管道無死角和盲管：儲管和運輸管道無死角和盲管：v無盲管3D規(guī)則v無球閥v無玻璃液位計v管壁光滑-貯罐/管道宜用不銹鋼材，最好用316L。v一個輸送泵v進入儲罐的空氣經(jīng)過過濾進入儲罐的空氣經(jīng)過過濾：貯罐須安裝0.2疏水性呼吸器v設有消毒設有消毒/滅菌裝置滅菌裝置：貯罐/管道須有滅菌、消毒接口，若采用蒸汽滅菌，應設置足夠的疏水器223.2注射用水的貯存，分配系統(tǒng)的設計

9、要求1 A、316L不銹鋼制作，內(nèi)壁電拋光并鈍化處理。 B、貯水罐安裝0.2 疏水性的過濾器并可加熱消毒。 C、采用蒸汽消毒時，設有足夠蒸汽接口和疏水器相應的濕度、壓力表；疏水器的選型要適應壓力和凝水流量。 D、應設加熱夾套。呼吸器應有防止產(chǎn)生或消除冷凝水的措施。 E、貯罐內(nèi)維持一定的壓力，并設有安全排放閥，必要時，可有隋性氣體維持正壓，以預防輸送泵吸口發(fā)生氣蝕。 F、輸送泵耐受高溫，并選擇機械密封，為保持管路穩(wěn)定的壓力，泵的性能曲線中揚程隨流量變化應較小。電機功率應足夠大。 G、泵的潤滑劑采用水本身。 H、 管路采用熱熔或氬弧焊接連接，或者采用衛(wèi)生夾水分段連接。233.2注射用水的貯存、分配

10、系統(tǒng)的設計要求 I、管路上有一定的傾斜度，便于排放存水。要避免軟管連接的結(jié)水問題。 J、管路采用循環(huán)布置，回水流入貯存罐，回水應裝用壓力調(diào)節(jié)閥和流量顯示器。 K、使用點裝閥門處的死角長度不應大于支管內(nèi)徑的3倍。 L、管線上主管、支管上的閥門宜采用不銹鋼隔膜材料應耐受高溫消毒，常 為聚丙氟乙烯材質(zhì)。 M、貯存、分配系統(tǒng)應配備壓力，溫度、流量、電導等儀器表，必要的控制 調(diào)節(jié)器。 N、用蒸汽消毒時，保證最冷點消毒溫度在121oC以上。 P、整個系統(tǒng)設置必要的取樣閥，取樣閥應避免死角，耐受滅菌操作。243.3、滅菌方法通常有下列滅菌方法1） 熱力消毒-巴氏消毒，800C保溫循環(huán)，1小時以上 純化水系統(tǒng)

11、采用2） 熱力滅菌-1210C以上，30分鐘以上， 注射用水貯存分配系統(tǒng)采用3） 化學消毒，如雙氧水，甲醛，次氯酸鈉，多用于前處理階段4） 臭氧消毒5） 紫外線消毒 熱力滅菌時，要求系統(tǒng)的各個角落均要達到蒸汽的設定溫度并保持一定時間，若疏水器造用不當，冷凝水不能排出，管網(wǎng)中出現(xiàn)多處冷點，該處不能有效滅菌，系統(tǒng)運轉(zhuǎn)后，可能污染整個系統(tǒng)或使滅菌周期縮短。 活性炭可采用巴氏消毒254、純化水、注射用水系統(tǒng)的驗證 1 、系統(tǒng)安裝確認 1.1 文件準備-流程圖、設計參數(shù)、調(diào)試記錄、儀表鑒定記錄、操作SOP 1.2 裝置確認-對照圖紙、規(guī)范檢查裝置及水電汽氣、儀表等安裝、連接情況 1.3 管道確認-焊接質(zhì)

12、量、清洗（純化水、堿液、沖洗）、鈍化、消毒 1.4 儀器儀表確認-準確度、靈敏度 2、 系統(tǒng)運行確認 2.1 檢查設備運行-按設備逐個檢查 2.2 操作參數(shù)檢測-按設計和操作手冊檢測 2.3 檢查管路管件-管道、閥門、密封圈26純化水、注射用水系統(tǒng)的驗證 3、 系統(tǒng)驗證 驗證時間-一周（5天或7天）為一周期，連續(xù)3次 取樣頻率-儲水罐、總送回水口天天取，各使用點一 周期1次，連續(xù)3次 合格標準-按藥典4 、系統(tǒng)監(jiān)控 取樣點水質(zhì)不合格應重新取樣驗證 驗證合格后，應持續(xù)監(jiān)測1年。儲罐、總管、使用點每周1次， 最遠點每天1次 系統(tǒng)改建、長期停產(chǎn)后要重驗證 考察在全年四季源水水質(zhì)波動及全年操作條件下系

13、統(tǒng)具有可靠性和一致性。 三個階段共計一年時間。275、純化水、注射用水系統(tǒng)的日常維護部位維護項目維護周期1、原水箱罐內(nèi)清洗一次/季2、機械過濾器正洗 反洗P0.08MPa或SDI 43、活性碳過濾器清洗 P0.08MPa 或每3天4、活性碳過濾器余氯 0.05 mg/L 5、活性炭消毒 更換消毒/3月 更換/年 定期補充6、RO膜2檸檬酸清洗P0.4MPa 或每半年7、RO膜消毒劑浸泡 停產(chǎn)期8、純化水罐、管道清洗 消毒 一次/每月9、紫外燈管 定時更換 進口7000h 國產(chǎn)2000h10、注射用水罐、管道 清洗 滅菌 一次/每周11、除菌過濾器在線消毒滅菌 更換 每月檢測 每年更換12、呼吸

14、器在線消毒滅菌 更換每兩月檢測 每年更換28純化水、注射用水系統(tǒng)的日常檢查部位檢查項目檢查周期1、飲用水防疫站全檢至少一次/每年2、機械過濾器P SDI 一次/2h3、活性碳過濾器P 一次/2h4、活性碳過濾器余氯 一次/2h5、RO膜P 電導率 流量 一次/2h6、紫外燈管計時器時間 二次/每天7、純化水電導率 酸堿度 氨 氯化物 一次/2h8、純化水 全檢 每周9、注射用水 電導率 PH 氨 氯化物 一次/2h10、注射用水 全檢 每周11、注射用水溫度 儲灌 回水溫度 一次/2h29 疏水性呼吸器的積水問題1、呼吸器作用：向貯罐注水水時，空氣向外排出， 貯罐出水，外部空氣經(jīng)呼吸器進入貯罐，使其不至于成真空狀態(tài)。2、疏水性材質(zhì): 聚四氟乙烯 3、過濾器底部結(jié)水的質(zhì)量風險： 微生物的生長、 罐體吸扁、 冷凝水倒流4、采取的防止措施 a 濾器頂部不易直通上端，易改用彎頭 b 濾器底部加排液閥 c 在過濾器的外殼，加一柔性加熱隔熱套， 可以防止冷凝水的產(chǎn)生。 40 d b與c結(jié)合使用排液閥冷凝積水防冷凝積水彎頭30